馬國(guó)菲,匡時(shí)權(quán)

(大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科,云南 大理 671000)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病指由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化(CAS)使管腔狹窄或阻塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病,為動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致器官病變的最常見(jiàn)類(lèi)型。CAS斑塊的形成是其主要病理特征。冠狀動(dòng)脈鈣化(CAC)通常被認(rèn)為是CAS自然發(fā)展中的一種常見(jiàn)的病理形式。冠狀動(dòng)脈CTA是無(wú)創(chuàng)檢測(cè)CAC的最主要手段,而冠狀動(dòng)脈鈣化積分(CACS)是評(píng)價(jià)CAC的指標(biāo)。一項(xiàng)尸檢研究[1]顯示CACS與死后受試者的CAC程度和管腔狹窄程度關(guān)系密切,并計(jì)算出了其在預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈管腔狹窄和鈣化方面的敏感性、特異性等,且總體準(zhǔn)確性都很高(96.8%及91.7%)。Wayhs等[2-3]研究中,CACS>100的患者的每年心血管事件發(fā)生率約為25%。一個(gè)多種族動(dòng)脈粥樣硬化研究(MESA)[4]中,在經(jīng)過(guò)約3.8年的隨訪后,與CACS為零的參與者相比,CACS在100～300之間的參與者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加了7.7倍,而評(píng)分在300以上的參與者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加了9.7倍,CACS每增加1倍會(huì)使冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)增加15%～35%。同時(shí)也表明了CACS與無(wú)癥狀患者冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加呈線性相關(guān),其臨床檢測(cè)前的大量累積經(jīng)驗(yàn)表明,CACS可提供強(qiáng)有力的預(yù)后信息,比基于標(biāo)準(zhǔn)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)心血管事件的算法更準(zhǔn)確。CACS的這種強(qiáng)大的預(yù)測(cè)能力在所有不同種族研究者中都可以看到。MESA研究中基線無(wú)心血管疾病的患者在(7.1±1.0)年的隨訪后得出了即使有幾個(gè)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)因素,沒(méi)有CAC的人發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)較低的結(jié)論[5]。Blaha等[6]在測(cè)量CACS并進(jìn)行了為期3.5年的隨訪后,也得出了和MESA研究一樣的結(jié)論。相比之下,即使在完全調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素后,沒(méi)有心血管風(fēng)險(xiǎn)因素但CACS高的人患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)高,CAC與心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。研究表明,無(wú)CAC的患者冠心病風(fēng)險(xiǎn)極低。一些薈萃分析[7-10]發(fā)現(xiàn),41%基線無(wú)CAC的患者中,在大約4年的隨訪后發(fā)現(xiàn)只有0.5%經(jīng)歷了心血管事件。綜上所述,CAC程度在冠心病的過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用,對(duì)預(yù)后影響大。

CAC在心血管事件預(yù)測(cè)中有著不可忽視的地位,其預(yù)測(cè)冠心病發(fā)生的價(jià)值已被廣泛接受。大量的研究結(jié)果表明[11],除了上述傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素外,非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如甲狀旁腺激素(PTH)在CAC過(guò)程中也發(fā)揮著重要的作用。PTH增高可反饋性地引起高磷血癥,驅(qū)動(dòng)血管鈣化和繼發(fā)性血管病變從而導(dǎo)致動(dòng)脈鈣化。甲狀旁腺功能亢進(jìn)會(huì)損害冠狀動(dòng)脈微循環(huán),PTH與冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備異常相關(guān)[12]。一些基礎(chǔ)研究表明PTH與CAC相關(guān),血清PTH水平能夠預(yù)測(cè)CAC進(jìn)展。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)增厚是動(dòng)脈粥樣硬化早期表現(xiàn)。研究[13]發(fā)現(xiàn)冠心病患者較正常人IMT明顯增厚,CACS和IMT呈高度相關(guān)[14]。因此我們認(rèn)為,IMT是包括CAS在內(nèi)的全身動(dòng)脈粥樣硬化的良好預(yù)測(cè)指標(biāo),心血管疾病的發(fā)病率可能與IMT密切相關(guān)。因此,本文旨在通過(guò)研究IMT與PTH兩個(gè)因素,來(lái)探討其對(duì)CAC的預(yù)測(cè)作用,為冠心病的預(yù)防和治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1病例選擇 本研究經(jīng)大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),每位納入者均已知情同意?；仡櫺苑治?018年12月-2020年3月期間大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的疑似冠心病并行冠狀動(dòng)脈計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomographyangiography,CTA)檢查、頸動(dòng)脈血管彩色超聲、相關(guān)血清學(xué)檢測(cè)等的患者,共收集了299例,剔除信息不全者135例后共164例。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)具備完整的臨床資料;(2)以胸痛等為首發(fā)癥狀的疑似冠心病患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有冠狀動(dòng)脈介入治療或冠狀動(dòng)脈旁路移植病史;(2)心肌梗死病史、心臟瓣膜病、心功能不全患者;(3)感染性疾病或惡性腫瘤、自身免疫性或結(jié)締組織病患者;(4)腎功能衰竭患者。

