朱云珊,趙紫楠,朱 翊,張閃閃,張亞同,金鵬飛(北京醫(yī)院藥學(xué)部,國家老年醫(yī)學(xué)中心,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院,北京市藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(北京醫(yī)院),北京 100730)

間變性星形細(xì)胞瘤(anaplastic astrocytoma,AA)和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤均屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[1]。AA的惡性程度高,生物學(xué)行為與多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)相似,可以很快轉(zhuǎn)為GBM。GBM是臨床上較常見的顱腦膠質(zhì)瘤。據(jù)報(bào)道,GBM約占原發(fā)性腦腫瘤的40%[2];由星形細(xì)胞瘤惡化演變而來,在星形細(xì)胞瘤中惡性程度最高[3]。全球每年每10萬人中約有2.5例GBM患者發(fā)病,且該病發(fā)生概率經(jīng)流行病學(xué)證實(shí)在逐漸升高,目前診斷為GBM的患者中位年齡約為64歲,并隨著年齡增長,發(fā)病率會持續(xù)升高[4]。目前,中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是對腫瘤病灶和邊緣組織進(jìn)行最大安全的外科手術(shù)切除和常規(guī)分割法局部放療,但細(xì)胞瘤多以浸潤性方式生長,具有很高的轉(zhuǎn)移性和復(fù)發(fā)性,因此,手術(shù)及放療難以根治病灶組織,需要替莫唑胺(temozolomide,TMZ)貝伐珠單抗、伊立替康、洛莫司汀+丙卡巴肼+長春新堿(PCV方案)、亞硝基脲、鉑類化療藥等進(jìn)行輔助化療[5]。但對于GBM患者尤其是老年患者,目前一線用藥仍是TMZ。TMZ為口服烷化劑類抗腫瘤藥,在體循環(huán)生理pH狀態(tài)下,迅速轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物3-甲基-(三嗪-1-)咪唑-4-甲酰胺(MTIC)。MTIC的細(xì)胞毒作用主要表現(xiàn)為DNA分子上鳥嘌呤第6位氧原子的烷基化以及第7位氮原子的烷基化,通過甲基化加成物的錯配修復(fù),發(fā)揮細(xì)胞毒作用。TMZ口服后吸收迅速,最快在服藥后20 min可達(dá)血藥峰濃度(平均時(shí)間為0.5～1.5 h),生物利用度接近100%,且易透過血腦屏障進(jìn)入腦脊液[6]。盡管GBM及AA已有多種治療方法,但全球范圍內(nèi)該類患者預(yù)后效果仍很差,預(yù)期中位生存期為15個(gè)月,2年生存率為27%,5年生存率勉強(qiáng)達(dá)到10%[7-8]。因此,需要更多關(guān)注并探討治療GBM及AA的方法。

衛(wèi)生技術(shù)評估(health technology assessment,HTA)指對某種衛(wèi)生技術(shù)的技術(shù)特性、臨床安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)學(xué)特性和社會適應(yīng)性進(jìn)行的全面評估活動。本研究利用循證醫(yī)學(xué)和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的方法,以研究實(shí)踐為目的簡化HTA時(shí)長,對TMZ治療GBM及AA的技術(shù)特性、有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià),以最佳證據(jù)論證方案的可行性,為醫(yī)療決策者提供快速的決策價(jià)值信息。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對象:臨床診斷為GBM或AA的患者,包括新診斷和復(fù)發(fā)者。

1.1.2 干預(yù)措施:干預(yù)組患者使用TMZ單藥作為化療藥治療,劑量和療程不限。

1.1.3 對照措施:安慰劑、放療、其他陽性對照藥物單藥或其他陽性對照藥物聯(lián)合治療,劑量和療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo):總生存期(OS);生存率;中位生存期;無進(jìn)展生存期(PFS);無進(jìn)展生存率;中位PFS;總有效率;臨床緩解率;腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP);生活質(zhì)量。

1.1.5 研究類型:HTA報(bào)告、Meta分析/系統(tǒng)評價(jià)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究;同一作者或其研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表的相近文獻(xiàn)僅納入最近發(fā)表的一篇;發(fā)表語言為中文或英文。

