王鵬，史會(huì)兵，趙德明，馮保林，陳倩，楊妲

（1 山東京博石油化工有限公司， 山東 濱州 256500；2 中國(guó)石油大學(xué)（華東）理學(xué)院，山東 青島 266580）

羰基化反應(yīng)能夠在底物分子內(nèi)高效構(gòu)建羰基官能團(tuán)而被廣泛關(guān)注，通過(guò)簡(jiǎn)單的底物（烯烴、炔烴、烷烴、鹵代烴等基礎(chǔ)化學(xué)品）可制備多種高附加值化學(xué)品[1-9]。其中有機(jī)鹵代物作為底物也可制備結(jié)構(gòu)多樣性的大宗化學(xué)品、精細(xì)化學(xué)品以及關(guān)鍵醫(yī)藥中間體[10-11]。有機(jī)鹵化物發(fā)生羰基化反應(yīng)的活性順序不同，具體為C—F?C—Cl＜C—Br＜C—I活性依次增加（碳鹵鍵能影響），可以看出C—Cl鍵的活性相對(duì)較低而使其在溫和條件下難以高效高選擇性轉(zhuǎn)化[12]，但是氯代物相對(duì)于溴代物和碘代物價(jià)格低廉，因此如何研發(fā)或者改善現(xiàn)有催化劑體系，實(shí)現(xiàn)氯代物溫和條件下的高效轉(zhuǎn)化或者拓寬更多類型氯代物的羰基化反應(yīng)成為科研熱點(diǎn)[13-14]。本文綜述近年來(lái)不同類型氯代物與一氧化碳（CO）、各種親核試劑發(fā)生羰基化反應(yīng)合成高附加值化學(xué)品的研究進(jìn)展，同時(shí)對(duì)氯代物羰基化反應(yīng)依然存在的挑戰(zhàn)和未來(lái)應(yīng)用前景進(jìn)行了展望（圖1）。

圖1 有機(jī)氯代物的羰基化反應(yīng)轉(zhuǎn)化

1 氯代物羰基化反應(yīng)機(jī)理

在CO 作為羰源的條件下，芳基鹵化物的氧化加成機(jī)理不同于鈀催化偶聯(lián)過(guò)程中相同芳基鹵代物的氧化加成機(jī)理[1,15-16]。這種差異是由無(wú)CO 配位的活性Pd(0)絡(luò)合物和有CO 參與配位的非活性Pd(0)羰基加合物（或簇）之間的含量不平衡造成的[1]。雖然雙齒膦配體可以有效阻止Pd(0)化合物的聚集，但在CO 存在的條件下，膦配體以及CO 分子（一個(gè)或兩個(gè)）依然可以和Pd(0)配位形成包含橋接CO 部分的雙金屬二聚體，從而影響反應(yīng)活性[1,17]。

以鈀催化劑為例，氯代物發(fā)生羰基化反應(yīng)的機(jī)理如圖2。首先是CO、配體氛圍中鈀絡(luò)合物的形成，其次經(jīng)歷氯代物與鈀催化劑的氧化加成，再次CO 配位及插入形成?；Z活性中間體，在這一步，CO 遷移插入方形平面芳基氯化鈀配合物的速度很快，并且已被提出通過(guò)五配位中間體發(fā)生[1,18]。最后發(fā)生親核試劑進(jìn)攻，鈀催化劑還原消除，同時(shí)反應(yīng)體系中的堿締合氯化氫而形成目標(biāo)產(chǎn)物。

圖2 鈀催化芳基氯代物與親核試劑羰基化反應(yīng)機(jī)理

在CO存在下，氯代物與Pd(0)氧化加成的機(jī)理研究報(bào)道很少。但是由于氯化物相比其他鹵化物便宜并且更具商業(yè)性，因此其羰基化反應(yīng)也是研究熱點(diǎn)[19-20]。研究發(fā)現(xiàn)，芳基氯化物參與Pd(0)氧化加成的步驟以及羰基化反應(yīng)本身的速率都很慢，這是因?yàn)榉蓟然锱c低配位、富含電子的Pd(0)物種發(fā)生氧化加成反應(yīng)速率最快，而CO 的結(jié)合使電子云密度較低，配位數(shù)增高，因此也抑制了反應(yīng)速率[1,20-22]。由于芳基或雜芳基氯化物的羰基化需要較高溫度（＞100℃），這也可能會(huì)導(dǎo)致CO 從Pd(0)配合物中解離或Pd(0)羰基簇的解離[1,23-26]。因此，更好地了解與芳基氯代物反應(yīng)的金屬配合物的特性，可以發(fā)現(xiàn)新的催化劑體系，從而誘導(dǎo)該類底物的溫和羰基化轉(zhuǎn)化。

2 芳基氯代物的羰基化反應(yīng)

芳基氯代物的羰基化轉(zhuǎn)化由于其價(jià)格廉價(jià)且產(chǎn)物用途廣泛獲得而備受關(guān)注[27-37]，然而C(sp2)—Cl鍵較高的離解能導(dǎo)致其相對(duì)于溴代物和碘代物更難活化（室溫條件下，PhCl、PhBr和PhI的C(sp2)—X鍵能分別為402kJ/mol、339kJ/mol和272kJ/mol）[28-32]。

2.1 甲?；磻?yīng)

早在1982 年，Pétrier 等[33]報(bào)道了溫和條件下N,N-二甲基甲酰胺（DMF）作為羰源的芳基氯（氯苯）和烷基氯（1-氯丁烷、環(huán)己基氯）的甲?；磻?yīng)合成醛類化合物。經(jīng)過(guò)條件篩選，當(dāng)四氫呋喃（THF）作為溶劑時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物的收率為70%～78%。2021年，Xiao等[34]也報(bào)道了一例DMF作為羰源（同時(shí)作為溶劑），CuI 催化氯苯可實(shí)現(xiàn)甲?；咝Ш铣杀郊兹ㄊ章?6%），同時(shí)該催化劑體系對(duì)烷基/芳基溴代物具有中等到優(yōu)異的甲?；孜锲者m性（45%～96%）。

2015 年，Iranpoor 等[35]首次使用五羰基鐵作為羰源實(shí)現(xiàn)了鈀催化芳基鹵化物的甲?；磻?yīng)合成芳香醛和氘代醛。該反應(yīng)在常壓條件下以DMF 的水溶液作為溶劑，不需要添加氣態(tài)氫或任何還原劑便可生成醛類化合物。有趣的是芳基碘代物可在無(wú)膦配體的情況下發(fā)生反應(yīng)[式(1)]。