1.3研究指標(biāo)及計(jì)算方法 所有入選患者均在抽血前一天禁用高脂肪飲食并至少保持空腹12 h后于第2天清晨8點(diǎn)抽取靜脈血10 ml。離心后采用Elecsy全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀及配套試劑檢測(cè)相關(guān)生化指標(biāo)。頸動(dòng)脈超聲檢查：采用飛利浦IE33彩色多普勒超聲診斷儀,頻率2.5～5.5 MHz的線陣探頭?；颊哐雠P休息5 min后,醫(yī)生選擇在舒張期頸動(dòng)脈兩側(cè)頸動(dòng)脈分叉處約10 mm處測(cè)量IMT,進(jìn)行4次測(cè)量后,取平均值并記錄。CACS計(jì)算：接受西門(mén)子192*2層螺旋CT雙源冠狀動(dòng)脈CTA檢查后,由專(zhuān)業(yè)醫(yī)師手動(dòng)標(biāo)注出鈣化區(qū)域,然后通過(guò)自動(dòng)分析軟件系統(tǒng)對(duì)標(biāo)記好的鈣化區(qū)域進(jìn)行CACS計(jì)算。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床資料比較 將鈣化積分等于0分的患者納入非鈣化組,鈣化積分大于0的患者納入鈣化組,其中鈣化組101例,非鈣化組63例。兩組間年齡、血糖、PTH及IMT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1。

2.24組不同程度鈣化組間PTH、IMT水平比較 對(duì)101例鈣化組患者按CACS法進(jìn)行四分組,重度鈣化組的PTH顯著高于中度鈣化組、輕度鈣化組及少量鈣化組,中度鈣化組的PTH水平顯著高于輕度鈣化組及少量鈣化組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),但4組間IMT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.464),見(jiàn)表2～3和圖1～2。

2.3Logistic回歸分析 進(jìn)一步將鈣化組與非鈣化組的一般資料及血清學(xué)資料進(jìn)行單因素Logistic回歸分析(全變量分析),發(fā)現(xiàn)與CAC相關(guān)的因素有PTH、IMT及TG,見(jiàn)表4。將P值<0.05的變量引入多因素Logistic回歸,采用向前逐步法以P值<0.05篩選出CAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,結(jié)果示PTH及IMT為CAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,見(jiàn)表5。

表1 兩組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between groups

表2 CACS法對(duì)鈣化程度的分組標(biāo)準(zhǔn)Tab.2 Classification criteria for calcification degree using CACS method

表3 4組不同程度鈣化組間PTH、IMT水平比較Tab.3 Comparison of PTH and IMT levels among four groups with different degrees of calcification

圖1 不同鈣化組間PTH水平比較Fig.1 Comparison of PTH levels among different calcification groups

圖2 不同鈣化組間IMT水平比較Fig.2 Comparison of IMT levels among different calcification groups

表4 單因素Logistic回歸分析Tab.4 Single factor logistic regression analysis

表5 多因素Logistic回歸分析(向前引入法篩選變量)Tab.5 Multivariate logistic regression analysis (forward introduction method for screening variables)

