郎曉東，王虹，朱建鳳

（安丘市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，山東濰坊 262100）

“手術(shù)-化療-維持治療”是卵巢癌的規(guī)范化治療步驟?；熕幬锒拘源?臨床緩解率低,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)一直致力于攻破腫瘤患者化療不耐受的難題。 研究證實(shí),血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）在腫瘤病理性新血管生成及腫瘤的生長(zhǎng)進(jìn)展、轉(zhuǎn)移侵襲等過(guò)程中扮演了重要角色[1]。在缺氧或炎癥刺激下,VEGF 的分泌可顯著增加。貝伐珠單抗是美國(guó)第一批被批準(zhǔn)用于卵巢癌治療的靶向抗血管生成藥物, 并于2018 年首次被批準(zhǔn)與常規(guī)紫杉醇和卡鉑（TC）化療方案聯(lián)合使用以治療卵巢癌。 與單用TC 化療方案相比,聯(lián)合靜脈使用貝伐珠單抗可延長(zhǎng)卵巢癌患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間,但對(duì)患者體內(nèi)炎癥的控制效果尚不明確。 基于此,本研究選取安丘市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科2021 年7 年—2022 年7月收治的100 例卵巢癌患者為對(duì)象,探究貝伐珠單抗聯(lián)合TC 化療方案對(duì)其血清炎性因子及腫瘤標(biāo)志物的影響。 報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取安丘市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的100 例卵巢癌患者為研究對(duì)象, 按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組,每組50 例。 對(duì)照組年齡48~65 歲,平均年齡（56.50±7.72）歲；黏液性卵巢癌11 例,漿液性卵巢癌35 例,透明細(xì)胞癌4 例；國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期：Ⅰ~Ⅱ期15 例, Ⅲ~Ⅳ期35 例；47 例為中低分化,3 例為高分化。 觀察組年齡46~66 歲,平均年齡（56.19±8.96）歲；黏液性卵巢癌10 例,漿液性卵巢癌37 例,透明細(xì)胞癌3 例；FIGO 分期：Ⅰ~Ⅱ期13 例,Ⅲ~Ⅳ期37 例；46 例為中低分化,4 例為高分化。兩組患者的各項(xiàng)一般資料比較,組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）,具有可比性。 本研究已獲：醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[2],經(jīng)輔助實(shí)驗(yàn)室檢查、細(xì)胞學(xué)檢查、病理組織學(xué)檢查確診；年齡18~80歲；入組前未接受過(guò)放化療；血常規(guī)、腎功能等指標(biāo)符合化療標(biāo)準(zhǔn)；化療前未接受過(guò)減瘤手術(shù)；簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：卵巢轉(zhuǎn)移性癌；預(yù)計(jì)生存期<6 個(gè)月；合并血液疾病、腦血栓；心、肺等重要器官衰竭；伴有意識(shí)障礙或精神認(rèn)知異常,無(wú)法配合本研究。

1.3 方法

兩組患者化療前均采用相同的預(yù)處理： 化療前12 h 及化療前6 h,口服20 mg 地塞米松；化療前30~60 min,靜脈滴注300 mg 西咪替丁,并口服50 mg 苯海拉明。

對(duì)照組采用TC 化療方案。給予患者紫杉醇注射液（?？谄媪χ扑幑煞萦邢薰?國(guó)藥準(zhǔn)字H20063169,規(guī)格：5 mL:30 mg）靜脈滴注,藥物劑量175 mg/m2,首次靜脈滴注時(shí)間為3 h；同時(shí)給予患者注射用卡鉑（齊魯制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H10920028,規(guī)格：0.1 g）靜脈滴注,給藥標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)Calvert 公式計(jì)算：時(shí)間曲線下面積（AUC）×[肌酐清除率（Ccr）+25],取值為5。21 d為一個(gè)療程,共治療3 個(gè)療程。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用貝伐珠單抗靶向治療。給予患者貝伐珠單抗注射液[海正生物制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20210047,100 mg（4 mL）/瓶]靜脈滴注,藥物劑量15 mg/kg,首次靜脈滴注時(shí)間為90 min。1次/周,3 周為1 個(gè)療程,兩個(gè)療程間需間隔3 周,共治療3 個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）腫瘤標(biāo)志物。 治療前后,取患者靜脈血3~4 mL,以3 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心10 min,取血清置于EP 管中超低溫保存待檢。 應(yīng)用貝克曼IAMMGE 采用ELISA 法測(cè)定腫癌抗原（CA125）、腫瘤特異性生長(zhǎng)因子（TSGF）、腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物CD133、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平。（2）炎性因子。治療前后,取患者靜脈血3~4 mL,以3 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心10min,取血清置于EP 管中超低溫保存待檢。應(yīng)用BXS05-SN-6105型γ 放射免疫計(jì)數(shù)器采用放射免疫分析法測(cè)定白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、干擾素-γ（INF-γ）水平。 （3）毒副反應(yīng)。 應(yīng)用WHO 制定的抗癌藥物毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估, 等級(jí)分為0~4 級(jí),0 級(jí)為無(wú)毒副反應(yīng),1 級(jí)為輕度惡心、嘔吐、出血、脫發(fā)、發(fā)燒、疼痛、血尿、感染、紅色瘀點(diǎn)、便秘等癥狀,2~4 級(jí)為1 級(jí)癥狀持續(xù)加重,3 級(jí)可伴有感覺(jué)異常、 運(yùn)動(dòng)障礙,4 級(jí)可能出現(xiàn)癱瘓或昏迷。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 計(jì)量資料用（±s）表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示,采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前,兩組的CA125、CD133、TSGF、VEGF 水平比較,組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后,兩組的各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平均降低, 且觀察組的CA125、CD133、TSGF、VEGF 水平均低于對(duì)照組,組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見(jiàn)表1。

表1 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表1 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

注：與同組治療前比較,#P<0.05

?