另一方面，也有CO 作為羰源的研究報(bào)道，例如1989 年，Huser 等[36]報(bào)道了鈀催化芳基氯代物的甲?；磻?yīng)。當(dāng)氯苯作為底物時(shí)，經(jīng)過(guò)條件篩選（trans-[Pd(PC6H11)3)2(C6H5)Cl]/三環(huán)己基膦作為催化劑，添加三乙胺（Et3N）作為堿，甲苯作為溶劑，1.5MPa 合成氣），苯甲醛的收率高達(dá)90%。同年，Ben-David 等[37]也報(bào)道了一類富電子并且螯合穩(wěn)定的鈀催化劑(dippp)2Pd(0)催化氯苯的甲?；磻?yīng)，該體系選擇甲酸鈉替代氫氣可實(shí)現(xiàn)苯甲醛95%的高效合成。

2.2 羰化胺化反應(yīng)

在已知制備芳香酰胺的各種方法中，芳基碘化物和溴化物與CO、N-親核試劑的羰化胺化反應(yīng)報(bào)道較多[38-45]。而使用芳基氯化物作為起始原料的報(bào)道相對(duì)較少[27,46-47]，該領(lǐng)域的大部分工作均使用缺電子（或N-雜）氯代芳烴作為起始原料[40,48-54]。目前為止，只有兩種方案（一步法策略和串聯(lián)策略）應(yīng)用于氯苯或含有給電子基團(tuán)的芳基氯化物的羰化胺化反應(yīng)[15,55-58]。

對(duì)于一步法策略，文獻(xiàn)報(bào)道中大多選用氨氣（NH3）作為親核試劑，而其他類型的伯、仲脂肪族和芳香族胺作為親核試劑的報(bào)道極少[15,55]。2010年，Wu 等[55]報(bào)道了鈀催化芳基和雜芳基鹵化物（22 個(gè)實(shí)例）與CO、氨氣（NH3）作為胺源的羰化胺化反應(yīng)。該催化劑體系同樣適用于非活化的芳基氯化物（8 個(gè)實(shí)例），在溫和條件下以30%～60%的收率生成所需目標(biāo)酰胺[條件1，式(2)]。2018 年，Wang 等[15]探究了乙烯基鈀絡(luò)合物(DCPP)Pd(C2H4)作為催化劑催化芳基氯化物與氨氣的羰化胺化反應(yīng)的機(jī)理。該工作中，氯苯以83%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為苯甲酰胺，缺電子/富電子的芳基氯化物均可以64%～100%的產(chǎn)率生成相應(yīng)的苯甲酰胺[條件2，式(2)]。

對(duì)于串聯(lián)策略，2007年，Martinelli等[56]開(kāi)發(fā)了一種通用的、耐官能團(tuán)的、溫和的體系，用于鈀催化芳基氯化物串聯(lián)合成酰胺的羰基化反應(yīng)。該反應(yīng)在低CO壓力（0.1MPa）和中等溫度（110℃）下進(jìn)行，通過(guò)酚鈉的引入，一方面促進(jìn)了苯甲酸酯作為反應(yīng)中間體的形成，另一方面可以作為隨后與胺反應(yīng)的離去基團(tuán)[式(3)]。該體系所選用的膦配體（DCCP·2HBF4）廉價(jià)、在空氣中穩(wěn)定且商業(yè)可得，具有潛在的工業(yè)化放大前景；另一方面，他們通過(guò)原位紅外光譜詳細(xì)探究了酚鈉在反應(yīng)過(guò)程中的作用。

2018 年，Lagueux-Tremblay 等[57]利用串聯(lián)的策略報(bào)道了鈀催化芳基氯化物和4-二甲氨基吡啶（DMAP）的羰化胺化反應(yīng)。該反應(yīng)首先生成芳?；鵇MAP 鹽作為強(qiáng)親電體，其次伯胺和仲胺的親核進(jìn)攻生成具有良好官能團(tuán)相容性的酰胺[式(4)]。與通常需要親核試劑與弱親電鈀酰基中間體反應(yīng)的經(jīng)典羰基化反應(yīng)不同，芳酰基DMAP 鹽的高親電性允許多種底物的?；?。這種轉(zhuǎn)化是由“Pd/Xantphos”催化劑介導(dǎo)的，機(jī)理研究表明，膦配體位的空間位阻效應(yīng)影響其與Pd(0)的結(jié)合，從而影響ArCO-DMAP 產(chǎn)物的還原消除和高鍵能芳基碳氯鍵的氧化加成過(guò)程。總之，這種轉(zhuǎn)化允許芳基氯化物與一系列親核試劑以良好的官能團(tuán)相容性生成酰胺和酯。

2022 年，Wang 等[59]首次報(bào)道了鈀催化低活性芳基氯化物（包括富電子、中性和缺電子的芳基氯代物）與伯、仲脂肪族和芳香族胺的直接羰化胺化反應(yīng)。 該轉(zhuǎn)化成功的關(guān)鍵是在“Pd(OAc)2/Xantphos”催化劑體系中引入氯化銫（CsCl）作為添加劑。該催化體系實(shí)現(xiàn)了多種芳基氯化物與胺的有效轉(zhuǎn)化合成酰胺，并具有良好的官能團(tuán)相容性（60 個(gè)實(shí)例，轉(zhuǎn)化率高達(dá)99%，分離收率高達(dá)95%）[式(5)]，同時(shí)也有效改善了該類型的底物需要通過(guò)串聯(lián)策略合成目標(biāo)產(chǎn)物的弊端。研究表明，親核試劑胺的用量會(huì)影響一氧化碳遷移形成?；Z中間體的過(guò)程，過(guò)量的胺會(huì)抑制羰基化產(chǎn)物的生成；并且該反應(yīng)體系中一氧化碳的壓力（0.2MPa）過(guò)高或者過(guò)低均不利于反應(yīng)的發(fā)生。

2.3 羰化酯化反應(yīng)