2.4ROC曲線分析PTH、IMT用于CAC的診斷及預(yù)測(cè)價(jià)值 繪制PTH、IMT及PTH聯(lián)合IMT的ROC曲線,結(jié)果顯示：當(dāng)PTH大于77.0 pg/ml時(shí),CAC可能性較大。當(dāng)IMT大于0.98 mm時(shí),CAC可能性較大。從ROC曲線以及AUC可以看出,用PTH+IMT作為預(yù)測(cè)因素效果最佳,其次為PTH,最后為IMT,見(jiàn)圖3和表6。

表6 PTH、IMT及PTH+IMT的ROC曲線分析Tab.6 ROC curve analysis of PTH,IMT and PTH+IMT

圖3 PTH、IMT及PTH+IMT的ROC曲線Fig.3 ROC curve of PTH,IMT and PTH+IMT

為了檢驗(yàn)IMT聯(lián)合PTH在預(yù)測(cè)CAC嚴(yán)重程度的診斷及預(yù)測(cè)價(jià)值,進(jìn)行繪制PTH、IMT及兩者聯(lián)合的ROC曲線后,采用比較AUC的方式評(píng)估三者對(duì)CAC的診斷及預(yù)測(cè)價(jià)值。將PTH、IMT與PTH聯(lián)合IMT的AUC相比較,結(jié)果提示PTH、IMT單個(gè)或聯(lián)合對(duì)CAC均有預(yù)測(cè)作用,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。PTH的預(yù)測(cè)作用明顯高于IMT,PTH聯(lián)合IMT的預(yù)測(cè)作用高于PTH、IMT單獨(dú)的預(yù)測(cè)作用(P<0.05),見(jiàn)表7。

表7 PTH、IMT及PTH+IMT的ROC曲線下面積對(duì)CAC預(yù)測(cè)比較Tab.7 Comparison of area under ROC curve of PTH,IMT and PTH+IMT in predicting CAC

3 討 論

CAC是一種血管退行性疾病,貫穿于冠心病的發(fā)展過(guò)程[15]。事實(shí)上,CAC的進(jìn)展與活躍的動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān),新生和不穩(wěn)定的斑塊都具有很高的破裂風(fēng)險(xiǎn)。臨床上針對(duì)冠心病患者,常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)常常針對(duì)于急劇病情的診療,而對(duì)于疑似冠心病患者的CAC程度及其帶來(lái)的潛在病情風(fēng)險(xiǎn)卻常常被忽略。在臨床工作中,與有創(chuàng)的金標(biāo)準(zhǔn)血管內(nèi)超聲相比,冠狀動(dòng)脈CTA以其普及度廣的優(yōu)點(diǎn)作為一種有效的診斷方法,因此被廣泛應(yīng)用于評(píng)估CAC的嚴(yán)重程度[16]。研究表明IMT與冠狀動(dòng)脈狹窄及嚴(yán)重程度相關(guān)。冠心病非傳統(tǒng)因素PTH也與CAC等心血管事件關(guān)系密切。因此我們通過(guò)IMT與PTH研究其對(duì)CAC的預(yù)測(cè)作用。

