陶鑄磊,方 立,馬 琪

0 引言

吉西他濱/順鉑(GC)或甲氨蝶呤/長春堿/阿霉素/順鉑(MVAC)是治療轉移性尿路上皮癌(Metastatic urothelial cancer,mUC)的標準化療方案[1]。然而,mUC患者即使接受了一線鉑類化療,中位總生存期(Overall survival,OS)也僅為15個月[2]。在鉑類為基礎的一線化療失敗后,二線化療如多西他賽、白蛋白、紫杉醇等治療效果非常有限[3]。免疫檢查點抑制劑目前已成為mUC的重要治療手段,用于mUC二線治療、一線鉑類化療后的維持治療以及不符合鉑類化療條件的轉移性膀胱癌患者的一線治療[4-5]。隨著對mUC發(fā)生發(fā)展分子機制認識的增加,成纖維細胞生長因子受體(Fibroblast growth factor receptor,FGFR)抑制劑、靶向人表皮生長因子受體2 (Human epidermal growth factor receptor-2,HER2) 制劑和靶向Nectin-4、Trop-2等的抗體藥物偶聯(lián)物(Antibody-drug conjugates,ADCs)也成為新的治療選擇。本文對近年來靶向HER2治療藥物在mUC的研究進展進行綜述。

1 HER2在尿路上皮癌中的表達

HER2基因位于染色體17q,編碼具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體蛋白,當HER2與表皮生長因子結合后會發(fā)生磷酸化,調節(jié)RAS信號通路的激活,促進細胞生長和增殖。表皮生長因子受體(Human epidermal growth factor receptor,EGFR)家族有4種,包括HER1(EGFR)、HER2(ERBB2)、HER3和HER4[6]。其中HER2通常以未激活的單體形式存在于細胞膜上,在與其他EGFR家族成員發(fā)生同源或異源二聚化后,在相應的配體刺激下被激活。HER2在激活后,進一步激活其下游信號,如MAPK和PI3K-AKT信號通路,最終促進細胞增殖、抑制凋亡、增加血管生成、減少細胞間黏附,是腫瘤發(fā)生和進展的重要因素[7-8]。HER2在乳腺癌、肺癌、胃癌和尿路上皮癌等腫瘤存在基因擴增與蛋白過表達,是這些腫瘤的重要治療靶點。膀胱癌的癌癥基因組圖譜(TCGA)項目對131例尿路上皮癌(Urothelial cancer,UC)的首次綜合分析顯示,受體酪氨酸激酶/RAS通路的改變包括FGFR3的激活(17%),EGFR的擴增(9%),ERBB3的突變(6%),ERBB2的突變或擴增(9%)[9]。UC中約有6%～17%的樣本存在ERBB2突變和擴增(有時同時存在),其中ERBB2擴增的發(fā)生率約為6%,在mUC中甚至更高(8.5%);ERBB2突變(約5%～11%)在UC中富集(40%),表現(xiàn)為微乳頭狀組織學[10]。HER2的單獨表達或與EGFR及ERBB3共表達均與非肌層浸潤性UC和肌層浸潤性UC患者的生存有關[11]。Chakravarti等[12]研究顯示,在接受同步放療和順鉑為基礎的化療的肌層浸潤性膀胱癌患者中,HER2表達陽性與放療和化療后完全緩解(Complete response,CR)率降低顯著相關(P=0.026)。這些結果提示,HER2的表達是UC患者預后和完全緩解率降低的預測因素。

2 靶向HER2的小分子酪氨酸激酶受體抑制劑(Tyrosine kinase receptor inhibitors,TKIs)

由于HER2在乳腺癌、胃癌等實體瘤是相對成熟的靶點,目前已經開發(fā)了多種靶向HER2的小分子酪氨酸激酶受體抑制劑,并應用于這些實體瘤的治療。研究者對靶向HER2的小分子酪氨酸激酶受體抑制劑對轉移性尿路上皮癌患者進行了探索治療。靶向HER2的藥物作用機制見圖1。