醇通常比胺酸性更強(qiáng)，因此在堿性條件下，過(guò)渡金屬催化芳基氯代物可以原位生成醇鹽，并且醇或醇鹽可作為偶聯(lián)試劑繼續(xù)發(fā)生后續(xù)反應(yīng)。相反，胺作為親核試劑很難形成陰離子酰胺鹽。另一方面，醇和醇鹽的配位能力和親核性與胺的也不相同，這便導(dǎo)致?；浜衔锱c氧基親核試劑的反應(yīng)機(jī)理與氮基親核試劑的反應(yīng)機(jī)理有所不同，發(fā)生羰基化反應(yīng)的難易程度也有所差異[15,58]。

早在1989 年，Ben-David 等[58]報(bào)道了鈀催化芳基氯代物的羰化酯化反應(yīng)。該工作選擇 (dippp)2Pd作 為 催 化 劑 [dippp=bis(diisopropylphosphino)propane]，可以高效高選擇性合成芳基羧酸、酯和酰胺類化合物。隨后1990 年，Dufaud 等[60]也報(bào)道了鈀催化芳基氯代物（氯苯和缺電子取代的氯苯）的羰化酯化反應(yīng)制備多種酯類化合物，Pd/C 作為催化劑，但是反應(yīng)條件苛刻，200℃反應(yīng)50h 才能實(shí)現(xiàn)底物的轉(zhuǎn)化，因此發(fā)展較溫和條件下芳基氯代物的羰化酯化反應(yīng)顯得尤為重要。

2001 年，Mágerlein 等[52]報(bào)道了氯苯類化合物的高效羰化酯化反應(yīng)。該工作發(fā)現(xiàn)了一種新的鈀催化劑體系以良好到優(yōu)異的收率催化缺電子、中性和富電子的芳基氯化物生成目標(biāo)產(chǎn)物。所使用的配體商業(yè)可得，并且在空氣中穩(wěn)定（條件1，圖3）。次年，M?gerlein 等[61]優(yōu)化反應(yīng)條件，發(fā)現(xiàn)“PdCl2(PhCN)2-PCy3”組成的催化劑體系亦能很好的催化芳基氯代物的羰化酯化反應(yīng)（條件2，圖3）。所選用的膦配體“三環(huán)己基膦”更加廉價(jià)易得，且目標(biāo)產(chǎn)物收率優(yōu)異（68%～91%）。

圖3 芳基氯化物羰化酯化反應(yīng)的高效催化劑

2010 年，Schareina 等[62]選擇一氧化碳替代物，實(shí)現(xiàn)了鈀催化芳基氯代物的羰化酯化反應(yīng)。經(jīng)過(guò)條件篩選：1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）作為堿，乙腈作為溶劑時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物酯收率高達(dá)81%。在對(duì)CO 替代物篩選的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)：甲酸乙酯作為羰源時(shí)，3,4-二甲基苯甲酸丁酯收率為56%，而甲酸異丙酯作為羰源時(shí)，由于空間位阻效應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物收率較低（34%）[式(6)]。另一方面，該策略將底物普適性拓展至含有富電子基團(tuán)的芳基氯代物。

2017 年，Shimomaki 等[63]以CO2作為羰源，在可見(jiàn)光的驅(qū)動(dòng)下，實(shí)現(xiàn)了鈀催化芳基鹵化物的羰化酯化反應(yīng)。該催化劑體系可以避免使用當(dāng)量的金屬還原劑，且底物普適性優(yōu)異；對(duì)于芳基溴代物亦可以高效轉(zhuǎn)化，首次實(shí)現(xiàn)了大位阻的2,4,6-三異丙基溴苯的羰化酯化反應(yīng)[式(7)]。

2020年，Ai等[64]報(bào)道了一種新型鈀催化芳基氯化物的羰化酯化方法以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率合成多種苯甲酸甲酯。該反應(yīng)能夠發(fā)生主要有以下因素：

①使用LiOMe可以作為促進(jìn)羰基化轉(zhuǎn)化的堿或共親核試劑；②使用Pd/C 作為催化劑，可以防止傳統(tǒng)的二價(jià)鈀前體被甲醇還原為零價(jià)鈀而團(tuán)聚；③CO濃度不能過(guò)高，否則將直接導(dǎo)致反應(yīng)終止[式(8)]。該策略的優(yōu)勢(shì)在于通過(guò)一種催化劑體系實(shí)現(xiàn)了各種類型的芳基氯代物（包括富電子、中性和缺電子）羰化酯化反應(yīng)一步法合成酯。

3 烯丙基氯代物的羰基化反應(yīng)

烯丙基氯代物與CO 羰基化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為β,γ-不飽和酯或酰胺的報(bào)道較少[65-73]。早在1963年，Tsuji等[66]報(bào)道了化學(xué)計(jì)量的π-烯丙基氯復(fù)合物可以調(diào)控烯丙基氯在乙醇溶劑中與CO 結(jié)合發(fā)生羰基化反應(yīng)生成丁烯酸酯。很快他們[67-73]發(fā)現(xiàn)催化量的氯化鈀也可以使烯丙基氯、烯丙基醇、烯丙基醚等作為底物促進(jìn)該反應(yīng)[式(9)]。

1964 年，Dent 等[74]報(bào)道了π-烯丙基鈀配合物催化烯丙基氯化物的羰基化反應(yīng)。該反應(yīng)收率優(yōu)異（94%）[式(10)]。隨后1969年，Medema等[75]報(bào)道了這個(gè)反應(yīng)的詳細(xì)動(dòng)力學(xué)研究。但是該反應(yīng)需要在較高溫度（130℃）下發(fā)生，同時(shí)催化劑用量較大，很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化應(yīng)用。

1995 年， Yamamoto[76]報(bào)道了甲酸鉀參與鈀催化肉桂酰氯的羰基化反應(yīng)合成β,γ-不飽和羧酸。反應(yīng)通過(guò)18-冠-6活化甲酸鉀（HCOOK），反應(yīng)溫度50℃較溫和，但是CO壓力5.0MPa偏高[圖4(a)]。同時(shí)，在低溫條件下使用PdCl2(PPh3)2可以實(shí)現(xiàn)2-取代烯丙基氯化物的雙羰基化過(guò)程[室溫條件二乙胺作為親核試劑，圖4(b)]。

圖4 鈀配合物催化烯丙基氯化物的羰基化和雙羰基化反應(yīng)

2014 年，Zhang 等[77]首次報(bào)道了銥催化烯丙基氯化物的羰化胺化反應(yīng)高效高區(qū)域選擇性合成氨基甲酸酯（支鏈產(chǎn)物與直鏈產(chǎn)物的摩爾比高達(dá)98/2）。該反應(yīng)羰源為二氧化碳（0.1MPa）且反應(yīng)條件溫和（三乙烯二胺DABCO 作為堿，甲苯作為溶劑，反應(yīng)溫度15℃）[式(11)]，但是產(chǎn)物的區(qū)域選擇性調(diào)控依然是難點(diǎn)。

