張娟，劉娟，于紅

（連云港市贛榆區(qū)人民醫(yī)院，江蘇 連云港 222000）

肺癌是最常見的呼吸系統(tǒng)腫瘤，可以分為非小細(xì)胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）[1]。SCLC 在肺癌病理分型中占比較少，約15%[2]。目前，SCLC 患者預(yù)后不太理想，5 年生存率不足7%[3]。SCLC 的疾病特征是癌細(xì)胞增殖快，侵襲能力強(qiáng)，大部分癌細(xì)胞分化程度低，轉(zhuǎn)移范圍廣[4]。肝臟是SCLC 最常見的轉(zhuǎn)移部位，肝轉(zhuǎn)移是SCLC 患者的主要致死原因[5]。因此，醫(yī)生早期評(píng)估SCLC患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)概率，以選擇最佳的治療方案是很有必要的。以往研究顯示，SCLC 患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移與臨床特征相關(guān)[6]，但缺乏依據(jù)治療信息預(yù)測(cè)肝轉(zhuǎn)移發(fā)生傾向的模型。因此，本研究利用SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)中患者臨床基本特征和治療信息，探究影響SCLC 肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)特征，并開發(fā)一個(gè)簡(jiǎn)便、直觀及精準(zhǔn)的可視化諾模圖預(yù)測(cè)模型，方便臨床醫(yī)生早期識(shí)別高危肝轉(zhuǎn)移患者，進(jìn)一步完善治療決策。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)使用SEER*Stat 8.3.9.1 軟件，從SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)中提取2010—2015 年間SCLC 患者的臨床特征。選取標(biāo)準(zhǔn)：（1）2010—2015 年病理診斷為SCLC 的患者；（2）TN 分期采用第七版肺癌分期手冊(cè)劃分；（3）隨訪信息齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）初診時(shí)為多原發(fā)腫瘤；（2）患者生存時(shí)間及生存情況不詳；（3）數(shù)據(jù)由醫(yī)院住院部及門診部提供；（4）臨床信息不詳。

1.2 研究對(duì)象

利用SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)收集SCLC 病例，根據(jù)選取和排除標(biāo)準(zhǔn)獲取信息，最終獲取了11 837 例病例。提取的臨床信息包括：年齡、種族、性別、腫瘤大小、T 分期、N 分期、清除淋巴結(jié)數(shù)目、腫瘤部位、化療、手術(shù)、放療、腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、生存時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

根據(jù)R 4.1.1 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及繪圖。運(yùn)用R 語(yǔ)言包“survminer”“survival”對(duì)SCLC 患者肝轉(zhuǎn)移、非肝轉(zhuǎn)移組的總生存期（Overall Surviva，OS）進(jìn)行生存分析；運(yùn)用R 語(yǔ)言包“caret”按6∶4 將數(shù)據(jù)隨機(jī)分為訓(xùn)練組和驗(yàn)證組，應(yīng)用訓(xùn)練組數(shù)據(jù)建立模型、應(yīng)用驗(yàn)證組數(shù)據(jù)驗(yàn)證模型的可靠性；運(yùn)用R 語(yǔ)言包“tableone” 對(duì)訓(xùn)練組與驗(yàn)證組的定性資料分布差異進(jìn)行χ2檢驗(yàn)；運(yùn)用R 語(yǔ)言包“glmnet”進(jìn)行Lasso 回歸分析；運(yùn)用R 語(yǔ)言包“rms”進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，并繪制預(yù)測(cè)SCLC 患者肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的可視化諾模圖模型；運(yùn)用R 語(yǔ)言包“pROC”計(jì)算曲線下面積（Area Under Curve，AUC），評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型辨別高危肝轉(zhuǎn)移患者的能力；運(yùn)用R 語(yǔ)言包“rms”繪制校正圖，評(píng)價(jià)實(shí)際發(fā)生概率與模型預(yù)測(cè)概率的一致性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝轉(zhuǎn)移對(duì)SCLC 患者生存預(yù)后的影響