2.2 兩組炎性因子水平比較

治療前,兩組的INF-γ、IL-6、IL-10 水平比較,組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后,兩組的各項(xiàng)炎性因子水平均改善, 且觀察組的IL-6 水平低于對(duì)照組,INF-γ、IL-10 水平均高于對(duì)照組, 組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見(jiàn)表2。

表2 兩組炎性因子水平比較（±s）

表2 兩組炎性因子水平比較（±s）

注：與同組治療前比較,#P<0.05

?

2.3 兩組毒副反應(yīng)比較

兩組的毒副反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 見(jiàn)表3。

表3 兩組毒副反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

現(xiàn)階段,臨床針對(duì)卵巢癌多采用手術(shù)為主,化療、放療等為輔的綜合治療。 部分患者的腫瘤組織較大,手術(shù)無(wú)法完全切除, 只能通過(guò)部分切除減輕瘤負(fù)荷,之后采用輔助化療清除術(shù)中殘留的癌細(xì)胞、腹壁種植結(jié)節(jié)及腹腔轉(zhuǎn)移灶。 TC 化療是卵巢癌的一線化療方案,紫杉醇的作用機(jī)制是加速微管蛋白聚集,提高微管穩(wěn)定性,特異性作用于腫瘤細(xì)胞周期G 期和M 期,抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂和增殖,從而阻礙腫瘤的細(xì)胞復(fù)制和促進(jìn)細(xì)胞凋亡[3]?？ㄣK則主要通過(guò)干擾DNA 螺旋解鏈和合成,抑制細(xì)胞復(fù)制,殺傷腫瘤細(xì)胞[4]。 但傳統(tǒng)的化療方案缺乏靶向性,對(duì)腫瘤周圍正常組織及器官存在較大殺傷性,患者需要承受巨大的藥毒痛苦。

貝伐珠單抗為抗血管生成靶向藥物。 王慧萍等[5]的研究指出,采用貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療治療晚期卵巢癌,能抑制新生血管形成,改善患者免疫狀態(tài)。陳遠(yuǎn)航等[6]的研究證實(shí),放化療聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療可延長(zhǎng)晚期卵巢癌患者生存時(shí)間。 本研究結(jié)果顯示, 觀察組治療后的CA125、CD133、TSGF、VEGF 水平均低于對(duì)照組,組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）,說(shuō)明貝伐珠單抗聯(lián)合TC 化療方案能有效抑制腫瘤血管生成,減少腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。 貝伐珠單抗的作用機(jī)制包括：（1）與內(nèi)源性VEGF 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGF 受體（VEGFR）,抑制VEGF 的生物活性,阻斷腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞分泌VEGF,減少新生血管形成,并通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞DNA 復(fù)制, 阻斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng),繼而抑制腫瘤生長(zhǎng)；（2）通過(guò)調(diào)控人體抑癌基因p53、原癌基因人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）的表達(dá),使二者水平保持平衡,從而延緩腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移[7-8]。 朱永東等[9]的研究結(jié)果顯示,貝伐珠單抗聯(lián)合TC 化療方案能降低卵巢癌患者的血清CA125水平,提高其生活質(zhì)量。

正常的宿主基質(zhì)細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)組成了腫瘤微環(huán)境。減弱卵巢癌患者周圍微環(huán)境中的炎性因子活性, 能刺激其體內(nèi)的抗腫瘤免疫反應(yīng),逆轉(zhuǎn)化療藥物的抗性。 張善存等[10]的研究指出,貝伐珠單抗聯(lián)合TC 化療方案能有效緩解炎癥,抑制腫瘤生長(zhǎng),延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后的IL-6 水平高于對(duì)照組,INF-γ、IL-10 水平均低于對(duì)照組,組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）,說(shuō)明貝伐珠單抗聯(lián)合TC 化療方案能有效控制卵巢癌患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng),增強(qiáng)機(jī)體免疫,提升抗腫瘤反應(yīng)?？紤]原因?yàn)?貝伐珠單抗可通過(guò)抑制腫瘤新生血管形成而減弱腫瘤組織的炎癥刺激。 本研究結(jié)果還顯示,兩組的毒副反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）,提示卵巢癌患者采用貝伐珠單抗聯(lián)合TC 化療方案治療的耐受性良好。

綜上所述,在TC 化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療卵巢癌, 能有效降低其血清腫瘤標(biāo)志物水平,抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng),且毒副反應(yīng)未明顯增加,患者易耐受,值得臨床推廣使用。