趙納，孟令惠*，張英東，杜國(guó)帥，劉紅冉，高明龍，任貝貝

0 前言

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（posttraumatic stress disorder,PTSD）是對(duì)創(chuàng)傷等嚴(yán)重應(yīng)激因素的一種異常精神反應(yīng)，精神創(chuàng)傷性事件是診斷PTSD的必要條件，指親身經(jīng)歷或者目睹他人死亡、受到死亡威脅、嚴(yán)重傷害、 性暴力等。意外傷害是精神創(chuàng)傷性事件中最常見(jiàn)的類(lèi)型，其中又以交通事故最常見(jiàn)[1-2]。研究表明交通事故受害者可出現(xiàn)多種精神疾病，其中PTSD最常見(jiàn)，危害也最大，創(chuàng)傷后早期干預(yù)能降低PTSD的發(fā)生概率[3-5]。

腦白質(zhì)是腦功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，控制著神經(jīng)元之間的信號(hào)傳遞，協(xié)調(diào)不同腦區(qū)之間的相互配合，從而完成復(fù)雜的腦功能活動(dòng)。成人腦白質(zhì)具有很強(qiáng)的可塑性，在學(xué)習(xí)以及神經(jīng)環(huán)路形成中發(fā)揮了重要作用。例如，一些學(xué)習(xí)訓(xùn)練就可導(dǎo)致腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變[6-7]。精神創(chuàng)傷性事件是在生命受到威脅時(shí)一種極端方式的學(xué)習(xí)，既往研究采用磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）發(fā)現(xiàn)，精神創(chuàng)傷后腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，例如鉤束、扣帶束、上縱束、皮質(zhì)脊髓束等，其中連接情緒調(diào)控通路的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)，例如鉤束的各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy, FA）值降低，可能與創(chuàng)傷后出現(xiàn)臨床癥狀有關(guān)[8-11]。但是，目前的研究主要集中在慢性精神創(chuàng)傷，即創(chuàng)傷后很長(zhǎng)時(shí)間后的腦白質(zhì)改變，例如兒童期創(chuàng)傷和戰(zhàn)爭(zhēng)創(chuàng)傷[10-11]，創(chuàng)傷后早期的研究很少。研究精神創(chuàng)傷后早期的腦白質(zhì)改變可以及時(shí)揭示精神創(chuàng)傷后腦白質(zhì)的可塑性改變，繼而為尋找有效的早期干預(yù)方法提供理論基礎(chǔ)。本研究采用DTI基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)（tract-based spatial statistics,TBSS）方法對(duì)交通事故受害者的腦白質(zhì)進(jìn)行分析，探討急性精神創(chuàng)傷后早期腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的變化及其意義。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本前瞻性研究遵守《赫爾辛基宣言》，得到河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：科2021-031-1），所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

創(chuàng)傷組來(lái)自2020年11月至2022年2月河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院就診的30例交通事故受害者。創(chuàng)傷組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡大于18歲且小于60歲；（2）初中或以上文化程度；（3）右利手；（4）近一周內(nèi)親身經(jīng)歷交通事故，感受到自身生命受到威脅；（5）由精神科醫(yī)師使用簡(jiǎn)明國(guó)際神經(jīng)精神障礙訪談（Mini International Neuropsychiatric Interview, MINI）檢查表排除精神疾病。被試者在經(jīng)歷交通事故后1 周內(nèi)進(jìn)行臨床量表評(píng)估和MRI 掃描，在MRI 掃描前使用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale, HAMA）評(píng)估焦慮癥狀。HAMA 是評(píng)估焦慮癥狀嚴(yán)重程度的常用量表，評(píng)分越高，焦慮癥狀越嚴(yán)重。

同時(shí)，在社會(huì)上招募年齡、性別、受教育年限與創(chuàng)傷組相匹配的26例健康者納入對(duì)照組。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡大于18 歲且小于60 歲；（2）初中或以上文化程度；（3）右利手；（4）未經(jīng)歷嚴(yán)重精神創(chuàng)傷性事件；（5）由精神科醫(yī)師使用MINI檢查表排除精神疾病。

創(chuàng)傷組和對(duì)照組的排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）藥物及物質(zhì)濫用史；（2）腦外傷史；（3）一級(jí)親屬中有精神疾病病史；（4）神經(jīng)系統(tǒng)及其他器質(zhì)性疾??；（5）女性處于妊娠、哺乳期；（6）MRI圖像質(zhì)量不符合要求。