Richard等[17]的動(dòng)脈粥樣硬化多種族研究(MESA)中,在對(duì)CAC程度進(jìn)行測(cè)量及隨訪后,得出患者CAC發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而穩(wěn)步上升的結(jié)論。年齡是CAC的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,年齡與CAC的發(fā)生率相關(guān)[18]。就血糖對(duì)CAC的影響而言,高糖可增加Cbfa1和BMP-2的表達(dá),增強(qiáng)血管平滑肌細(xì)胞的鈣化[19]。糖尿病患者冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈和其他動(dòng)脈床的病變鈣化較非糖尿病患者也更廣泛,考慮是氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、礦物質(zhì)代謝改變、炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生增加等的驅(qū)動(dòng)鈣化作用。Neves等[20]的研究發(fā)現(xiàn)接受高濃度PTH持續(xù)輸注的大鼠模型中,發(fā)生主動(dòng)脈中膜鈣化和冠狀動(dòng)脈中膜鈣化的模型較對(duì)照組明顯增多,結(jié)果示排外腎功能影響后,盡管無(wú)法確定PTH發(fā)揮的是直接還是間接的影響,但小鼠模型還是證明了PTH本身增加可導(dǎo)致動(dòng)脈鈣化。在Bundy等[21]進(jìn)行的The CRIC study的前瞻性分析研究顯示,PTH與CAC有關(guān)聯(lián)。IMT增加是動(dòng)脈粥樣硬化的體現(xiàn),也已被證明可預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)。Kablak-Ziembicka等[22]的研究示,與健康對(duì)照組相比,冠心病患者的IMT較高,IMT可以預(yù)測(cè)冠心病的嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相似。隨著年齡的增加,機(jī)體功能逐漸減退,老年病人各種高血壓、糖尿病等并發(fā)癥更為常見(jiàn),這些并發(fā)癥對(duì)血管內(nèi)皮的綜合影響,導(dǎo)致鈣化組CAC程度較非鈣化組更高。糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程活躍,各種動(dòng)脈的病變鈣化也更廣泛。在此過(guò)程中,無(wú)機(jī)磷酸鹽也能通過(guò)磷酸鹽協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Pit-1的直接作用將血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為鈣化細(xì)胞,高磷血癥相關(guān)的PTH分泌過(guò)多也可能間接參與IL-6和Msx2-Wnt信號(hào)通路[23-24]。炎癥可通過(guò)刺激礦物質(zhì)吸收和破骨細(xì)胞活動(dòng)促進(jìn)血管細(xì)胞鈣化[25-26]。另外,PTH對(duì)維生素D的生成也有調(diào)節(jié)作用,失調(diào)的鈣平衡和維生素D水平波動(dòng)則可通過(guò)刺激血管平滑肌細(xì)胞成骨分化和礦化來(lái)促進(jìn)鈣化的發(fā)生和發(fā)展。PTH對(duì)鈣磷排泄有著重要的作用,PTH的增高可反饋性地引起高鈣血癥和高磷血癥,升高的鈣和磷可直接作用于血管的平滑肌細(xì)胞,而隨著PTH的增高,上述效果增強(qiáng),因此鈣化程度加重。隨著年齡的增加導(dǎo)致血管壁成分改變,因此IMT增加。

Malluche等[27]研究結(jié)果顯示透析患者血清PTH水平高的患者CAC進(jìn)展更快,PTH是CAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。中國(guó)人民解放軍第101醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)157名非腎衰患者的回顧性研究[28]表明CAC組血清PTH與非CAC組相比是明顯升高的,且PTH可用作CAC的可靠預(yù)測(cè)因子。有研究[14]顯示,鈣化嚴(yán)重的患者血清的PTH水平高。在許多臨床研究中,血清PTH與CAC的正相關(guān)關(guān)系也是肯定的,PTH與CAC顯著相關(guān)。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相似。Tasca等[29]發(fā)現(xiàn)冠心病患者較正常人IMT明顯增厚(1.45±0.95 mm vs 0.87±0.10 mm,P<0.05)。CAC程度和IMT之間有一定的相關(guān)性[21]。