1.1.6 排除標(biāo)準(zhǔn):普通綜述;干預(yù)措施/對照措施不符合標(biāo)準(zhǔn);文獻(xiàn)內(nèi)容與本研究無關(guān);無法獲得全文及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);會議摘要;學(xué)位論文。

1.2 檢索策略

以“替莫唑胺”“Temozolomide”“8-Carbamoyl-3-methyli-midazo(5,1-d)-1,2,3,5-tetrazin-4(3H)-one”和“Metha-zolastone”等中英文主題、自由關(guān)鍵詞,加以手工輔助檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、國際衛(wèi)生技術(shù)評估協(xié)會(HTAi)、國際衛(wèi)生技術(shù)評估機(jī)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)(INAHTA)和國際衛(wèi)生保健技術(shù)評估協(xié)會(ISTAHC)等中英文數(shù)據(jù)庫及國內(nèi)外HTA相關(guān)機(jī)構(gòu)的官方網(wǎng)站。為了獲取更全面的相關(guān)研究,檢索時(shí)間均為建庫至2021年7月20日。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取

由2名研究者獨(dú)立根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)交叉核對篩選相關(guān)文獻(xiàn),并使用預(yù)先設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表對納入的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。其中有效性與安全性的基本特征和研究結(jié)果包括納入的研究(第一作者及發(fā)表年份)、納入研究數(shù)、研究方法、患者數(shù)、患者種類、干預(yù)措施、對照措施、結(jié)局指標(biāo)、有效性結(jié)論及安全性結(jié)論;經(jīng)濟(jì)性研究基本特征和研究結(jié)果包括納入的研究(第一作者及發(fā)表年份)、國家、研究角度、分析方法、患者種類、病例數(shù)、研究年限、干預(yù)措施、對照措施。如遇分歧,與第3名研究者協(xié)商解決。

1.4 質(zhì)量評價(jià)

采用“A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews 2”(AMSTAR 2)量表進(jìn)行Meta分析或系統(tǒng)評價(jià)的質(zhì)量評價(jià);采用“Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards”(CHEERS)量表進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的質(zhì)量評價(jià);采用INAHTA制定的“HTA checklist”評價(jià)HTA報(bào)告質(zhì)量。

1.5 證據(jù)合成與分析

根據(jù)研究類型,采用描述性分析方式匯總納入文獻(xiàn)中的研究結(jié)論。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選結(jié)果

根據(jù)檢索策略,初步檢索到文獻(xiàn)687篇,剔重后剩余476篇,閱讀摘要和題目后得到90篇,進(jìn)一步閱讀全文后最終納入0篇HTA報(bào)告、17篇Meta分析/系統(tǒng)評價(jià)[9-25]和6篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[26-31],見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程Fig 1 Literature retrieval and screening process

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評價(jià)

納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評價(jià)見表l—2。17篇Meta分析/系統(tǒng)評價(jià)文獻(xiàn)中,除5篇網(wǎng)狀Meta分析[10-11,18-19,21]外,對其余文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià),1篇文獻(xiàn)[15]的AMSTAR 2量表評分為中等,11篇文獻(xiàn)[9,12-14,16-17,20,22-25]的AMSTAR 2量表評分極低;6篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[26-31]的CHEERS量表評分為11.0～17.5分。

表1 納入的Meta分析/系統(tǒng)評價(jià)的基本特征及結(jié)論Tab 1 Basic characteristics and conclusions of included Meta-analysis/systematic review

表2 納入的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征Tab 2 Basic characteristics of included pharmacoeconomic studies

2.3 臨床有效性評價(jià)