1.2 研究方法

1.2.1 MRI數(shù)據(jù)采集

所有MRI 數(shù)據(jù)均在德國(guó)西門(mén)子公司Magnetom Verio 3.0 T磁共振掃描儀上采集。在MRI數(shù)據(jù)采集過(guò)程中，所有受試者均被告知以最舒服的姿勢(shì)平躺于掃描儀內(nèi)，掃描過(guò)程中保持放松及安靜，保持頭部處于靜止?fàn)顟B(tài)。使用降噪耳機(jī)降低噪音，同時(shí)使用泡沫軟墊固定頭部，以防止掃描過(guò)程中頭部的不自主運(yùn)動(dòng)。DTI 掃描參數(shù)：TR 12 800 ms，TE 85 ms，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，層厚2 mm，無(wú)間隔，層數(shù)65層，b=1000 s/mm2，采集 64 個(gè)方向，1 個(gè)b0。為排除顱內(nèi)器質(zhì)性病灶，所有受試者均先行顱腦MRI 平掃，未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)器質(zhì)性病變。

1.2.2 MRI數(shù)據(jù)分析

首先將掃描得到的DICOM 原始圖像轉(zhuǎn)換為NIFTI 格式，再使用FSL 進(jìn)行DTI 數(shù)據(jù)預(yù)處理（http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl）[12]。預(yù)處理包含以下步驟：（1）頭動(dòng)和渦流校正；（2）去除頭皮；（3）修正梯度方向；（4）采用dtifit 測(cè)算彌散張量模型，產(chǎn)生FA 圖和三個(gè)本征圖 （λi，i=1、2、3）；（5）計(jì)算軸向彌散系數(shù)（axial diffusivity, AD）（λ||=λ1）和徑向彌散系數(shù)（radial diffusivity, RD）[λ⊥=（λ2+λ3）/2]值；（6）將FA 圖末端圖像零化，去除異常值；（7）使用FNIRT 將所有受試者FA 圖通過(guò)非線性配準(zhǔn)到FMRIB58_FA模板；（8）將上述受試者配準(zhǔn)后的FA圖通過(guò)非線性映射到腦白質(zhì)平均FA纖維骨架上；（9）對(duì)骨架化的數(shù)據(jù)進(jìn)行基于體素的分析，使用基于置換檢驗(yàn)的非參數(shù)檢驗(yàn)分析，隨機(jī)次數(shù)5000 次。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用無(wú)閾值簇增強(qiáng)（threshold-free cluster enhancement, TFCE）來(lái)提高分析敏感性和評(píng)估的顯著性。多重比較采用FWE 校正。假設(shè)檢驗(yàn)顯著性閾值設(shè)為0.05，簇大?。?0個(gè)體素。

具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的體素使用Johns Hopkins University International Consortium for Brain Mapping (JHU ICBM-DTI-81) WM labels atlas進(jìn)行解剖學(xué)定位。將 FA 值有差異腦區(qū)的RD 值和AD 值分別在每個(gè)受試者中提取出來(lái)。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)2 組受試者的性別、年齡、受教育年限、RD 值、AD 值等資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用非參數(shù)兩獨(dú)立樣本檢驗(yàn)，性別比例比較采用χ2檢驗(yàn)，其中RD 值、AD 值的組間比較結(jié)果進(jìn)行多重比較（false discovery rate, FDR）校正。控制年齡和受教育年限，采用偏相關(guān)分析研究HAMA 評(píng)分與FA 值有差異腦區(qū)的相關(guān)性。P＜0.05 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 創(chuàng)傷組和對(duì)照組的人口學(xué)資料

創(chuàng)傷組30 例和對(duì)照組26 例被納入研究，兩組之間年齡、性別、受教育年限相匹配，組間比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05），具體見(jiàn)表1。

表1 創(chuàng)傷組和對(duì)照組的人口學(xué)資料Tab.1 Demographic and clinical information of participants

2.2 創(chuàng)傷組腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變

與對(duì)照組比較，創(chuàng)傷組的FA值降低，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，相應(yīng)的腦白質(zhì)區(qū)域主要位于左側(cè)外囊、內(nèi)囊后肢、上縱束和丘腦后輻射，見(jiàn)圖1。有關(guān)這些腦區(qū)的詳細(xì)信息（如坐標(biāo)、簇大小等）見(jiàn)表2。創(chuàng)傷組上述腦區(qū)的RD 值升高，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AD值兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