2017 年，Wu 等[78]報(bào)道了溫和條件下，甲酸作為羰源，鈀催化烯丙基氯羰基化直接合成β,γ-不飽和羧酸的反應(yīng)（60℃）。雖然這類底物比其他烯丙基衍生物具有更好的產(chǎn)率和線性選擇性，但底物范圍受到限制[式(12)]。

2022 年，Wang 等[79]報(bào)道了鈀催化烯丙基氯代物為底物的羰基化反應(yīng)（羰酯化和羰化胺化）制備β,γ-不飽和酯/酰胺。該工作通過(guò)對(duì)關(guān)鍵反應(yīng)參數(shù)（鈀催化劑前體、溶劑和堿等）進(jìn)行篩選優(yōu)化，可以在溫和條件下[Pd(OAc)2摩爾分?jǐn)?shù)0.1%、CO 壓力0.2MPa、60℃]合成多種β,γ-不飽和酯/酰胺。該催化劑體系對(duì)烯丙基C—Cl鍵的活化表現(xiàn)出優(yōu)異的化學(xué)和區(qū)域選擇性（圖5），產(chǎn)物中沒(méi)有支鏈的羰基化產(chǎn)物生產(chǎn)，且無(wú)需膦配體參與、催化劑用量較低，有望實(shí)現(xiàn)工業(yè)化應(yīng)用；另一方面，該策略對(duì)于不同類型的親核試劑（醇、酚、脂肪胺、芳香胺）具有良好的兼容性，亦能實(shí)現(xiàn)復(fù)雜天然產(chǎn)物分子的改造合成。

圖5 鈀催化烯丙基氯羰基化制備β,γ-不飽和酯/酰胺

4 芐基氯代物的羰基化反應(yīng)

4.1 芐基氯代物羰基化反應(yīng)

早在1974年，Schoenberg 等[80]報(bào)道了一類“乙酸鈀-三苯基膦”配合物在叔胺為堿的條件下催化氯化芐與CO、丁醇的羰化酯化反應(yīng)。隨后，Hidai等[81]報(bào)道了鈀催化溴化芐的羰化酯化反應(yīng)，鈀催化劑為Pd(CO)(PPh3)3、Pd3(CO)3(PPh3)4、Pd3(CO)3(PPh3)3和PdCl2(PPh3)2等。雖然該反應(yīng)條件中需要引入一種以上的當(dāng)量堿中和鹵化芐反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的HX（X為鹵原子）。當(dāng)然也有無(wú)堿反應(yīng)體系的報(bào)道，例如，Urata 等[82]報(bào)道了分子篩類的沸石可以作為鹵化氫的有效吸收載體。

1983 年，F(xiàn)oà 等[83]報(bào)道了鈷催化芐基氯的羰化酯化反應(yīng)，該催化劑體系65℃反應(yīng)6h 收率高達(dá)65%。隨后1984 年，Tustin 等[84]報(bào)道了鐵催化芐基氯代物的羰化酯化反應(yīng)。當(dāng)甲醇作為親核試劑，碳酸鉀做為堿時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物的收率高達(dá)65%。該反應(yīng)在常壓室溫條件下反應(yīng)過(guò)夜即可發(fā)生[式(13)]。

1989 年，Adapa 等[85]報(bào)道了溫和條件下芐基氯代物羰基化反應(yīng)生成苯乙酸叔丁酯。作者對(duì)1-溴乙苯的羰基化反應(yīng)也進(jìn)行了研究[86]，與氯化芐不同的是溴化芐對(duì)酯的選擇性較低。由于該類底物為仲碳取代的鹵代物，副產(chǎn)物除醚類化合物外，還可以在堿性條件下發(fā)生消除反應(yīng)生成一定量的苯乙烯（10%～25%）。反應(yīng)通過(guò)添加過(guò)量的配體，酯的收率可提高至70%[式(14)]。

除了合成酸和酯類化合物，鹵化芐可與其他親核試劑發(fā)生羰基化反應(yīng)合成酮、酰胺等化合物。在磷酸鉀存在的情況下，Wu 等[87]利用商業(yè)可得的Pd(OAc)2/PCy3催化劑體系，報(bào)道了芐基氯化物與芳基硼酸的羰化偶聯(lián)反應(yīng)生成α-芳基苯乙酮。值得注意的是，該反應(yīng)以水作為溶劑[式(15)]。隨后，Wu 等[88]將親核試劑擴(kuò)展到三氟芳基硼酸鉀，可以避免偶聯(lián)副產(chǎn)物的生成。

2011 年，Wu 等[89]成功地將芐基氯化物應(yīng)用于鈀催化末端炔烴的羰化反應(yīng)中。該反應(yīng)中芳香族炔烴與脂肪族炔烴都具有很好的普適性。當(dāng)芐基乙炔作為偶聯(lián)劑時(shí)，1,4-二芳基-3-丁-2-酮或取代呋喃酮的產(chǎn)量較好。該反應(yīng)成功的關(guān)鍵是使用了缺電子的亞磷酸酯配體（圖6）。

圖6 芐基氯化物與末端炔烴的羰基化偶聯(lián)反應(yīng)

2010 年，Troisi 等[90]發(fā)現(xiàn)在合成β-內(nèi)酰胺的反應(yīng)中目標(biāo)產(chǎn)物收率較低，有大量相應(yīng)的非環(huán)狀酰胺生成。他們認(rèn)為是亞胺分解為胺類化合物導(dǎo)致的，胺進(jìn)一步與酰基鈀中間體反應(yīng)生成酰胺。基于這一發(fā)現(xiàn)，他們開(kāi)發(fā)了一種鈀催化由芐基鹵代物和胺羰基化合成酰胺的新方法。反應(yīng)形成?；u化鈀中間體后，經(jīng)歷來(lái)自胺的?；H核取代反應(yīng)而生成目標(biāo)產(chǎn)物酰胺。當(dāng)芐基氯代物作為底物時(shí)，酰胺的選擇性高達(dá)97%；烯丙基氯代物作為底物時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物選擇性高達(dá)92%[式(16)]。