納入的17篇Meta分析/系統(tǒng)評價(jià)均分析了TMZ的臨床有效性及相關(guān)結(jié)局指標(biāo)。

2.3.1 TMZ對新診斷GBM的有效性評價(jià):13項(xiàng)研究[9-16,18-21,23]對TMZ治療新診斷GBM的有效性進(jìn)行了評價(jià),其中11項(xiàng)研究[9-15,18-20,23]結(jié)果顯示,放療結(jié)合TMZ治療方案較單純放療方案更有生存優(yōu)勢;1項(xiàng)研究[16]結(jié)果顯示,TMZ單藥治療方案較單純放療方案更有生存優(yōu)勢;1項(xiàng)研究[21]結(jié)果顯示,西侖吉肽方案、貝伐珠單抗結(jié)合伊立替康方案結(jié)合或不結(jié)合TMZ聯(lián)合放療方案較TMZ聯(lián)合放療方案更有生存優(yōu)勢。

(1)OS。①2項(xiàng)研究[10-11]均根據(jù)直接和間接比較證據(jù)合并進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。1項(xiàng)研究[10]通過對OS的有效性進(jìn)行排序,證明TMZ伴隨和輔助放療的排序高于TMZ、放療。另1項(xiàng)研究[11]中,在OS方面,中度大分割放療(3周)聯(lián)合TMZ和輔助TMZ分別以81.0%和99.1%的概率成為最佳和次佳輔助治療選擇。②4項(xiàng)研究[12-13,15,23]對比了TMZ聯(lián)合放療與單純放療的OS,綜合4項(xiàng)研究結(jié)果,與單純放療相比,放療聯(lián)合TMZ治療新診斷的GBM患者有明顯的生存優(yōu)勢,可顯著延長OS,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.93,95%CI=2.29～3.75,P<0.000 01[12];HR=0.63,95%CI=0.52～0.76,P<0.000 01[13];HR=0.59,95%CI=0.48～0.72,P<0.000 01[15];18個(gè)月OS:RR=2．46,95%CI=1.11～5.46,P=0.03[23];24個(gè)月OS:RR=2.88,95%CI=1.95～4.25,P<0.000 01[23])。③1項(xiàng)研究[19]根據(jù)直接和間接比較證據(jù)合并進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析,有效性排序從高至低分別為大分割放療結(jié)合TMZ治療、大分割放療、單獨(dú)TMZ治療、標(biāo)準(zhǔn)放療,其中最優(yōu)治療方案為大分割放療結(jié)合TMZ治療方案。④1項(xiàng)研究[16]中,與單純放療相比,TMZ單藥治療可延長OS,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.86,95%CI=0.74～1.00,P=0.05),提示TMZ單藥治療在改善OS方面比單純放療優(yōu)越。但另1項(xiàng)研究[19]中的傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果顯示,標(biāo)準(zhǔn)放療與大分割放療、單獨(dú)TMZ治療方案在OS方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);大分割放療與單獨(dú)TMZ治療、短期放療方案在OS方面的差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此,TMZ單藥治療對比單純放療在改善OS方面的結(jié)論并不統(tǒng)一,有待進(jìn)一步論證。

(2)生存率。①1項(xiàng)研究[9]中,放療聯(lián)合TMZ與單純放療的6個(gè)月生存率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.690,95%CI=0.471～1.011,P=0.057);放療聯(lián)合TMZ的1年生存率高于單純放療,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.469,95%CI=0.237～0.928,P=0.030)。②1項(xiàng)研究[13]結(jié)果顯示,與單純放療相比,放療輔助TMZ可顯著提高2年生存率,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=3.25,95%CI=2.13～4.94,P<0.000 01)。③1項(xiàng)研究[14]中,放療聯(lián)合TMZ治療的0.5年和1年生存率分別為80.2%～95.0%和20.0%～61.1%,單純放療分別為8.3%～84.2%和5.0%～50.6%,提示與單純放療相比,放療聯(lián)合TMZ治療有更高的生存率。④1項(xiàng)研究[18]根據(jù)直接和間接證據(jù)合并進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析,24個(gè)月總生存率有效性排序從高至低分別為早期方案、標(biāo)準(zhǔn)方案、單獨(dú)放療。⑤1項(xiàng)研究[20]中,TMZ與單獨(dú)放療在12個(gè)月總生存率(RR=1.22,95%CI=1.01～1.47,P=0.04)、24個(gè)月總生存率(RR=2.65,95%CI=1.86～3.78,P<0.01)方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示與單純放療相比,放療結(jié)合同步和隨后輔助TMZ治療提高了GBM患者的12、24個(gè)月總生存率。⑥1項(xiàng)研究[21]的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示,不同血管抑制劑結(jié)合/不結(jié)合Stupp方案的干預(yù)效果均優(yōu)于Stupp方案。24個(gè)月總生存率有效性排序從高至低分別為西侖吉肽方案(1次2 000 mg,1周5次)、貝伐珠單抗結(jié)合伊立替康治療加入Stupp方案、貝伐珠單抗結(jié)合伊立替康方案、貝伐珠單抗結(jié)合Stupp方案、西侖吉肽方案(1次2 000 mg,1周2次)、Stupp方案。