圖1 創(chuàng)傷組與健康對(duì)照組比較，腦白質(zhì)FA 值降低的腦區(qū)（紅/黃色，校正P＜0.05）。圖中的灰色腦圖像背景是 MNI 152 模板，綠色區(qū)域是由FA 圖構(gòu)建的腦白質(zhì)平均 FA 骨架。FA：各向異性分?jǐn)?shù)；MNI：蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所；SLF：上縱束；PLIC：內(nèi)囊后肢；EC：外囊；PTR：丘腦后輻射；L：左；R：右。Fig.1 Brain regions with lower FA (in red/orange) in trauma group.The background images are from the MNI 152 template (in gray).Skeletons of major fiber tracts are highlighted in green and overlaid onto the template.FA: fractional anisotropy; MNI: Montreal Neurological Institute; SLF:superior longitudinal fasciculus; PLIC: posterior limb of internal capsule;EC: external capsule; PTR: posterior thalamic radiation; L: left; R: right.

表2 創(chuàng)傷組FA值降低的腦白質(zhì)區(qū)域Tab.2 Regions showing significant lower FA in trauma group

表3 創(chuàng)傷組FA值降低腦區(qū)的RD和AD值Tab.3 RD and AD values of regions showing significant lower FA in trauma group

2.3 HAMA評(píng)分與FA值的相關(guān)性

左側(cè)丘腦后輻射的FA 值與HAMA 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.40，P=0.03），見(jiàn)圖2。其他腦區(qū)FA 值未見(jiàn)與HAMA評(píng)分相關(guān)。

圖2 創(chuàng)傷組左側(cè)丘腦后輻射FA 值與HAMA 評(píng)分的相關(guān)性，控制年齡和受教育年限，創(chuàng)傷組左側(cè)丘腦后輻射FA 值與HAMA 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。FA：各向異性分?jǐn)?shù)；HAMA：漢密爾頓焦慮量表。Fig.2 Association between FA in the left posterior thalamic radiation and HAMA score in trauma group.Negative correlation between FA in the left posterior thalamic radiation and HAMA score.FA: fractional anisotropy; HAMA: Hamilton Anxiety Scale.

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，在急性精神創(chuàng)傷后早期，腦白質(zhì)的FA 值減小，主要位于左側(cè)外囊、內(nèi)囊后肢、上縱束和丘腦后輻射。這說(shuō)明急性精神創(chuàng)傷后早期即可出現(xiàn)腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變。更重要的是腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變與焦慮評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，這表明腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變可能影響到了情緒調(diào)節(jié)。

3.1 精神創(chuàng)傷后早期腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變及其意義

本研究發(fā)現(xiàn)精神創(chuàng)傷后早期FA值的改變主要是由RD 值的改變?cè)斐傻?。FA 是反映腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的綜合指標(biāo)，包括髓鞘、纖維束方向、細(xì)胞內(nèi)外容積、腦白質(zhì)纖維束的排列密度等[13-15]，因此，RD 和AD 分析有助于區(qū)分造成腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變的神經(jīng)生物學(xué)因素。其中，AD 主要是軸索標(biāo)志物，反映沿纖維主方向的彌散，RD 主要是髓鞘標(biāo)志物，反映垂直于纖維束的彌散[16-18]。本研究結(jié)果顯示FA 值降低的腦區(qū)的RD 值升高，說(shuō)明腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變可能與髓鞘有關(guān)。精神創(chuàng)傷可導(dǎo)致脫髓鞘在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)[19]，而且，還有研究表明精神創(chuàng)傷后這種腦白質(zhì)的改變有可能是可逆的[20]。另外，近年來(lái)的研究表明，精神創(chuàng)傷可導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，造成自由水增多[21-22]，從而影響FA 值，所以精神創(chuàng)傷后腦白質(zhì)FA 值減低的病理基礎(chǔ)還需要更多研究來(lái)探討。