Lisowska等[30]關(guān)于IMT對(duì)CHD的預(yù)測(cè)研究在分析了IMT與冠狀動(dòng)脈病變程度的關(guān)系后得出IMT對(duì)冠心病的診斷敏感性為91%,特異性為65%。Belhassen等[31]評(píng)估了在排除了嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化的患者后,對(duì)即將行心臟瓣膜手術(shù)患者進(jìn)行主動(dòng)脈及頸動(dòng)脈的內(nèi)膜中層厚度測(cè)量后得出IMT在診斷冠心病方面具有100%的敏感性和50%的特異性的結(jié)果。其他相關(guān)研究結(jié)果[32]也與上述結(jié)果類(lèi)似。Zhang等[33]的研究示,當(dāng)IMT的臨界值增加至1 mm時(shí),在診斷冠狀動(dòng)脈疾病方面相應(yīng)的敏感性和特異性分別為31.91%和90.52%。Murphy等[34]發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈IMT截?cái)嘀怠?.9 mm時(shí),在評(píng)估斑塊負(fù)荷方面其敏感性和特異性分別為50%和96%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為80%,陰性預(yù)測(cè)值為66.64%。另一相似研究顯示,當(dāng)IMT的截?cái)嘀禐?.1 mm,靈敏度為70.0%,特異性為69%[35]。雖然這些研究可能均有其限制,但結(jié)果仍可信。另外,敏感性和特異性分析可能存在顯著的異質(zhì)性,這可能是由于不同研究各區(qū)域、性能、患者狀態(tài)和IMT截?cái)嘀档牟町愒斐傻?。本研究得出?dāng)IMT等于0.98 mm時(shí),敏感性為95.0%,特異性為37.9%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為71.0%,陰性預(yù)測(cè)值為82.5%。關(guān)于PTH的預(yù)測(cè)作用,有研究[36]發(fā)現(xiàn)血清PTH>65 pg/ml,其與慢性腎臟病3期和4期患者的心血管事件相關(guān),與慢性腎臟病的進(jìn)展以及2-4期患者的死亡率相關(guān)[37],也有類(lèi)似結(jié)果同上述[38]。在一項(xiàng)關(guān)于腎衰患者的研究中,調(diào)整了年齡后,得出了PTH是CAC進(jìn)展獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子的結(jié)果。進(jìn)行逐步邏輯回歸分析后,研究得出[39]PTH>49.1 pg/ml是不良心血管結(jié)果的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,血清PTH也與骨質(zhì)疏松癥、AS和CAC有關(guān)。Kamycheva等[40]的研究得出血清PTH>6.8 pmol/L是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但未闡述PTH的具體預(yù)測(cè)作用。本研究得出當(dāng)PTH截?cái)嘀?7.0 pg/ml時(shí),敏感性為97.0%,特異性為70.0%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為83.83%,陰性預(yù)測(cè)值為93.57%。PTH作為預(yù)測(cè)因素效果佳(AUC=0.954)。PTH與CAC等疾病相關(guān)考慮與PTH通過(guò)PTH1受體在心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá),在心肌缺血、心臟纖維化和衰老過(guò)程中水平升高[41]后導(dǎo)致了左心室肥大[42]和心臟纖維化[43]。過(guò)度的PTH會(huì)干擾心肌細(xì)胞的能量代謝,導(dǎo)致鈣超載[44],并誘導(dǎo)代謝紊亂[45]和血管炎癥[46],與累及多血管的疾病、冠心病、左心室射血分?jǐn)?shù)降低[47]和非腎衰患者的CAC相關(guān)。

CAC是一個(gè)可調(diào)控的血管生物學(xué)過(guò)程,隨著對(duì)CAC病變的不斷深入研究,本研究可為CAC病變的診斷和治療提供依據(jù)。目前,單一的常規(guī)或非常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)預(yù)測(cè)CAC患者病情的效能往往有限,需將不同的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行組合以提高效能。隨著進(jìn)一步的探索,預(yù)計(jì)將尋找到更加準(zhǔn)確且快速的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。因此,在臨床工作中,考慮到可行性及經(jīng)濟(jì)情況,就本研究結(jié)果而言,對(duì)疑似冠心病患者,我們可以先行無(wú)創(chuàng)的超聲檢測(cè)及血液檢測(cè)評(píng)估CAC程度。本研究結(jié)果顯示：IMT與PTH均為CAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。PTH及IMT均對(duì)CAC有預(yù)測(cè)作用且PTH對(duì)CAC的預(yù)測(cè)作用更大,兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于單個(gè)指標(biāo)預(yù)測(cè)價(jià)值。因此在臨床上,針對(duì)健康或無(wú)冠心病癥狀人群,血清PTH增高者,可能需要聯(lián)合完善頸動(dòng)脈彩色超聲或必要時(shí)完善冠狀動(dòng)脈CTA檢查來(lái)間接評(píng)估患者CAC情況,以期提早發(fā)現(xiàn)冠心病。CAC低風(fēng)險(xiǎn)患者可以先調(diào)整生活方式,中?；颊邔?duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù);而對(duì)于有癥狀的或合并嚴(yán)重并發(fā)癥的冠心病人群,動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PTH水平及IMT可能對(duì)我們了解患者CAC程度及間接判斷冠狀動(dòng)脈病變程度有幫助,針對(duì)CAC高風(fēng)險(xiǎn)患者,可以強(qiáng)化危險(xiǎn)因素干預(yù),囑其提高冠心病風(fēng)險(xiǎn)意識(shí),從而最大限度地防止心血管事件的發(fā)生。