(3)中位生存期。2項(xiàng)研究[9,14]對比了TMZ聯(lián)合放療與單純放療的中位生存期。1項(xiàng)研究[9]中,聯(lián)合治療組患者的中位生存期為13.4～19.0個(gè)月,而單純放療組為7.7～17.1個(gè)月。1項(xiàng)研究[14]中,聯(lián)合治療組患者的中位生存期為9.4～19.0個(gè)月,而單純放療組為7.3～17.1個(gè)月。綜合上述2項(xiàng)研究結(jié)果,與單純放療相比,TMZ聯(lián)合放療能夠延長中位生存期。

(4)PFS。①1項(xiàng)研究[9]結(jié)果顯示,TMZ聯(lián)合放療組患者的PFS為6.3～13.0個(gè)月,而單純放療組為5.0～7.6個(gè)月。1項(xiàng)研究[10]中,高確定性證據(jù)表明,與RT40相比,CRT延長了疾病進(jìn)展時(shí)間,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.50,95%CI=0.41～0.61,P<0.000 1)。1項(xiàng)研究[12]中,與單純放療相比,TMZ聯(lián)合放療延長了PFS,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=3.52,95%CI=2.53～4.89,P<0.000 01)。1項(xiàng)研究[15]中,與單純放療相比,TMZ聯(lián)合放療延長了PFS,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.58,95%CI=0.41～0.84,P=0.003)。1項(xiàng)研究[23]中,與單純放療相比,TMZ聯(lián)合放療延長了6個(gè)月PFS(RR=1.48,95%CI=1.22～1.78,P<0.000 1)、12個(gè)月PFS(RR=3.07,95%CI=2.17～4.34,P<0.000 01)、18個(gè)月PFS(RR=4.71,95%CI=2.51～8.84,P<0.000 01)和24個(gè)月PFS(RR=7.47,95%CI=2.67～20.94,P=0.000 1),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜合上述5項(xiàng)研究結(jié)果,與單純放療相比,聯(lián)合TMZ治療可顯著改善PFS。②1項(xiàng)研究[16]的分析結(jié)果顯示,TMZ單藥治療與單純放療在PFS方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.98,95%CI=0.64～1.51,P=0.92),非劣效性測試證實(shí)了TMZ相較于放療對老年GBM患者的非劣效性,由于數(shù)據(jù)有限,對此應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。

(5)無進(jìn)展生存率。1項(xiàng)研究[9]中,放療聯(lián)合TMZ與單純放療在6個(gè)月無進(jìn)展生存率方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.429,P=0.052);放療聯(lián)合TMZ的1年無進(jìn)展生存率高于單純放療,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.245,P<0.001)。1項(xiàng)研究[14]結(jié)果顯示,放療聯(lián)合TMZ組患者的0.5年無進(jìn)展生存率為53.9%～78.0%,而單純放療組為5.0%～36.4%。1項(xiàng)研究[20]結(jié)果顯示,放療聯(lián)合TMZ組患者的12個(gè)月無進(jìn)展生存率(RR=2.59,95%CI=1.53～4.40,P=0.000 4)、24個(gè)月無進(jìn)展生存率(RR=6.77,95%CI=2.82～16.26,P<0.01)高于單純放療組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜合上述3項(xiàng)研究結(jié)果,放療聯(lián)合TMZ治療較單純放療提高了GBM患者的無進(jìn)展生存率。