SCLC 患者中，肝轉(zhuǎn)移組3 211 例，非肝轉(zhuǎn)移組8 626 例。Log Rank 檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組患者預(yù)后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1 337.185，P＜0.001），非肝轉(zhuǎn)移組患者比肝轉(zhuǎn)移組患者生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)，見圖1。

圖1 SCLC 肝轉(zhuǎn)移組與非肝轉(zhuǎn)移組的生存曲線Figure 1 Survival curves of SCLC's liver metastasis group and non liver metastasis group

2.2 SCLC 患者的一般臨床資料

本研究共提取11 837 例患者，將其隨機(jī)劃分訓(xùn)練組（n=7 103）和驗(yàn)證組（n=4 734）。兩組患者的年齡、種族、性別、腫瘤大小、T分期、N 分期、清除淋巴結(jié)數(shù)目、腫瘤部位、化療、手術(shù)、放療、腦轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1，兩組數(shù)據(jù)具有可比性。

表1 SCLC 患者一般臨床資料[n（%）]Table 1 General clinical data of patients with SCLC[n（%）]

2.3 重要風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)特征的選擇

將人口學(xué)特征與臨床特征納入Lasso 回歸分析，最佳值λ為0.012 397 62 時(shí)，得到8 個(gè)回歸系數(shù)非零的重要特征（見圖2），即種族、N 分期、清除淋巴結(jié)數(shù)目、化療、手術(shù)、放療、腦轉(zhuǎn)移以及骨轉(zhuǎn)移，此時(shí)預(yù)測(cè)模型最簡(jiǎn)便且性能最好。

圖2 應(yīng)用Lasso 回歸篩選SCLC 發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)重要特征Figure 2 Application of Lasso regression to screen important features related to liver metastasis in SCLC

2.4 影響SCLC 患者肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

考慮到臨床醫(yī)生認(rèn)為年齡可能也是肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的危險(xiǎn)特征，因此在多因素Logistic 回歸分析中，納入的自變量為年齡、種族、N 分期、清除淋巴結(jié)數(shù)目、化療、手術(shù)、放療、腦轉(zhuǎn)移與骨轉(zhuǎn)移。結(jié)果顯示，種族、清除淋巴結(jié)數(shù)目、N 分期、手術(shù)、放療、化療、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移均是影響SCLC 患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)特征（見圖3）。其中種族、清除淋巴結(jié)數(shù)目、手術(shù)、放療是SCLC患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的保護(hù)特征，N 分期、化療、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移是SCLC 患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)特征。

圖3 多因素Logistic 回歸分析SCLC 肝轉(zhuǎn)移獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)特征Figure 3 Independent risk characteristics of SCLC's liver metastasis using multivariate logistic regression analysis

2.5 諾模圖預(yù)測(cè)模型的開發(fā)與驗(yàn)證

通過(guò)多因素Logistic 回歸分析，我們將化療、種族、腦轉(zhuǎn)移、手術(shù)、N 分期、放療、骨轉(zhuǎn)移、清除淋巴結(jié)數(shù)目納入諾模圖模型，諾模圖可應(yīng)用于臨床預(yù)測(cè)個(gè)體發(fā)生肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)率中（見圖4）。結(jié)果表明，清除淋巴結(jié)數(shù)目是最強(qiáng)的預(yù)后特征，其次是骨轉(zhuǎn)移、放療。

圖4 預(yù)測(cè)SCLC 患者肝轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的諾模圖Figure 4 Nomogram for predicting the risk of liver metastasis in patients with SCLC

應(yīng)用AUC 評(píng)估預(yù)測(cè)模型辨別高危患者的能力，結(jié)果顯示，訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的AUC 以及對(duì)應(yīng)的95%CI 分別為0.779（0.768～0.791）和0.776（0.762～0.792），表明預(yù)測(cè)模型識(shí)別高危肝轉(zhuǎn)移的能力較強(qiáng)（見圖5A、圖5B）；繪制校正圖評(píng)估實(shí)際發(fā)生概率與預(yù)測(cè)概率的一致性，結(jié)果顯示，訓(xùn)練組和驗(yàn)證組預(yù)測(cè)曲線均貼近45℃斜線（見圖6A、圖6B），表明模型校準(zhǔn)度較好。