圖1 靶向HER2藥物的作用機制

2.1 拉帕替尼 拉帕替尼是一種雙重酪氨酸激酶抑制劑,可抑制EGFR和HER2。一項前瞻性Ⅱ期研究評估了拉帕替尼作為局部晚期或轉移性UC患者的二線治療的療效,只有1.7%的局部晚期或轉移性UC患者表現(xiàn)出客觀緩解,無進展生存期(Progression free survival,PFS)和總生存期(Overall survival,OS)的中位時間分別為8.6周和17.9周,該研究被認為是陰性的。然而,進一步的分析表明,過表達EGFR和/或HER2的腫瘤亞組患者的OS有所改善[13]。一項III期試驗在HER1/2陽性的轉移性膀胱癌患者一線化療結束后,使用拉帕替尼與安慰劑進行維持治療,拉帕替尼和安慰劑的中位PFS分別為4.5個月和5.1個月。拉帕替尼和安慰劑的OS分別為12.6個月和12.0個月,該試驗未能發(fā)現(xiàn)在標準治療中加入維持性拉帕替尼對治療結局有改善作用[14]。

2.2 阿法替尼 阿法替尼是一種新型、口服、不可逆的ERBB受體家族酪氨酸激酶抑制劑。阿法替尼被批準用于治療攜帶EGFR外顯子19缺失或外顯子21(L858R)突變的轉移性非小細胞肺癌[15]。在一項II期試驗中,阿法替尼對伴有ERBB2或ERBB3突變的鉑類難治性mUC展示出顯著活性,HER2/ERBB3突變的mUC患者的中位PFS為6.6個月,而HER2/ERBB3無突變的mUC患者中位PFS為1.4個月[16]。目前阿法替尼在mUC領域正在開展更多臨床研究,如NCT02795156和NCT02780687[14]。

2.3 來那替尼 來那替尼是HER1、HER2和HER4的抑制劑。來那替尼在美國獲批用于先前接受過基于曲妥珠單抗的輔助治療方案的 HER2陽性早期乳腺癌患者的延長輔助治療。然而,在靶向HER2和HER3突變癌癥患者的多中心“籃子”試驗中,來那替尼在mUC中未觀察到任何治療效應[17]。

2.4 吡咯替尼 吡咯替尼是一種不可逆的雙泛ERBB受體酪氨酸激酶抑制劑,用于治療HER2陽性晚期實體瘤。2018年8月,吡咯替尼在中國獲得首個全球有條件批準,用于治療HER2陽性、晚期或轉移性乳腺癌患者。有一篇關于吡咯替尼治療mUC的個案報道,1例攜帶HER2 V842I突變的mUC患者接受了吡咯替尼治療,獲得了良好的治療效果[18]。

2.5 達克替尼 達克替尼是一種不可逆的酪氨酸激酶抑制劑,對EGFR、HER2和HER4的催化結構域具有結構特異性,用于治療含有EGFR基因激活突變的非小細胞肺癌[19]。研究表明,達克替尼在人膀胱癌的體外和體內模型中具有單藥活性[20]。達克替尼的抗腫瘤活性與HER受體的表達和下游信號通路的抑制相關,如抑制細胞分裂和誘導細胞凋亡[20]。

3 靶向HER2的單克隆抗體

3.1 曲妥珠單抗 曲妥珠單抗是一種針對HER2的人源化單克隆抗體,它結合HER2細胞外結構域的IV域,從而抑制非配體細胞內信號通路。此外,曲妥珠單抗可與自然殺傷細胞的Fcγ受體結合,引發(fā)抗體依賴的細胞介導的細胞毒性[21]。一項單臂II期研究分析曲妥珠單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醇和吉西他濱治療HER2陽性的mUC患者的有效性和安全性,研究顯示,曲妥珠單抗聯(lián)合化療是可行的。該研究的中位治療周期為6個周期(1～12個周期),HER2陽性的mUC患者的客觀緩解率(Objective response rate,ORR)為70%,中位PFS和OS分別為9.3個月和14.1個月,但心臟毒性高于預期[22]。另一項Ⅱ期試驗評估了接受單純化療(鉑類+吉西他濱)或聯(lián)合曲妥珠單抗在HER2陽性局部晚期或轉移性UC患者的有效性和安全性,結果顯示,中位PFS(10.2個月vs.8.2個月)、ORR(65.5%vs.53.2%)和中位OS(15.7個月vs.14.1個月)無顯著差異,但探索性分析顯示,曲妥珠單抗治療的患者接受順鉑(而非卡鉑)化療的效果更好(PFS:10.6個月vs.8.0個月;OS:33.1個月vs.9.5個月)[23]。

3.2 帕妥珠單抗 帕妥珠單抗是一種針對HER2的人源化單克隆抗體,它與HER2的細胞外結構域的II域結合后,可以阻斷HER2與其他ERBB家族受體的二聚體化[24]。一項Ⅱ期試驗(NCT02091141)通過基因測序、FISH或IHC,對12例伴有HER2擴增或激活突變的鉑耐藥mUC患者進行了帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合治療。初步結果顯示,聯(lián)合治療對HER2擴增或激活突變的鉑耐藥mUC的患者具有抗腫瘤活性,達到完全緩解(CR)1例,部分緩解(PR)2例,病情穩(wěn)定(SD)2例,安全性可控[25]。

