馬忠良 薛孟周

腦血管病是我國(guó)居民的首位死亡原因,并且中國(guó)人群的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)為世界首位,腦卒中后抑郁的發(fā)生率近年來不斷升高[1]。西酞普蘭是一種新型選擇性-羥色胺再攝取抑制劑,廣泛應(yīng)用于抑郁癥的治療[2]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS) 是新型無創(chuàng)性磁刺激治療技術(shù),可增加刺激部位血流灌注,提高或降低皮質(zhì)的興奮性,對(duì)抑郁癥、精神分裂癥等諸多精神疾病具有良好的療效[3,4]。單純抗抑郁藥物治療腦卒中后抑郁效果欠佳,重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作為一種非侵入性的治療抑郁癥的方法,具有與抗抑郁藥物聯(lián)合治療腦卒中后抑郁的優(yōu)勢(shì)與潛力。目前存在很多西酞普蘭聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療抑郁的臨床研究,且表現(xiàn)出優(yōu)于單用藥物對(duì)抑郁的良好治療效果[5]。因此,本研究通過Meta分析對(duì)西酞普蘭聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后抑郁的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),為治療腦卒中后抑郁提供新方向。

資料與方法

1.檢索策略:計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、web of science、ClinicalTrials、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)等數(shù)據(jù)庫,檢索時(shí)間為自建庫起到2022年9月。英文檢索詞:Citalopram、repeated transcranial magnetic stimulation、cerebral stroke、Randomized controlled trial;中文檢索詞:西酞普蘭、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、腦卒中、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。檢索上述主題詞及其自由詞聯(lián)合檢索。

2.納入標(biāo)準(zhǔn):①國(guó)內(nèi)外相關(guān)數(shù)據(jù)庫關(guān)于西酞普蘭聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),語種限于中英文;②符合第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)MRI或CT等影像學(xué)確診,抑郁癥狀首發(fā);③結(jié)局指標(biāo)為漢密爾頓抑郁量表評(píng)分、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評(píng)分、Barthel指數(shù)、抑郁緩解有效率、不良反應(yīng);④意識(shí)清晰,無言語理解及表達(dá)障礙,能配合完成各種量表的評(píng)定;⑤通過倫理委員會(huì)批準(zhǔn),均經(jīng)患者或其監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

3.排除標(biāo)準(zhǔn):①聯(lián)合組給予除西酞普蘭以及基礎(chǔ)用藥之外的其他藥物;②研究類型不詳,結(jié)局指標(biāo)無有效數(shù)據(jù);③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、會(huì)議報(bào)道;④結(jié)局指標(biāo)不符,資料不完整;⑤半隨機(jī)或非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

4.文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià):制定統(tǒng)一的資料提取表,由兩位研究者分別審閱題目和摘要,通過納排標(biāo)準(zhǔn),排除不符文獻(xiàn),對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文,收集以下信息:實(shí)驗(yàn)的隨機(jī)及分配隱藏方法、盲法;試驗(yàn)各組基線資料、結(jié)局指標(biāo)、干預(yù)措施等。參照Cochrane 5.1.0手冊(cè)制定的RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具,評(píng)估各項(xiàng)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn),并采用RevMan 5.4軟件繪制偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:應(yīng)用RevMan 5.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。二分類變量用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及比值比(OR)表示,連續(xù)型變量用均數(shù)差(MD)表示,二者均用95%可信區(qū)間(CI)。異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn),當(dāng)異質(zhì)性較小(P>0.1,I2<50%)時(shí),采用固定效應(yīng)模型。反之當(dāng)P≤0.1,或者I2≥50% 時(shí),表明各研究間存在較大異質(zhì)性,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,若仍然存在較大異質(zhì)性對(duì)其可能產(chǎn)生異質(zhì)性的因素進(jìn)行敏感度分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)表偏倚采用漏斗圖分析。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果及文獻(xiàn)基本信息:檢索出相關(guān)文獻(xiàn)52篇,通過NoteExpress軟件排除重復(fù)文獻(xiàn),得到25篇文獻(xiàn);通過閱讀研究的標(biāo)題和摘要,通過納入、排除標(biāo)準(zhǔn)來篩選后得到相關(guān)文獻(xiàn)10篇。閱讀整篇文獻(xiàn)后,排除未提及納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)(n= 1),最終納入9篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析,均為中文文獻(xiàn)。圖1為流程圖,表1為納入相關(guān)文獻(xiàn)基本信息。

表1 納入文獻(xiàn)信息

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià):納入的9項(xiàng)研究中均有提示隨機(jī)序列產(chǎn)生方法,其中有7 項(xiàng)研究[6,7,9～12,14]采用隨機(jī)數(shù)字表法分析、1項(xiàng)研究[8]采用隨機(jī)函數(shù)分析,分配隱藏,研究者、受試者和評(píng)價(jià)者盲法全部研究均未提及,陳麗萍等[13]研究存在1例對(duì)照組退出情況。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)詳見圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

3.臨床療效評(píng)價(jià):(1)漢密爾頓抑郁量表評(píng)分:9項(xiàng)研究[6～14]均報(bào)道了漢密爾頓抑郁量表評(píng)分,試驗(yàn)組共計(jì)365例,對(duì)照組364例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P<0.001,I2=79%),用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。分析患者治療后漢密爾頓抑郁量表評(píng)分,評(píng)定其腦卒中后抑郁恢復(fù)情況。Meta分析顯示西酞普蘭聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能降低患者的漢密爾頓抑郁量表評(píng)分(MD=-3.31,95% CI:-4.37～-2.25,P<0.001),詳見圖4。