2012年，Wu等[91]報(bào)道了氨氣作為胺源的Pd催化氯化芐的羰化胺化反應(yīng)。該反應(yīng)通過(guò)對(duì)膦配體和催化劑前體的篩選，以中等至優(yōu)異的收率（75%～98%）合成了不同類型的一級(jí)酰胺類化合物。在這個(gè)反應(yīng)中，氨具有雙功能性：不僅用作胺化試劑，而且用作堿[式(17)]。

2020 年，Richardson 等[92]報(bào)道了鈀催化芐基氯代物的羰化胺化反應(yīng)。該反應(yīng)通過(guò)對(duì)溶劑、堿以及催化劑前體進(jìn)行篩選，使用廉價(jià)的膦配體（DPEPhos）在較低溫度（70℃）下實(shí)現(xiàn)了底物與伯胺/仲胺的羰基化反應(yīng)，該反應(yīng)能夠抑制偶聯(lián)副反應(yīng)的發(fā)生，高效高選擇性地合成2-芳基乙酰胺類化合物（圖7）。該催化劑體系中膦配體亦商業(yè)可得，且底物普適性廣泛，具有較好的官能團(tuán)兼容性，為復(fù)雜的化學(xué)品的合成提供了新的方法。

圖7 鈀催化芐基氯代物的高效羰化胺化反應(yīng)

在合成雜環(huán)化合物方面，基于鹵代烯丙基底物和亞胺的[2+2]環(huán)加成羰基化工作[93]：2009 年，Troisi 等[94]報(bào)道了鈀催化鹵化芐化合物羰基化和亞胺立體選擇性合成3,4-二芳基β-內(nèi)酰胺；芐基溴的反應(yīng)速度比芐基氯化物快，但β-內(nèi)酰胺產(chǎn)率接近[圖8(a)]；2013年，Wu等[95]報(bào)道了以水楊酸醛和芐基氯化物為原料，鈀催化羰基合成色甲酮的方法，以中等到優(yōu)異的收率分離出多種香豆素（30%～95%）[圖8(b)]。

圖8 以鹵化芐為底物合成雜環(huán)化合物3,4-二芳基β-內(nèi)酰胺以及色甲酮

4.2 氯化芐羰基化反應(yīng)的工業(yè)化應(yīng)用

芐基氯代物羰基化反應(yīng)關(guān)注度最高的底物為氯化芐，其下游的苯乙酸以及苯乙酸酯類化合物在生活生產(chǎn)中具有重要的用途，例如可以制備重要醫(yī)藥青霉素工業(yè)鹽（PGK）如阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢拉定、舒巴坦、他唑巴坦等抗生素的中間體[96-103]。工業(yè)生產(chǎn)中，苯乙酸的生產(chǎn)方法主要有苯乙腈水解法、苯-醋酐法、乙苯氧化法、苯-甲醛羰基化法、苯乙酰胺水解法等多種策略[96,98-100]。但是都存在以下弊端：反應(yīng)過(guò)程中副產(chǎn)物較多，對(duì)操作環(huán)境污染嚴(yán)重，產(chǎn)品收率低，生產(chǎn)成本高。而芐氯羰基合成法（芐氯在氫氧化鈉和有機(jī)溶劑兩相體系中進(jìn)行羰基化反應(yīng)，生成苯乙酸鈉，然后在酸性條件下被酸化成苯乙酸）可高效制備苯乙酸而備受關(guān)注。該策略相較于傳統(tǒng)通過(guò)氯化芐和氰化物反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物的方法具有如下的優(yōu)點(diǎn)：①避免使用氰化鈉及中間體苯乙腈等劇毒物品，同時(shí)可以避免苯乙腈合成工序中產(chǎn)生易揮發(fā)劇毒且?guī)в袗撼舻奈镔|(zhì)異氰芐，減少人員健康危害，減少這些物質(zhì)對(duì)環(huán)境造成嚴(yán)重污染；②有效改善反應(yīng)過(guò)程中的廢水污染；③改善苯乙腈合成過(guò)程中收率低的弊端[97,99-103]。但是該反應(yīng)以鈀催化劑為主，由于催化劑價(jià)格昂貴，如何解決羰基化過(guò)程中面臨的成本問(wèn)題便成為研究重點(diǎn)[98-101]。最主要的思路便是利用兩相體系實(shí)現(xiàn)原料、催化劑與產(chǎn)物分離，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)催化劑的多次循環(huán)利用。

Cassar 等[96]報(bào)道了鈀催化兩相體系中鹵化芐發(fā)生羰基化反應(yīng)一步法生成相應(yīng)的酸。該策略將氯化芐和PPh3緩慢加入氫氧化鈉（30%）的水溶液中，同時(shí)加入Pd(PPh3)2Cl2和n-Bu4I，在95℃、CO 壓力0.5MPa 條件下制備苯乙酸，產(chǎn)率高達(dá)83%。值得注意的是，該反應(yīng)體系的催化劑可以多次循環(huán)使用而沒(méi)有明顯的流失（圖9），因此該策略有望實(shí)現(xiàn)原料、催化劑與產(chǎn)物的分離，并且大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)用。

Okano 等[97]在Cassar 兩相催化劑體系的基礎(chǔ)上報(bào)道NaOH/庚烷兩相體系，使用磺化的膦配體將鈀絡(luò)合物溶解在水相中。該方法后續(xù)被Kohlpaintner等[98]進(jìn)一步發(fā)展，使用Pd(OA)2（或PdCl2）以及磺化膦配體，催化氯化芐在溫和條件（CO 壓力0.1MPa）下產(chǎn)生相應(yīng)的苯乙酸，產(chǎn)率為80%～94%。反應(yīng)后水相經(jīng)有機(jī)溶劑萃取便得到羧酸鈉鹽[轉(zhuǎn)化數(shù)（TON）＞1500；轉(zhuǎn)化頻率（TOF）達(dá)到135h-1]。隨后經(jīng)過(guò)酸化產(chǎn)生游離酸產(chǎn)物（圖10）。該策略很好地實(shí)現(xiàn)原料、催化劑與產(chǎn)物分離。

