李青陽 任毅 王建紅 楊靜

摘要：急性間歇性卟啉?。ˋIP）臨床表現(xiàn)復雜多樣，其急性發(fā)作時常伴隨有血壓水平的升高。AIP可能通過腎上腺素能的緊張作用、血紅素缺乏、炎癥作用、抗利尿激素異常分泌、卟啉前體ALA的毒性作用、血糖水平升高等多方面機制引起高血壓的發(fā)生。目前對于AIP合并高血壓的防治策略主要包括控制卟啉病的發(fā)作、降壓藥物的應用、生活方式干預及對隱匿型患者的管理。

關(guān)鍵詞：急性間歇性卟啉??；卟啉??；高血壓；繼發(fā)性高血壓

中圖分類號： R589.8? 文獻標志碼： A? 文章編號：1000-503X（2023）01-0129-05

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.14571

Research Progress in Pathogenesis of Hypertension in Acute Intermittent Porphyria

LI Qingyang1，REN Yi2，WANG Jianhong3，YANG Jing2

1The First Clinical Medical College，Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

2Department of Endocrinology，The First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

3Department of Neurology，Shanxi Provincial Cardiovascular Hospital，Taiyuan 030024，China

Corresponding author：YANG Jing Tel：0351-4639798，E-mail：yangjlm@126.com

ABSTRACT：Acute intermittent porphyria （AIP） has complicated clinical manifestations and is often accompanied by hypertension.AIP may cause hypertension through adrenergic effect，heme deficiency，inflammation，inappropriate secretion of antidiuretic hormone，toxicity of delta-aminolevulinic acid（ALA，aporphyrin precursor），and elevated serum glucose level.The prevention and treatment strategies for AIP accompanied with hypertension mainly include the controlling of porphyria attacks，application of antihypertensive drugs，lifestyle intervention，and management of latent AIP patients.

Key words：acute intermittent porphyria；porphyria；hypertension；secondary hypertension

Acta Acad Med Sin，2023，45（1）：129-133

急性間歇性卟啉?。╝cute intermittent porphyria，AIP）是由于編碼卟膽素原脫氨酶（hydroxymethylbilane synthase，HMBS，血紅素合成途徑中的關(guān)鍵酶）的基因發(fā)生功能喪失性突變所導致的卟啉代謝障礙［1］。AIP臨床表現(xiàn)復雜多樣，且與其他多種疾病的“癥狀譜”存在重合，極易出現(xiàn)誤診誤治。

高血壓是指收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mmHg，或者正在服用降壓藥物［2］。高血壓的發(fā)病機制目前尚未完全明確，多認為與血管結(jié)構(gòu)改變所引起的外周血管阻力增加有關(guān)［3］。AIP作為一種復雜的代謝性疾病，其急性發(fā)作常伴隨有血壓水平的升高［4］，然而其背后的病理生理機制目前仍未完全明確。本文就AIP患者高血壓發(fā)病機制的相關(guān)研究進展及防治策略進行綜述。

AIP概述

AIP是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，女性多發(fā)于男性，常于青春期后發(fā)?。?］。AIP外顯率較低，約90%的患者一生都不會出現(xiàn)AIP的相關(guān)癥狀［1］。根據(jù)其是否出現(xiàn)過臨床癥狀，可分為顯發(fā)型AIP和隱匿型AIP［5］。目前認為AIP癥狀的發(fā)作主要與卟啉前體δ-氨基-γ-酮戊酸（delta-aminolevulinic acid，ALA）和卟膽素原（porphobilinogen，PBG）的神經(jīng)損傷作用有關(guān)［1］。當某些內(nèi)源性或外源性因素（如藥物、酒精、禁食、精神壓力或激素水平）存在時，血紅素合成受到刺激，可誘導δ-氨基乙酰丙酸合酶-1（delta-aminolevulinic synthase-1，ALAS1）的表達，使得具有神經(jīng)毒性的卟啉前體過量積聚，從而誘發(fā)AIP的急性發(fā)作，出現(xiàn)劇烈腹痛、惡心、嘔吐、便秘、心動過速、水電解質(zhì)紊亂、焦慮、抑郁等癥狀，甚至可出現(xiàn)癲癇、呼吸肌麻痹等嚴重后果而威脅患者的生命［5］。

目前AIP尚無統(tǒng)一的診斷標準，根據(jù)中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾?。ㄘ氀W組頒布的《中國卟啉病診治專家共識（2020年）》［6］，當患者出現(xiàn)不明原因的腹部和肢體疼痛、神經(jīng)精神癥狀等臨床表現(xiàn)，再結(jié)合其家族史、實驗室檢查，血尿中卟啉前體——ALA和PBG水平的升高及基因測序結(jié)果，可明確診斷。作為一種常染色體顯性遺傳病，基因檢測不僅可以明確具體的突變基因以提高診斷的準確性，還能識別出無癥狀的隱匿型患者，是診斷AIP的金標準。