圖4 漢密爾頓抑郁量表評(píng)分的Meta分析森林圖

(2)NIHSS評(píng)分:4項(xiàng)研究[7, 11, 12, 14]報(bào)道了患者治療后的NIHSS評(píng)分,試驗(yàn)組有198例,對(duì)照組有198例。結(jié)果顯示各研究之間存在異質(zhì)性(P=0.11,I2= 50%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,合并效應(yīng)量結(jié)果為MD=-1.96,95%CI:-2.73～-1.19,P<0.001,表明試驗(yàn)組神經(jīng)功能缺損評(píng)分改善程度較對(duì)照組明顯,詳見圖5。

圖5 NIHSS評(píng)分的Meta分析森林圖

(3)Barthel指數(shù):兩項(xiàng)研究[7,12]報(bào)道了Barthel 指數(shù),異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P<0.001,I2=94%)。Meta分析顯示,試驗(yàn)組Barthel指數(shù)顯著高于對(duì)照組(MD=15.95,95% CI:6.14～25.76,P<0.001),詳見圖6。

圖6 Barthel指數(shù)的Meta分析森林圖

(4)抑郁緩解有效率:3項(xiàng)研究[7, 11, 12]報(bào)道了抑郁緩解有效率。通過異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P=0.59,I2=0),使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,各研究間無明顯異質(zhì)性,詳見圖7。Meta分析結(jié)果表明, 試驗(yàn)組患者抑郁緩解有效率顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.69,95% CI:1.61～4.49,P=0.0002)。

圖7 抑郁緩解有效率的Meta分析森林圖

4.安全性評(píng)價(jià):在納入的9篇研究中,有2項(xiàng)研究[9,11]報(bào)道患者經(jīng)治療后的不良反應(yīng),異質(zhì)性檢驗(yàn)得I2=0,故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。兩組用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.67,95% CI:0.54～5.14,P=0.37),詳見圖8。

圖8 不良反應(yīng)的Meta分析森林圖

5.納入文獻(xiàn)的敏感度分析:對(duì)于異質(zhì)性較高的漢密爾頓抑郁量表評(píng)分進(jìn)行敏感度分析,單獨(dú)排除1篇I2未發(fā)生明顯變化,說明結(jié)果穩(wěn)定。排除何予工等[6]、汪玲玲等[9]、王銳等[10]的文獻(xiàn)再進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)漢密爾頓抑郁量表評(píng)分的異質(zhì)性降為22%,提示這3篇文獻(xiàn)可能是異質(zhì)性的來源,詳見圖9。

6.發(fā)表偏倚:采用RevMan 5.4統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)西酞普蘭聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后抑郁的漢密爾頓抑郁量表評(píng)分繪制的漏斗圖進(jìn)行偏倚分析,詳見圖10。主觀分析漏斗圖,所有點(diǎn)均在虛線兩側(cè)且對(duì)稱,納入文獻(xiàn)無明顯發(fā)表偏倚的情況。

圖10 漏斗圖

討 論

腦卒中是人類死亡的第3大原因,20%的腦卒中患者會(huì)發(fā)生腦卒中后抑郁,該抑郁人群10年病死率是腦卒中后非抑郁患者的3倍[15]。目前抗抑郁藥物治療腦卒中后抑郁是主藥治療手段。西酞普蘭作為新型選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑,對(duì)于內(nèi)外源性的抑郁癥均有良好治療效果[16],雖然西酞普蘭可用于治療腦卒中后抑郁,但可導(dǎo)致心血管不良反應(yīng)[17]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是一種非侵入性的治療抑郁癥的常用方法之一[18]。通過高頻刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)或低頻刺激右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)均可緩解抑郁癥狀[19]。目前單純應(yīng)用西酞普蘭無法有效改善腦卒中后抑郁的癥狀,且患者依從性差,重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作為一種無創(chuàng)性治療手段,不良反應(yīng)少,依從性好,兩者聯(lián)用已有相關(guān)臨床研究證實(shí)能有效促進(jìn)腦卒中后抑郁的改善恢復(fù),更好地改善腦卒中后抑郁的的神經(jīng)功能,且能提高腦梗死患者的生存質(zhì)量[6～14]。

本次研究對(duì)9篇文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析,結(jié)果顯示,西酞普蘭聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激組患者漢密爾頓抑郁量表評(píng)分、NIHSS 評(píng)分顯著低于單用西酞普蘭組,酞普蘭聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激組患者Barthel 指數(shù)和抑郁緩解有效率均顯著高于單用西酞普蘭,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。安全性方面,兩組患者不良反應(yīng)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明西酞普蘭聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激相較單用西酞普蘭治療腦卒中后抑郁的療效好,可緩解腦卒中后抑郁的程度、改善患者的神經(jīng)功能及日常生活能力,安全性相當(dāng)。在敏感度分析方面,對(duì)逐一剔除文獻(xiàn)后效應(yīng)值未發(fā)生明顯變化,異質(zhì)性較高的漢密爾頓抑郁量表評(píng)分剔除3篇文獻(xiàn)后,異質(zhì)性下降到可接受范圍。

綜上所述,基礎(chǔ)治療下,西酞普蘭聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后抑郁的治療效果對(duì)比單用西酞普蘭優(yōu)勢(shì)顯著,改善了患者的神經(jīng)功能、提高了生活能力,在安全性方面兩者相當(dāng),為臨床應(yīng)用提供了可靠的循證依據(jù),可作為優(yōu)化腦卒中后抑郁的治療方案,值得臨床推廣應(yīng)用。但由于納入研究較少且療程較短,對(duì)于西酞普蘭聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后抑郁的長(zhǎng)期療效和安全性不能定論,需更多高質(zhì)量、長(zhǎng)期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證。