4 靶向HER2 的抗體偶聯(lián)藥物(ADC)

4.1 維迪西妥單抗(Disitamab vedotin,RC-48) 維迪西妥單抗是一種靶向HER2的新型ADC,由人源化抗HER2的單克隆抗體通過可切割連接子與細胞毒素MMAE偶聯(lián)[26]。一項Ⅰ期臨床試驗評估了RC-48在HER2過表達(IHC 2+或3+)晚期實體癌患者中的療效,包括4例mUC患者,結果顯示,RC-48在mUC具有良好的抗腫瘤活性,ORR為50%,疾病控制率(DCR)為100%[27]。一項在43例HER2+(IHC 3+和2+)局部晚期或mUC患者中進行的Ⅱ期研究評估了RC-48的有效性和安全性,結果顯示,中位PFS和OS分別為6.9個月和13.9個月,ORR為51%。研究表明,RC-48在至少一線全身化療失敗的HER2局部晚期或mUC患者中顯示出可控的療效和安全性[28]。該試驗顯示,在局部晚期或mUC患者的二線治療中,RC-48與免疫檢查點抑制劑(ICIs)相比,患者的ORR更高[29]。另一項正在進行的II期試驗(NCT04879329)納入了100例患者,以評估RC-48是否對表達HER2的尿路上皮癌有效[15]。一項正在進行的1b/2期試驗的初步結果顯示,局部晚期或轉移性UC患者接受RC-48聯(lián)合PD-1(特瑞普利單抗)治療的ORR為75%,DCR為95%,CR為15%,且患者的ORR與HER2表達水平相關,HER2表達為(3+)的患者ORR為100%,HER2 (2+)的患者ORR 為77.8%,HER2 (1+)的患者ORR 為66.7%,HER2 (-) 的患者ORR 為50%[30-31]。一項Ⅲ期臨床試驗(NCT05302284)即將測試該組合在未治療的HER2陽性mUC患者一線治療中的療效,并與一線鉑類化療進行比較[31]。

4.2 Trastuzumab deruxtecan(DS-8201) 目前正在研究的另一種HER2靶向藥物是Trastuzumab deruxtecan (T-DXd)。T-DXd (DS-8201)是一種ADC,由特異性靶向HER2的人源化單克隆抗體曲妥珠單抗與強效拓撲異構酶I抑制劑連接,作為細胞毒藥物(有效載荷)組成。在DESTINY-Breast 01試驗中,DS-8201在HER2陽性轉移性乳腺癌預處理患者中顯示出持久的抗腫瘤活性[32]。

4.3 恩美曲妥珠單抗(T-DM1) T-DM1是一種靶向HER2的抗體-藥物偶聯(lián)物,它結合了曲妥珠單抗和一種名為Emtansine的微管抑制劑[33-34]。盡管T-DM1在HER2過表達膀胱癌的臨床前模型中顯示了良好的抗腫瘤作用[35],但在HER2擴增的膀胱癌患者中,TDM-1的多組織學II期“籃子”試驗未能證明該藥物在mUC患者中具有顯著活性[17]。

4.4 PRS-343 PRS-343是一種雙價雙特異性融合蛋白,它具有抗HER2和抗CD137的雙靶向抗體特性。目前正在研究該化合物單獨(NCT03330561,I期)或與atezolizumab (NCT03650348,I期)聯(lián)合治療HER2陽性晚期實體腫瘤[27]。

5 結論

長期以來,HER2都被認為是mUC的一個潛在治療靶點。然而,無論是靶向HER2的小分子抑制劑,還是單克隆抗體,在mUC均未能取得優(yōu)異的研究結果,使針對HER2的靶向治療在mUC進展緩慢。然而,隨著我國自主研發(fā)的維迪西妥單抗獲批mUC的適應證,靶向HER2的ADC藥物在mUC領域展現(xiàn)出了良好的應用前景。目前,多項維迪西妥單抗單藥或與PD-1聯(lián)合治療的臨床試驗正在進行,繼DS-8201在乳腺癌治療中取得重大進展后,其在mUC領域的臨床試驗也在開展?？梢灶A測,HER2將成為mUC最重要的治療靶點之一,靶向HER2的ADC藥物將為mUC的治療帶來新的革命性的進步。