(6)中位PFS。1項(xiàng)研究[14]中,放療聯(lián)合TMZ組患者的中位PFS為5.5～13.0個(gè)月,而單純放療組為4.4～7.6個(gè)月,提示放療聯(lián)合TMZ治療較單純放療延長了患者的中位PFS。

(7)TTP。1項(xiàng)研究[23]中,與單純放療相比,放療聯(lián)合TMZ治療的6個(gè)月TTP(RR=1.51,95%CI=1.07～2.13,P=0.02)、12個(gè)月TTP(RR=3.91,95%CI=1.59～9.61,P=0.003)更短,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示與單純放療相比,放療聯(lián)合TMZ治療可以改善6、12個(gè)月TTP。

(8)生活質(zhì)量。2項(xiàng)研究報(bào)告了與生活質(zhì)量相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)。1項(xiàng)研究[10]納入的中度確定性證據(jù)顯示,TMZ組與放療組患者的3、6或12個(gè)月總體生活質(zhì)量(QoL)評分比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);在溝通缺陷引起的不適方面,兩組患者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),尤其發(fā)生于6～12個(gè)月死亡的接受放療的患者中。1項(xiàng)研究[16]結(jié)果顯示,在認(rèn)知、角色、身體和情緒功能方面,TMZ組患者與健康相關(guān)的QoL評分總體上優(yōu)于放療組,兩組患者的整體健康狀況相似,但因?yàn)樵谳^長時(shí)間點(diǎn)完成的問卷很少,應(yīng)謹(jǐn)慎解釋結(jié)果。

2.3.2 TMZ對新診斷GBM和AA的有效性評價(jià):3項(xiàng)研究[17,22,24]對TMZ治療新診斷GBM和AA的有效性均進(jìn)行了評價(jià),結(jié)果顯示,放療結(jié)合TMZ治療方案較單純放療方案更有生存優(yōu)勢;TMZ單藥治療與單純放療有相似的結(jié)果,在OS和12個(gè)月總生存率方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(1)OS。1項(xiàng)研究[22]結(jié)果顯示,在新診斷的GBM和AA患者中,TMZ單藥治療與單純放療的OS比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.84,95%CI=0.62～1.15,P=0.29)。(2)生存率。①2項(xiàng)研究[17,24]結(jié)果顯示,與單純放療相比,TMZ聯(lián)合放療可提高新診斷GBM和AA患者的1、2、3年生存率,1項(xiàng)研究[17]中,合并OR分別為3.34(95%CI=2.15～5.18,P<0.000 01)、2.56(95%CI=1.58～4.14,P=0.000 1)、2.81(95%CI=1.61～4.90,P=0.000 3);1項(xiàng)研究[24]中,合并OR分別為2.39(95%CI=1.50～3.81,P=0.72)、2.20(95%CI=1.11～4.38,P=0.72)、2.00(95%CI=0.81～4.94,P=0.94)。②1項(xiàng)研究[22]中,TMZ單藥治療與單純放療的12個(gè)月總生存率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.11,95%CI=0.76～1.62,P=0.60)。(3)中位生存期。1項(xiàng)研究[17]結(jié)果顯示,與單純放療相比,放療聯(lián)合TMZ治療能夠延長患者的中位生存期,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=8.42,95%CI=7.54～9.29,P<0.000 01)。(4)總有效率。1項(xiàng)研究[24]結(jié)果顯示,與單純放療相比,TMZ聯(lián)合放療可提高總有效率,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.63,95%CI=2.34～5.62,P=0.55)。(5)臨床緩解率。1項(xiàng)研究[17]結(jié)果顯示,與單純?nèi)S適形放療相比,放化療聯(lián)合方案能夠提高臨床緩解率,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.20,95%CI=2.72～6.50,P<0.000 01)。