高血壓是AIP常見的并發(fā)癥之一。Bonkovsky等［7］曾對來自美國的108例卟啉癥患者進行調(diào)查研究后發(fā)現(xiàn)，AIP患者高血壓的發(fā)生率（41%）顯著高于普通人群（23%）。此外，挪威的一項病例對照研究表明有癥狀AIP患者的血壓水平明顯高于無癥狀的HMBS基因突變攜帶者［8］。Jiang等［9］的動物研究則發(fā)現(xiàn)在經(jīng)過有效治療后，AIP小鼠的血壓水平可隨著癥狀的緩解及卟啉前體水平的下降而恢復正常。這些研究都提示AIP的發(fā)作與血壓水平的升高存在著一定的聯(lián)系。

AIP患者高血壓的發(fā)病機制

AIP患者高血壓的發(fā)生可能是多因素引起的，目前的研究提示AIP急性發(fā)作可能通過以下幾個機制影響血壓水平。

腎上腺素能的緊張作用 兒茶酚胺通過收縮血管、加快心率、增加心輸出量等途徑參與高血壓的發(fā)病。有臨床研究報道部分AIP患者的兒茶酚胺水平可在急性發(fā)作時出現(xiàn)一過性升高，在AIP癥狀緩解后又恢復正常，目前認為這可能是由于劇烈疼痛對交感神經(jīng)產(chǎn)生刺激而導致兒茶酚胺合成與分泌增加［10］。此外，卟啉前體還可抑制兒茶酚胺的攝取，使得循環(huán)中兒茶酚胺水平升高［11］。有動物研究發(fā)現(xiàn)AIP急性發(fā)作期，循環(huán)系統(tǒng)對腎上腺素能收縮作用的敏感性增強，這也有助于解釋AIP發(fā)作時血壓水平的升高［12］。

血紅素的缺乏 AIP患者的血紅素合成受損。血紅素的缺乏可造成一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）合成減少，進而影響一氧化氮（nitric oxide，NO）的合成［13］。NO具有舒張血管功能，還可減少腎素-血管緊張素Ⅱ的合成與釋放，其缺乏可導致血壓水平升高［14］。

此外，有臨床研究發(fā)現(xiàn)部分AIP患者在發(fā)作期間還可出現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂，這被認為也與血紅素的缺乏有關(guān)［15］。晝夜節(jié)律的紊亂可升高炎癥因子水平，降低覺醒時期迷走神經(jīng)的調(diào)節(jié)作用，抑制腎上腺素的排泄，參與高血壓的發(fā)生［16］。

炎癥作用 長期炎癥反應可導致高血壓的發(fā)生［17］。挪威的一項病例對照研究提示AIP患者體內(nèi)27種細胞因子水平明顯高于普通人群，部分細胞因子水平與尿PBG值成正比，而其中白細胞介素（interleukin，IL）-17的升高最為顯著［18］。IL-17可誘導氧化應激，導致血管內(nèi)皮功能障礙，引起高血壓的發(fā)生。IL-17還可上調(diào)腎小管鈉轉(zhuǎn)運蛋白的表達及活性，促進水鈉潴留而進一步升高血壓［19］。

此外，在AIP患者中被觀察到升高的其他細胞因子，如IL-1β、干擾素γ、腫瘤壞死因子等，也被證實可參與高血壓的發(fā)生［18，20］。IL-10作為一種抗炎細胞因子，對高血壓有著一定的保護作用［21］，但其在AIP患者中的水平也顯著高于正常對照組［18］。目前，AIP病例中炎癥反應以及其對血壓的影響仍需進一步研究以明確。

抗利尿激素的異常分泌 抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）由下丘腦分泌。以往臨床研究發(fā)現(xiàn)，部分合并有高血壓的AIP患者同時還存在有抗利尿激素分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone，SIADH），目前認為這可能是由于過量積聚的卟啉前體對下丘腦的損傷所致［22］。此外，血紅素的缺乏也會引起ADH的異常分泌［23］。ADH不僅可以作用于腎小管上的V2受體增加水通道蛋白2的表達以促進水的重吸收，還可作用于血管平滑肌細胞上的V1a受體而引起血管收縮，以及通過刺激促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇的分泌、增加交感神經(jīng)活性等多種途徑參與高血壓的發(fā)病［24］。與此同時，ADH可刺激腎素的產(chǎn)生，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)［24］，從而進一步升高血壓。

ALA的蓄積 ALA過量蓄積是AIP急性發(fā)作的主要特征。有研究表明ALA對血管內(nèi)皮細胞有毒性作用，可造成細胞損傷和血管收縮［25］。如前文所述，ALA還與AIP急性發(fā)作時兒茶酚胺及ADH的水平升高有關(guān)。因此可以認為ALA的過量蓄積在一定程度上參與了高血壓的發(fā)生發(fā)展。