本研究顯示FA值降低的腦白質(zhì)區(qū)域包括左側(cè)外囊、內(nèi)囊后肢、上縱束和丘腦后輻射。上述腦白質(zhì)區(qū)域的FA 值降低在精神創(chuàng)傷、抑郁癥和PTSD 中均有報(bào)道[4,23-25]。外囊內(nèi)有連接前額葉和邊緣系統(tǒng)的鉤束通過(guò)，以往有報(bào)道急性精神創(chuàng)傷早期出現(xiàn)前額葉-邊緣系統(tǒng)腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的FA 值降低[26]，且后期隨著創(chuàng)傷暴露者臨床癥狀的緩解，外囊的FA 值也隨之升高[20]。內(nèi)囊后肢有皮質(zhì)脊髓束通過(guò)。以往認(rèn)為皮質(zhì)脊髓束是皮層和脊髓之間的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維束，主要調(diào)節(jié)自主運(yùn)動(dòng)。但近期的研究表明，皮質(zhì)脊髓束還參與感覺(jué)和情感的復(fù)雜調(diào)節(jié)過(guò)程[27]。已經(jīng)有研究結(jié)果顯示PTSD 和抑郁癥患者皮質(zhì)脊髓束的FA值降低[28-29]。還有研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷暴露者在臨床癥狀緩解的同時(shí)，內(nèi)囊后肢的FA 值也隨之升高[20]。上縱束是連接額葉和頂葉的主要纖維束[30]，其FA 值降低在PTSD 和抑郁癥中均有報(bào)道[31-32]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)急性精神創(chuàng)傷后早期即出現(xiàn)頂葉的FA 值降低[26]，但是隨著其臨床癥狀的緩解，上縱束仍然存在著FA 值降低[33]。所以，結(jié)合既往研究和本研究結(jié)果，說(shuō)明精神創(chuàng)傷后早期腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)已經(jīng)發(fā)生變化，且這種改變可能具有可塑性，還可能與創(chuàng)傷后的臨床轉(zhuǎn)歸有關(guān)，需要縱向研究進(jìn)一步探討。

3.2 精神創(chuàng)傷后早期腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變與臨床癥狀的相關(guān)性

本研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)丘腦后輻射的FA值與焦慮評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。丘腦不僅與恐懼反應(yīng)中的激素改變有關(guān)系，還可以回憶創(chuàng)傷性事件，引起警覺(jué)和持續(xù)性的注意。研究表明，創(chuàng)傷后丘腦的活動(dòng)會(huì)增強(qiáng)，使感知能力更敏感，導(dǎo)致高警覺(jué)狀態(tài)，并增強(qiáng)創(chuàng)傷經(jīng)歷的記憶，繼而對(duì)進(jìn)一步的創(chuàng)傷更加敏感[34]。丘腦后輻射是丘腦投射纖維的一部分，已有研究表明創(chuàng)傷和PTSD均出現(xiàn)該區(qū)域的FA值減低[4,34]。結(jié)合本研究結(jié)果，說(shuō)明丘腦后輻射的可塑性可能在精神創(chuàng)傷后起重要作用。但是，還有研究表明顱腦損傷也會(huì)導(dǎo)致丘腦后輻射的FA 值的改變[35-36]。本課題納入的受試者雖然都排除了腦外傷，但不能完全排除交通事故過(guò)程中大腦受到直線加速或減速、旋轉(zhuǎn)力的影響。因此，該區(qū)域腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變?cè)诰駝?chuàng)傷中的作用還需要更深入地研究。

本研究的結(jié)果與以往的研究結(jié)果一致，均發(fā)現(xiàn)了精神創(chuàng)傷后腦白質(zhì)FA 值減低[26]。但是，F(xiàn)A 值減低的腦區(qū)并不相同，這可能與數(shù)據(jù)分析方法、創(chuàng)傷類(lèi)型等有關(guān)。本研究采用的是基于腦白質(zhì)纖維骨架的分析方法，通過(guò)腦白質(zhì)的FA 值投射的纖維骨架的方法取代了平滑參數(shù)，對(duì)腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化更敏感[37]。另外，本研究納入的是經(jīng)歷交通事故后1周以內(nèi)的受害者，創(chuàng)傷后時(shí)間更早，更能反映精神創(chuàng)傷后早期腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的變化，也進(jìn)一步說(shuō)明了不同的創(chuàng)傷類(lèi)型可能具有不同的神經(jīng)病理生理機(jī)制[38-39]。

本研究的不足之處是樣本量較小，且為橫斷面研究。在以后的研究中會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并縱向隨訪創(chuàng)傷后臨床轉(zhuǎn)歸不同者之間腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的差異，更好地為創(chuàng)傷后早期干預(yù)提供理論支持依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：孟令惠進(jìn)行了選題并設(shè)計(jì)本研究的方案，對(duì)稿件的重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，對(duì)最終要發(fā)表的論文版本進(jìn)行了全面的審閱和把關(guān)，獲得了河北省自然科學(xué)基金及河北省省級(jí)科技計(jì)劃的基金資助；趙納獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，起草和撰寫(xiě)稿件，并對(duì)急性創(chuàng)傷后早期腦功能網(wǎng)絡(luò)的研究結(jié)果做了詳細(xì)解讀；杜國(guó)帥、張英東、劉紅冉、高明龍、任貝貝參與圖像數(shù)據(jù)的采集、處理和分析，并對(duì)稿件內(nèi)容進(jìn)行修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。