2.3.3 TMZ對新診斷、復(fù)發(fā)性GBM的有效性評價(jià):1項(xiàng)研究[25]對TMZ治療新診斷、復(fù)發(fā)性GBM的有效性均進(jìn)行了評價(jià)。(1)中位生存期。復(fù)發(fā)性GBM患者使用TMZ單藥、貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康和貝伐珠單抗化療的中位生存期均短于新診斷的GBM患者;各對照組內(nèi)的中位生存期相近。(2)中位PFS。在新診斷的GBM患者中,貝伐珠單抗化療組、貝伐珠單抗聯(lián)合TMZ組和貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康治療組的中位PFS長于TMZ單藥治療組;在復(fù)發(fā)性GBM患者中,各組患者中位PFS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);新診斷GBM與復(fù)發(fā)性GBM患者中位PFS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(3)6個(gè)月無進(jìn)展生存率。在新診斷的GBM患者中,提高6個(gè)月無進(jìn)展生存率的有效性由高至低排序分別為貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康、貝伐珠單抗聯(lián)合TMZ、TMZ單藥治療;在復(fù)發(fā)性GBM患者中也有類似的結(jié)果,TMZ單藥治療的6個(gè)月無進(jìn)展生存率最低,貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康方案優(yōu)于貝伐珠單抗聯(lián)合TMZ、貝伐珠單抗單藥治療,貝伐珠單抗單藥治療方案優(yōu)于TMZ單藥治療方案。

2.4 臨床安全性評價(jià)

共11項(xiàng)研究對TMZ的安全性進(jìn)行了分析。(1)10項(xiàng)研究[10,12,14-18,20,23-24]報(bào)告了血液系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng),主要為嗜中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、血小板減少和貧血等。多數(shù)研究[10,12,14-18,20,24]結(jié)果顯示,TMZ能增加患者血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但大多數(shù)不良反應(yīng)可以通過延遲下一個(gè)治療周期或減少給藥劑量來控制,經(jīng)對癥治療后可好轉(zhuǎn),大多數(shù)患者仍然耐受TMZ治療。(2)8項(xiàng)研究血液系統(tǒng)不良事件也極少發(fā)生。(3)1項(xiàng)研究[13]報(bào)告了血液系統(tǒng)并發(fā)癥,比單純放療比較,輔助TMZ治療增加了[12,14-18,20,24]報(bào)告了非血液系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng),如疲勞、無力、頭痛、惡心和感染等,結(jié)果顯示,TMZ不會增加非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),嚴(yán)重的非血液系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但其血液風(fēng)險(xiǎn)并發(fā)癥通常是可以耐受的。由此可見,TMZ對新診斷的GBM和AA患者具有可接受的安全性特征。

2.5 經(jīng)濟(jì)性評價(jià)

1項(xiàng)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)[26]從我國醫(yī)療衛(wèi)生角度分析,利用成本-效果分析方法,結(jié)果顯示,盡管TMZ的應(yīng)用使得晚期GBM患者OS顯著延長,但相較于單純放療方案,TMZ聯(lián)合放療方案中每例患者的OS延長1個(gè)月,需多花費(fèi)人民幣58 959.7元。根據(jù)世界貿(mào)易組織推薦的成本-效果閾值分析增量成本-效果比(ICER)>3倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值(人均GDP,以2013年湖北省人均GDP每月3 557.2元計(jì)算),說明與單純放療比較,TMZ聯(lián)合放療用于GBM不具有成本-效果優(yōu)勢。

1篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)[27]從芬蘭醫(yī)療保健支付者的角度分析,利用成本-效果分析方法,采用馬爾科夫模型方式,比較了TMZ與PCV方案治療術(shù)后復(fù)發(fā)的GBM的經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果顯示,基于芬蘭的分析,在術(shù)后復(fù)發(fā)的GBM患者中,TMZ與PCV方案治療的ICER為32 471歐元/質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY);在愿意為每質(zhì)量調(diào)整生命月(QALM)支付5 000、10 000、20 000歐元的情況下,TMZ比PCV方案分別有約60%、75%、85%的概率更具有成本-效果優(yōu)勢。

1篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)[28]從公共衛(wèi)生保健角度,比較了TMZ聯(lián)合和輔助放療與單純初始放療治療新診斷GBM的成本-效果。結(jié)果顯示,與單純初始放療相比,TMZ聯(lián)合和輔助放療提高了生存率,增加了治療成本,以荷蘭單位成本計(jì)算,TMZ組患者的ICER為37 361歐元/生命年、34 870歐元/無進(jìn)展生命年。根據(jù)概率敏感性分析顯示,假設(shè)40 000歐元為該分析的閾值時(shí),在每生命年TMZ更具經(jīng)濟(jì)性的可能性為55%、在無進(jìn)展生命年TMZ更具經(jīng)濟(jì)性的可能性為64%。

1篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)[29]采用馬爾科夫模型方式從我國醫(yī)療體系角度分析,比較了TMZ聯(lián)合放療、放療、放療聯(lián)合亞硝基脲治療新診斷GBM的成本-效果。相對于單純放療方案、放療聯(lián)合亞硝基脲方案,放療聯(lián)合TMZ方案每增加1個(gè)QALY的ICER分別為87 940.6、94 968.3美元。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的建議,中國支付意愿閾值為11 034美元/QALY,概率敏感性分析結(jié)果顯示,放療聯(lián)合TMZ方案不具有經(jīng)濟(jì)性。

1篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)[30]從美國社會視角分析,利用成本-效用分析方法,采用馬爾科夫模型方式,對標(biāo)準(zhǔn)放療方案聯(lián)合原研藥TMZ和仿制藥TMZ與單獨(dú)放療方案進(jìn)行比較,每個(gè)QALY的ICER分別為102 364和8 875美元。在每個(gè)QALY的支付意愿閾值為15萬美元的情況下,TMZ治療新診斷的GBM具有經(jīng)濟(jì)性。

1篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)[31]從我國社會角度分析,利用成本-效果分析方法,采用馬爾科夫模型方式,對TMZ治療方案與TMZ和貝伐珠單抗聯(lián)合治療方案進(jìn)行比較。結(jié)果顯示,在TMZ療法中加入貝伐珠單抗使總成本增加了30 894.99美元,QALY增加了0.18年,ICER為171 638.83美元/QALY。單向敏感性和概率敏感性分析證實(shí),在支付意愿閾值為26 508.00美元/QALY的情況下,TMZ和貝伐珠單抗聯(lián)合治療不具有經(jīng)濟(jì)性。

3 討論

TMZ于1999年1月27日在歐洲獲批治療GBM,于1999年8月11日通過美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在美國上市,2000年以后國內(nèi)逐步有其臨床應(yīng)用的報(bào)道。2005年,歐洲腫瘤研究治療組織和加拿大國立癌癥研究院的大規(guī)模Ⅲ期臨床研究得出的Stupp方案是目前高級別膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,通過放射治療加同步TMZ每日給藥共給藥6周,然后輔助TMZ治療6個(gè)月[7,32]。TMZ最常發(fā)生的不良反應(yīng)包括惡心、厭食、乏力、中度至重度的血小板減少,見于10%～20%的患者[33]。通過適當(dāng)?shù)难舆t給藥和減少劑量,大多數(shù)患者能夠完成預(yù)期的TMZ輔助治療周期。同步治療期間,需要每周監(jiān)測1次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。由于血小板計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)可急劇降低,如果血小板計(jì)數(shù)<0.1×109/L或中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)<0.001 5×109/L,應(yīng)停用TMZ[34]。