圖10 鈀催化芐基氯代物羰化酯化反應(yīng)合成苯乙酸

1999 年，Pellegrini 等[99]除了使用CO 和甲 醇使氯化芐進(jìn)行羰基化反應(yīng)外，選擇CO 替代物甲酸甲酯作為羰源，Mg(OMe)2誘導(dǎo)甲酸甲酯脫碳促進(jìn)反應(yīng)的完成。他們發(fā)現(xiàn)添加額外的CO 會(huì)抑制羰基化過(guò)程[圖11(a)]。隨后2001年，Gavi?o等[100]通過(guò)優(yōu)化反應(yīng)條件再次報(bào)道了溫和條件下鈀催化芐基氯化物的羰化酯化反應(yīng)，并且探究了CO 壓力對(duì)該反應(yīng)的影響。他們?cè)跊](méi)有CO 的情況下加熱反應(yīng)介質(zhì)（避免形成鈀羰基物種，高濃度的該物種不利于羰基化過(guò)程），利用鎂形成甲氧基離子，再通入CO，便可以在較低的CO 壓力（30℃、0.3MPa）和適當(dāng)?shù)臄嚢杷俣认?，避免催化劑失活從而促進(jìn)反應(yīng)的發(fā)生[圖11(b)]。2006年，Pryjomska 等[101]也報(bào)道了一例較溫和條件下（60℃、CO 壓力為0.5MPa）鈀催化芐基氯的羰化酯化反應(yīng)，但是產(chǎn)物苯甲酸甲酯的收率較低（15%）[圖11(c)]。如何在溫和條件下提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率也是該策略的研究難點(diǎn)。

圖11 溫和條件下芐基氯的羰化酯化反應(yīng)

除了鈀催化劑體系，鈷系催化劑亦能很好地催化芐氯羰基合成苯乙酸[102-106]，該催化劑體系已經(jīng)實(shí)現(xiàn)工業(yè)化應(yīng)用。當(dāng)Co2(CO)8作為催化劑前體，反應(yīng)可在較溫和（30～70℃）、CO 壓力0.1～1.0MPa 條件下發(fā)生，苯乙酸收率可達(dá)85%～90%。當(dāng)四羰基鈷的鈉鹽為催化劑前體時(shí)，反應(yīng)在水油兩相中進(jìn)行，生成苯乙酸鈉中間產(chǎn)物，經(jīng)過(guò)酸化后得目標(biāo)產(chǎn)物，收率一般為80%～90%。選擇適當(dāng)?shù)闹鷦┛墒贡揭宜徕c不斷地從水相中分離出來(lái)，催化劑完全溶于有機(jī)相中循環(huán)，從而實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程的連續(xù)化。該方法的優(yōu)點(diǎn)如下：①催化劑制備貯存及循環(huán)較容易，回收率高；②羰基化反應(yīng)在低壓條件下即可發(fā)生；③苯乙酸收率較高，重結(jié)晶后產(chǎn)品純度高；④CO 利用率高，三廢較易處理（其中廢鹽水經(jīng)處理可用于氯堿廠作電解原料）[103]。

總之，為解決過(guò)渡金屬催化劑分離和循環(huán)使用的方法（均相催化多相化）可歸納為兩大類：一類是將催化劑靜態(tài)固定在高分子或無(wú)機(jī)載體上，形成固載化均相催化；另一類則是采用功能化的膦配體（水溶性膦配體或離子化的膦配體），將均相催化劑動(dòng)態(tài)鎖定在與產(chǎn)物互不相溶的水相（或者離子液體）中，而實(shí)現(xiàn)水/有機(jī)兩相催化[107-108]。而該方法也為從源頭上解決金屬催化劑回收及三廢后處理等問(wèn)題提供一個(gè)有效的工具[108]。另一方面，陳金龍等[109]也報(bào)道了一種苯乙酸生產(chǎn)廢水的治理與資源回收利用方法，它是將苯乙酸以及生產(chǎn)后廢水通過(guò)苯乙烯-二乙烯基苯共聚大孔吸附樹(shù)脂，使廢水中苯乙酸等大部分有機(jī)物吸附在樹(shù)脂上；吸附出的水無(wú)色透明，可送隔膜法電解車間配制電解鹽水以回收利用其中的氯化鈉。

5 α-氯代酮的羰基化反應(yīng)

[Pd]/P配體體系催化的α-溴代丙酮的羰基化反應(yīng)（特別是羰化酯化）在1975 年就有報(bào)道[85,110], 但是α-氯代丙酮的羰基化反應(yīng)報(bào)道較少[13,111-113]。1989年，Adapa 等[85]報(bào)道了溫和條件下芳基鹵代甲基衍生物的羰基化反應(yīng)制備叔丁酯，該工作只有一個(gè)實(shí)例為α-氯代丙酮羰基化生成相應(yīng)的酯（收率為50%）。1999 年，Cavinato 等[114]報(bào)道了NEt3作為堿，PdCl2(PPh3)2-PPh3催化α-氯代環(huán)己基酮羰基化反應(yīng)合成β-酮酯類化合物。該催化劑體系需要較高的CO壓力（10.0MPa），并且收率伴隨CO壓力的增加而增多[式(18)]。

2002 年，Lapidus 等[115]報(bào)道了三丁胺存在下，鈀催化鹵代甲基酮（X=Cl，Br）的羰基化反應(yīng)合成乙酰乙酸烷基酯和β-芳基-β-酮酯類化合物，產(chǎn)率為68%～86%。該反應(yīng)條件為CO 壓力1.0MPa，110℃反應(yīng)2h完成[式(19)]。該反應(yīng)體系對(duì)于氯甲基酮具有良好的羰基化化學(xué)選擇性，當(dāng)2-溴苯乙酮做底物時(shí)，可產(chǎn)生大量的苯乙酮作為副產(chǎn)物。通過(guò)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，該反應(yīng)可以在一個(gè)大氣壓條件下發(fā)生。他們對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探究：羰基化過(guò)程中存在堿（Bu3N）不僅可以中和形成的氫鹵酸，而且可以催化?；j(luò)合物的醇解；另一方面，Bu3N 的濃度對(duì)反應(yīng)速率的影響表明酰基絡(luò)合物的醇解是速率限制步驟。

2012 年，Wahl 等[116]采 用Pd(acac)2/Xantphos 催化α-氯酮發(fā)生羰基化反應(yīng)合成β-酮酯，目標(biāo)產(chǎn)物收率高達(dá)98%，該催化劑體系底物普適性良好，適用于不同類型的醇類、一級(jí)和二級(jí)α-氯酮類底物[式(20)]。他們通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化，以使用比文獻(xiàn)報(bào)道的低得多的催化劑負(fù)載量（摩爾分?jǐn)?shù)0.1%）高產(chǎn)率生成β-酮基酯，通過(guò)高壓核磁、紅外表征以及理論計(jì)算探究了催化循環(huán)過(guò)程中的活性中間體，并驗(yàn)證了膦配體（Xantphos）的選用有助于提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率，是相較于堿、一氧化碳?jí)毫?、溫度等因素中最重要的影響反?yīng)活性的因素。