圖5 諾模圖預(yù)測(cè)模型的ROC 曲線Figure 5 ROC curve of Nomograph prediction model

圖6 諾模圖預(yù)測(cè)模型的校正曲線Figure 6 Correction curve of Nomogram prediction model

3 討論

3.1 諾模圖模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度較高

本研究從SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)中共獲取了11 837 例SCLC 患者，超過(guò)27%的患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。通過(guò)Lasso 回歸分析以及多因素Logistic 回歸分析，將化療、種族、腦轉(zhuǎn)移、手術(shù)、N 分期、放療、骨轉(zhuǎn)移、清除淋巴結(jié)數(shù)目作為SCLC 患者肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)特征并用于建立諾模圖。本研究利用ROC、校正圖等方法對(duì)模型進(jìn)行了驗(yàn)證，證明該模型具有良好的預(yù)測(cè)能力，易于辨別SCLC 肝轉(zhuǎn)移高危患者。

3.2 影響SCLC 患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的重要獨(dú)立特征

本研究通過(guò)多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，白人患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)概率比黑人和美國(guó)印第安/阿拉斯加患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)概率高，與Reddy S P 等[7]的研究結(jié)果一致。在我們的回顧性研究中，N 分期在N2（P＜0.001）、N3（P＜0.001）期時(shí)，諾模圖上量化的分?jǐn)?shù)較高，對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高。以往研究顯示，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移順序由淋巴結(jié)向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[8-9]。因此，早期擴(kuò)大肺部淋巴結(jié)清掃區(qū)域，能夠抑制癌細(xì)胞向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究對(duì)治療情況的分析顯示，手術(shù)（P=0.022）、放療（P＜0.001）是SCLC 患者的保護(hù)因素，接受手術(shù)和放療的患者肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率低。孫基峰等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，接受治療的SCLC 肝轉(zhuǎn)移患者生存期明顯比未接受治療的患者延長(zhǎng)。以往研究[11]表明，化療抑制癌細(xì)胞向身體其他部位轉(zhuǎn)移，這一結(jié)果與本研結(jié)果不一致。原因可能是化療會(huì)刺激機(jī)體產(chǎn)生更多的外泌體，外泌體使腫瘤微環(huán)境更利于癌細(xì)胞活躍，促進(jìn)癌細(xì)胞通過(guò)血液循環(huán)抵達(dá)肝臟[12]。研究報(bào)道，SCLC 患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率極高，癌細(xì)胞往往向多個(gè)部位同步轉(zhuǎn)移[13]。這些表明，當(dāng)檢查到遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，SCLC 細(xì)胞可能已轉(zhuǎn)移到多個(gè)器官，并且發(fā)生骨、腦轉(zhuǎn)移的患者更可能發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。

3.3 本研究的局限性

本研究尚存在局限性。（1）作為一項(xiàng)具有潛在選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)的回顧性研究，本研究結(jié)果需要從前瞻性多中心臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。（2）由于SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)的限制，無(wú)法獲得吸煙史、飲酒史、靶向治療和免疫治療的數(shù)據(jù)。（3）盡管在本研究中討論了化療、手術(shù)以及放療情況，但SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)中沒(méi)有具體的治療方案，如化療周期、化療劑量、手術(shù)方法以及放療區(qū)域等詳細(xì)信息。（4）本研究中病例來(lái)自國(guó)外，建立的模型是否可應(yīng)用于中國(guó)病例還需要更多的研究。

綜上所述，本研究基于化療、種族、腦轉(zhuǎn)移、手術(shù)、N 分期、放療、骨轉(zhuǎn)移、清除淋巴結(jié)數(shù)目開發(fā)了諾模圖模型來(lái)預(yù)測(cè)SCLC患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)概率。通過(guò)對(duì)模型的評(píng)估，證明該模型具有良好的辨別能力。該模型可以幫助臨床醫(yī)生對(duì)高危肝轉(zhuǎn)移SCLC 患者選擇最佳治療策略。當(dāng)然，該模型在SCLC 肝轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用還需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。