高血糖狀態(tài) 作為特殊類型糖尿病的一種，AIP急性發(fā)作可伴隨有血糖水平的升高［26］。高血糖是高血壓的危險因素之一［27］。較高的血糖水平可使細胞外液處于高滲狀態(tài)。為平衡細胞內(nèi)外的滲透壓，體液從細胞內(nèi)進入循環(huán)系統(tǒng)，造成體液量增加及血壓升高［28］。此外，高血糖還可誘導氧化應激，減少NO的表達，造成血管內(nèi)皮舒張功能障礙［29］，而這也有助于高血壓的發(fā)生。

臨床管理

研究提示AIP急性發(fā)作期間癲癇、可逆性后部腦病綜合征等不良事件的發(fā)生可能與血壓水平的升高有關(guān)［30］。因此早期預防和控制AIP的急性發(fā)作及其高血壓的發(fā)生有利于患者預后。

控制卟啉病發(fā)作 去除誘發(fā)因素是治療AIP的關(guān)鍵［1］。控制AIP急性發(fā)作最有效的方式是血紅素治療［5］。血紅素補充治療可抑制ALAS1活性，減少ALA和PBG的合成，有效緩解AIP的癥狀并減少復發(fā)。如前所述，血紅素的補充還可增加NO的合成及參與晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)，降低AIP患者的血壓水平。但由于血紅素價格昂貴且難以獲得，并非臨床上治療AIP的首選方案。目前我國臨床上主要采用糖負荷治療控制AIP的急性發(fā)作［5］。葡萄糖可通過刺激胰島素分泌而間接抑制ALAS1的活性，達到控制AIP急性發(fā)作的治療目的［26］。

應用降壓藥物 為改善患者的血壓水平，臨床治療過程中常需要使用降壓藥物。但很多藥物可誘導細胞色素P450的表達，上調(diào)ALAS1活性，進而引起卟啉病的發(fā)作及加重［1］。挪威北部的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在AIP患者所使用過的卟啉不安全性藥物中，抗高血壓藥物最為多見［31］。因此降壓藥物的使用不當很有可能造成患者病情的加重。

臨床工作者在為AIP患者選擇降壓藥物時必須考慮該藥物是否會對卟啉代謝產(chǎn)生影響，謹慎用藥。目前有關(guān)各種降壓藥物的卟啉安全性研究較為有限，缺乏足夠的臨床應用經(jīng)驗。部分文獻曾報道過β受體阻滯劑可在不引起AIP癥狀加重的情況下有效改善患者的血壓水平［32］。各種數(shù)據(jù)庫可為臨床醫(yī)師提供用藥前的參考咨詢，如：歐洲的急性卟啉病藥物數(shù)據(jù)庫（http：//www.drugs-porphyria.org/）和美國卟啉病基金會創(chuàng)立的藥物安全數(shù)據(jù)庫（Drug Safety Database Search -American Porphyria Foundation）。在用藥后，醫(yī)護人員應密切監(jiān)測患者病情變化，有條件時評估患者血尿中卟啉前體的水平。

生活方式干預 有研究發(fā)現(xiàn)在AIP家族中，AIP的外顯率明顯高于普通人群，提示AIP的發(fā)作與遺傳、環(huán)境、生活方式等多方面因素有關(guān)［33］。吸煙、飲酒以及精神壓力是AIP急性發(fā)作的危險因素［8］，同時對患者的血壓水平也有一定的影響［34］。因此戒煙、戒酒、合理飲食、按時作息等生活方式干預可有助于預防AIP急性發(fā)作、維持血壓水平和減少相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。

隱匿型患者的管理 以往的研究大多集中于有癥狀的AIP病例，忽視了隱匿型AIP患者。任何攜帶有HMBS致病突變的個體都有遭受急性發(fā)作的風險［35］。我們推薦對AIP病例及其相關(guān)親屬進行基因測序，盡早識別出隱匿型患者，為其提供早期的遺傳咨詢。同時，可聯(lián)合各級醫(yī)療機構(gòu)建立AIP患者庫，對攜帶有HMBS基因突變的患者進行登記，對其進行長期隨訪及健康教育以避免接觸誘發(fā)因素，同時便于在發(fā)作時提供及時有效的診治。

總結(jié)及展望

高血壓是AIP最常見的并發(fā)癥之一。近年來，隨著人們對AIP認識的加強，其檢出率不斷提高，合并有高血壓的AIP患者也較前明顯增多。但目前關(guān)于AIP患者合并高血壓的相關(guān)研究較為少見，其具體發(fā)病機制尚未完全明確。各種降壓藥物用于AIP患者的療效和安全性仍有待進一步探討。未來，可進行大規(guī)模的持續(xù)性研究，以探索AIP與高血壓之間的關(guān)系，找尋有效的管理及治療方法，為后續(xù)研究奠定基礎。

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（收稿日期：2021-09-29）