2014 年，Perrone 等[117]報(bào)道了芳香族亞胺和α-氯酮的立體選擇性羰基化反應(yīng)合成具有N-芳基或N-烷基取代的α-亞烷基β-氧代酰胺。該反應(yīng)可以一鍋法高立體選擇性生成Z式異構(gòu)體的目標(biāo)產(chǎn)物酰胺（24%～80%）[式(21)]。該方法可應(yīng)用于含有N-芳基或N-烷基取代基的多種C-芳基亞胺，整個(gè)過(guò)程是高度立體選擇性的，并且僅提供作為（Z）異構(gòu)體的α-亞烷基β-氧代酰胺，還提出了一種涉及?；?β-內(nèi)酰胺中間體的機(jī)制假說(shuō)。

羰化串聯(lián)反應(yīng)能夠以氫甲?；漠a(chǎn)物醛為中間產(chǎn)物進(jìn)一步合成高附加值化學(xué)品，與多步反應(yīng)相比，一鍋法串聯(lián)反應(yīng)更為綠色和經(jīng)濟(jì)。α-氯酮的羰化串聯(lián)反應(yīng)由于能夠合成更高附加值產(chǎn)品也引起了廣泛關(guān)注[118-120]。2012 年，Wahl 等[121]報(bào)道了鈀催化α-氯酮串聯(lián)羰基化/烯丙基化加成反應(yīng)合成烯丙基酮酯類產(chǎn)物。在第一步中，α-氯酮羰基化形成β-酮酯作為親核中間體，然后在4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽（Xantphos）配體的調(diào)控下，與烯丙基苯甲酸酯反應(yīng)以良好的產(chǎn)率獲得目標(biāo)烯丙基化β-酮酯[圖12(a)]。同年，Giboulot 等[122]報(bào)道了鈀催化α-氯酮串聯(lián)羰基化/脫羧烯丙基化反應(yīng)高選擇性合成γ,δ-不飽和芳香酮。該反應(yīng)中，α-氯代苯乙酮首先與烯丙醇發(fā)生羰基化反應(yīng)，然后中間產(chǎn)物原位脫羧生成相應(yīng)的單烯丙基酮。該反應(yīng)底物普適性優(yōu)異，底物范圍可擴(kuò)大到取代的α-氯代苯乙酮以及各種烯丙醇[圖12(b)]。

圖12 鈀催化的α-氯酮參與的羰化串聯(lián)反應(yīng)

2013年，Wahl 等[123]報(bào)道了一類以α-氯酮為底物，通過(guò)簡(jiǎn)單高效的串聯(lián)羰基化/邁克爾加成反應(yīng)制備α-烷基β-酮酯類產(chǎn)物（圖13）。他們通過(guò)條件優(yōu)化可以在一鍋反應(yīng)中使用相同的堿以良好的產(chǎn)率（高達(dá)86%）制備高度官能化的α-烷基化β-酮酯，包括12 種原始產(chǎn)物。該多米諾反應(yīng)的范圍可以擴(kuò)展到具有各種邁克爾受體的伯和仲氯酮，包括丙烯酸甲酯、甲基乙烯基酮和環(huán)烯酮等。

圖13 α-氯酮的羰基化/邁克爾加成串聯(lián)反應(yīng)

6 1,1-二氯-1-乙烯基化合物的羰基化反應(yīng)

文獻(xiàn)報(bào)道在堿存在的情況下，烷基四羰基鈷配合物RCo(CO)4可在溫和條件下催化芳基鹵化物的羰基化反應(yīng)，從而高效合成烷基芳基酮、羧酸和α-氧代羧酸的混合物。該反應(yīng)也被應(yīng)用于鹵代乙烯的羰基化反應(yīng)，得到相應(yīng)的羧酸。早在1989年，Miura等[124]報(bào)道了氫氧化鈉作為堿，八羰基二鈷與碘甲烷反應(yīng)原位生成的四羰基甲基鈷作為催化劑，催化1,1-二氯-1-乙烯基化合物進(jìn)行羰基化反應(yīng)，高效合成丙烯酸類化合物。當(dāng)甲醇和水作為溶劑時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物選擇性高達(dá)68%。

后來(lái)，α-鹵代丙烯酸酯被廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成和醫(yī)藥中間體的生產(chǎn)中，后續(xù)可進(jìn)行多種轉(zhuǎn)化，例如發(fā)生邁克爾反應(yīng)；環(huán)加成合成噁唑、吡唑或環(huán)谷氨酸鹽；α-鹵代丙烯酸酯的C—C雙鍵也可以對(duì)映選擇性氫化產(chǎn)生α-氯代、α,β-不飽和醛或烯丙醇[125-129]，這些通過(guò)轉(zhuǎn)化得到的高附加值產(chǎn)品已用于制備藥物或用于天然產(chǎn)物合成中[130-133]。但是高效合成α-氯代丙烯酸酯的報(bào)道很少：Wittig 反應(yīng)、Horner Wadsworth-Emmons 反應(yīng)、氯甲硅烷基烯酮衍生物與醛反應(yīng)制備等[134-137]，通過(guò)羰基化反應(yīng)策略制備的案例更少。

2010年，Arthuis等[138]以1,1-二氯-1-烯烴為底物，通過(guò)鈀催化的羰化酯化反應(yīng)高效合成了一系列Z-α-氯代丙烯酸酯。反應(yīng)條件溫和（CO 壓力常壓、70℃、24h），目標(biāo)產(chǎn)物收率55%～91%[式(22)]，該反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)兼容性以及廣泛的底物普適性。但是對(duì)于1,1-二氯-1-烯烴為底物的羰化胺化反應(yīng)、甲酰化反應(yīng)均沒(méi)有報(bào)道。

7 烷基氯的羰基化反應(yīng)

相比于芳基氯代物的羰基化反應(yīng)，烷基氯代物的羰基化反應(yīng)報(bào)道很少。經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研，烷基碘化物和溴化物的羰基化反應(yīng)已有大量報(bào)道，而過(guò)渡金屬催化的烷基氯化物作為底物的羰基化反應(yīng)仍然是此類轉(zhuǎn)化的挑戰(zhàn)[4,139]。