本研究通過快速HTA的方法,探索了TMZ治療GBM和AA患者的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性。(1)有效性方面,放療聯(lián)合TMZ優(yōu)于單純放療;單純TMZ治療與單純放療的有效性結(jié)果不統(tǒng)一,有待進(jìn)一步論證。貝伐珠單抗與TMZ或伊立替康聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)于單純TMZ治療。西侖吉肽方案、貝伐珠單抗結(jié)合伊立替康方案結(jié)合/不結(jié)合TMZ聯(lián)合放療方案均優(yōu)于TMZ聯(lián)合放療方案。(2)安全性方面,TMZ會增加患者血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),如嗜中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血等,但3—4級嚴(yán)重毒性極少發(fā)生,大多數(shù)不良反應(yīng)可以通過延遲下一個(gè)治療周期或減少劑量等方法控制,經(jīng)對癥治療后可好轉(zhuǎn),因此,大多數(shù)患者仍然耐受TMZ治療。(3)經(jīng)濟(jì)性方面,共有6項(xiàng)研究[26-31]對TMZ治療GBM進(jìn)行了經(jīng)濟(jì)性評價(jià)。其中2項(xiàng)來自我國的經(jīng)濟(jì)性研究[26,29],以我國醫(yī)療體系為研究視角,結(jié)果顯示,在成本-效果方面,與單獨(dú)放療比較,TMZ聯(lián)合放療不具有經(jīng)濟(jì)性。1項(xiàng)來自多個(gè)國家的經(jīng)濟(jì)性研究[28]以荷蘭、瑞士和加拿大的公共醫(yī)療系統(tǒng)為視角,結(jié)果顯示,在成本-效果方面,TMZ聯(lián)合放療比單獨(dú)放療更有經(jīng)濟(jì)性。1項(xiàng)來自美國的經(jīng)濟(jì)性研究[30]以美國社會為視角,結(jié)果顯示,在成本-效用方面,TMZ聯(lián)合放療比單獨(dú)放療更有經(jīng)濟(jì)性。1項(xiàng)來自我國的經(jīng)濟(jì)性研究[31]以我國社會為視角,結(jié)果顯示,在成本-效果方面,與TMZ治療比較,TMZ和貝伐珠單抗聯(lián)合治療不具有經(jīng)濟(jì)性。1項(xiàng)來自芬蘭的經(jīng)濟(jì)性研究[27]以芬蘭醫(yī)療保健支付者為視角,結(jié)果顯示,在成本-效果方面,TMZ比PCV方案更具成本-效果優(yōu)勢。TMZ聯(lián)合放療與單純放療相比,經(jīng)濟(jì)性結(jié)論不統(tǒng)一,分析差異性可能存在以下原因:(1)從不同的醫(yī)療保健系統(tǒng)角度來看,不同研究中的ICER差異很大;(2)不同國家的支付意愿閾值不同。因此,國內(nèi)有必要對TMZ治療GBM和AA的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行更多高質(zhì)量的研究及評價(jià)。

本研究具有一定的局限性:(1)本研究為快速HTA,對納入的研究僅進(jìn)行定性分析。(2)納入的文獻(xiàn)均為中文或英文文獻(xiàn),數(shù)量較少,且納入的Meta分析/系統(tǒng)評價(jià)的文獻(xiàn)質(zhì)量較低。(3)納入的17篇Meta分析/系統(tǒng)評價(jià)中,有4篇均為同一個(gè)第一作者。(4)在當(dāng)前的分析中,干預(yù)措施與對照措施的具體治療方案及給藥劑量并不完全相同,術(shù)后開始治療的時(shí)間也存在一定的差異,在患者特征方面缺乏一致性,這些差異對患者預(yù)后的影響尚未可知。因此,未來需要根據(jù)患者年齡、不同放療方案、不同TMZ給藥劑量等進(jìn)行大量的高質(zhì)量研究,進(jìn)一步證實(shí)TMZ在GBM和AA患者中的有效性、安全性及最佳的治療方案。

綜上所述,根據(jù)本研究的評估,在GBM和AA患者中,TMZ聯(lián)合放療較單純放療具有良好的有效性,TMZ單藥方案與單純放療方案的有效性結(jié)論不統(tǒng)一,未來有必要對此對照方案進(jìn)行更多高質(zhì)量研究;TMZ具有可接受的安全性;經(jīng)濟(jì)性結(jié)論不統(tǒng)一,有必要在國內(nèi)對TMZ的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行更多高質(zhì)量的研究及評價(jià)。