對(duì)于烷基氯代物的羰基化反應(yīng)，早在1989年，Huser 等[140]就報(bào)道了二氯甲烷參與鈀催化羰基化反應(yīng)的案例，同時(shí)也提到了羰基化反應(yīng)過(guò)程中對(duì)氯苯的活化。但是烷基氯代物的氫甲酰化反應(yīng)還沒(méi)有報(bào)道，目前只有烷基溴代物和碘代物的氫甲?；磻?yīng)報(bào)道[141-142]。2007年，Jia等[143]報(bào)道了KI存在下，鈷配合物[Co(OAc)2、CoCl2]催化氯代烷烴與CO的羰化酯化反應(yīng)。結(jié)果表明，Co(OAc)2的催化活性高于CoCl2，堿性添加劑NaOAc 有利于反應(yīng)的進(jìn)行。有趣的是，使用NaOAc 作為添加劑，Co(OAc)2和CoCl2表現(xiàn)出類似的催化活性。機(jī)理研究表明碘離子的作用最初是通過(guò)原位取代氯代烷烴中的氯原子形成活性碘代烷烴，然后在光照作用下進(jìn)行碘代烷基化合物的羰基化轉(zhuǎn)化[式(23)]。

同年，Wang 等[144]報(bào)道了銅和鎘鹽結(jié)合組成的光催化劑（CuBr2、CuCl2和CdI2）體系催化氯代烷烴與CO 的羰化酯化反應(yīng)。在這些催化劑中，CdI2催化底物生成的目標(biāo)酯產(chǎn)率和選擇性最高，特別是氯代環(huán)己烷羰基化的產(chǎn)率和選擇性分別達(dá)到60%和75%。此外，在CuBr2和CuCl2催化劑體系中加入三正丁胺可以提高酯的產(chǎn)率和選擇性。有趣的是單一的CdCl2不進(jìn)行羰基化反應(yīng)，但添加NaI·2H2O后，CdCl2的催化活性有所提高（圖14）。

圖14 非貴金屬催化劑催化氯代烷烴與CO的光催化羰基化反應(yīng)

2022 年，Wang 等[145]首次報(bào)道了銠催化未活化烷基氯化物的羰化酯化反應(yīng)（脂肪族醇或酚均可作為親核試劑）制備酯類化合物。該反應(yīng)之所以能發(fā)生是因?yàn)榈饣c的添加使得氯代物原位轉(zhuǎn)化為活性更高的碘代物中間產(chǎn)物（Monsanto 工藝）?！癛h(acac)(CO)2/DPPP”催化劑體系可一鍋法直接制備多種脂類化合物（81 個(gè)實(shí)例，分離收率最高至95%）；當(dāng)一氯甲烷或者二氯甲烷作為底物時(shí)，該催化劑同樣可以高效合成多種乙酸酯類化合物。DPPP 的引入不僅可以調(diào)控羰基化反應(yīng)的選擇性，還可以調(diào)控第一步鹵化物交換反應(yīng)的選擇性（圖15）。

圖15 銠催化非活化烷基氯代物的羰化酯化反應(yīng)

8 結(jié)語(yǔ)

氯代物的羰基化反應(yīng)的產(chǎn)品在大宗化學(xué)品、精細(xì)化學(xué)品、日用品的合成以及藥物分子的設(shè)計(jì)合成中具有廣泛的應(yīng)用。本文綜合評(píng)述了近年來(lái)不同類型的氯代物（芳基氯代物、烯丙基氯代物、芐基氯代物、α-氯代酮、1,1-二氯-1-乙烯基化合物、烷基氯代物）發(fā)生羰基化反應(yīng)的研究進(jìn)展。該類反應(yīng)由于底物以及親核試劑的多樣性，可以合成諸多結(jié)構(gòu)多樣性的醛、酯、羧酸、酰胺等在工業(yè)和藥物化學(xué)中有廣泛應(yīng)用的化學(xué)品；同時(shí)合成路線簡(jiǎn)單，可一步合成所需要的目標(biāo)產(chǎn)物；目標(biāo)產(chǎn)物的收率和選擇性高，一般均可以達(dá)到60%以上；氯代物相對(duì)其他鹵代物儲(chǔ)量豐富且廉價(jià)易得，產(chǎn)品具有高附加值，因此經(jīng)濟(jì)效益可觀。

雖然目前氯代物的羰基化反應(yīng)研究已經(jīng)取得了很大進(jìn)展，但該反應(yīng)目前仍然存在許多問(wèn)題亟待解決：①在CO存在下，芳基鹵化物與Pd(0)配合物的氧化加成機(jī)制尚不明確，?；Z配合物與親核試劑的反應(yīng)機(jī)制也尚不清楚；②更深入地了解氯代物與金屬配合物的特性，發(fā)現(xiàn)更多新的羰基化反應(yīng)和催化劑體系，誘導(dǎo)芳基氯代物或烷基氯代物的溫和羰基化；③均相催化中，氯苯以及烷基氯代物的氫甲?；磻?yīng)難度大，目前報(bào)道很少；④雖然光催化烷基氯代物的羰基化反應(yīng)已有報(bào)道，但是如何通過(guò)加熱條件實(shí)現(xiàn)過(guò)渡金屬催化該反應(yīng)的報(bào)道依然很少；⑤雖然一級(jí)烷基氯代物的羰基化反應(yīng)已有報(bào)道，但是二級(jí)/三級(jí)烷基氯代物的羰基化反應(yīng)（加熱條件）尚未有報(bào)道。⑥如何在實(shí)驗(yàn)室提高目標(biāo)產(chǎn)物化學(xué)/區(qū)域選擇性的基礎(chǔ)上，降低催化劑體系的成本，實(shí)現(xiàn)反應(yīng)規(guī)模的放大乃至催化劑的多次循環(huán)依然需要探究。同時(shí)在工業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中，如何選擇合適的堿添加劑及時(shí)中和反應(yīng)產(chǎn)生的氯化氫也是需要考慮的問(wèn)題。總之，展望發(fā)展更多新型的催化劑體系實(shí)現(xiàn)更多類型氯代物的可循環(huán)羰基化高效和高選擇性轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)更多下游高附加值羰基化學(xué)品的工業(yè)化應(yīng)用。