季蓉 石國勛

風(fēng)濕免疫性疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等, 其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜, 涉及自身抗體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞因子作用、血管生成及氧化應(yīng)激等多個(gè)方面。風(fēng)濕免疫性疾病與免疫系統(tǒng)功能異常有關(guān), 患者血小板減少為風(fēng)濕免疫性疾病的常見合并癥之一, 包括特發(fā)性與繼發(fā)性兩種類型。風(fēng)濕免疫性疾病合并血小板減少是繼發(fā)的合并癥,目前對風(fēng)濕免疫性疾病合并血小板減少尚無統(tǒng)一定論,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)生機(jī)制為免疫炎癥反應(yīng)導(dǎo)致凝血功能障礙。受風(fēng)濕免疫性疾病類型的影響, 從血小板減少的發(fā)生率和出血狀況來看, 患者臨床表現(xiàn)及治療情況有極大不同［1］。因此, 對此類疾病應(yīng)采取針對性措施進(jìn)行處理。本研究對本院2019 年1 月～2022 年12 月門診及住院部收治的60 例風(fēng)濕免疫性疾病合并血小板減少的患者進(jìn)行臨床分析, 具體內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2019 年1 月～2022 年12 月門診及住院部收治的60 例風(fēng)濕免疫性疾病合并血小板減少患者的臨床資料進(jìn)行分析, 其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡25 例, 干燥綜合征20 例, 混合型結(jié)締組織病7 例, 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎5 例, 系統(tǒng)性血管炎3 例。

1.2 方法 對20 例患者給予常規(guī)激素治療, 如給予0.5～1.0 mg/(kg·d)潑尼松聯(lián)合400 mg/d 羥氯喹；對25 例輕中度患者給予激素聯(lián)合羥氯喹治療效果不佳時(shí), 加用0.5～1.0 mg/(kg·d)環(huán)孢素A 控制病情；對15 例重度血小板減小患者給予羥氯喹、甲基潑尼松龍聯(lián)合3～5 d 的0.4 g/(kg·d)免疫球蛋白沖擊治療。

1.3 觀察指標(biāo) 分析60 例風(fēng)濕免疫性疾病合并血小板減少患者的臨床特點(diǎn), 比較治療前后血小板計(jì)數(shù)、肝腎功能指標(biāo), 統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 風(fēng)濕免疫性疾病合并血小板減少患者的臨床特點(diǎn) 在各種風(fēng)濕免疫性疾病中, 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征合并血小板減少者最為常見, 分別占41.7%、33.3%, 一般表現(xiàn)為皮膚、黏膜、口腔及眼部出血。本癥并不以合并血小板特異性自身抗體為特征, 骨髓活檢較少提示血小板產(chǎn)板不良。見表1。

2.2 風(fēng)濕免疫性疾病合并血小板減少患者的血小板計(jì)數(shù)、肝腎功能指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況 激素+羥氯喹、激素+羥氯喹+免疫球蛋白、激素+羥氯喹+環(huán)孢素A 治療后患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐水平與治療前比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；激素+羥氯喹治療后患者的血小板計(jì)數(shù)(59±13)×109/L高于治療前的(46±23)×109/L, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。激素+羥氯喹+免疫球蛋白治療后患者的血小板計(jì)數(shù)(67±23)×109/L 高于治療前的(33±21)×109/L,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。激素+羥氯喹+環(huán)孢素A 治療后患者的血小板計(jì)數(shù)(93±33)×109/L 高于治療前的(40±21)×109/L, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。不同治療方法患者在治療過程中均未出現(xiàn)不良反應(yīng), 且均未出現(xiàn)肝腎功能損傷。

表1 60 例風(fēng)濕免疫性疾病合并血小板減少患者的臨床特點(diǎn)(%, ±s)

表1 60 例風(fēng)濕免疫性疾病合并血小板減少患者的臨床特點(diǎn)(%, ±s)

疾病名稱 占比 血小板計(jì)數(shù)(×109/L) 出血部位 血小板特異性自身抗體 骨髓活檢系統(tǒng)性紅斑狼瘡 41.7(25/60) 33±15 皮膚、黏膜、口腔 陽性 產(chǎn)板差干燥綜合征 33.3(20/60) 40±21 皮膚、黏膜、眼部 陰性 產(chǎn)板差混合型結(jié)締組織病 11.7(7/60) 47±13 皮膚、黏膜 陰性 正常類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 8.3(5/60) 53±15 皮膚 陰性 正常系統(tǒng)性血管炎 5.0(3/60) 45±25 皮膚、黏膜 陰性 正常

表2 60 例風(fēng)濕免疫性疾病合并血小板減少患者的血小板計(jì)數(shù)、肝腎功能指標(biāo)比較( ±s)

表2 60 例風(fēng)濕免疫性疾病合并血小板減少患者的血小板計(jì)數(shù)、肝腎功能指標(biāo)比較( ±s)

注：與治療前比較, aP＜0.05

激素+羥氯喹+免疫球蛋白(n=15) t P項(xiàng)目 激素+羥氯喹(n=20) t P激素+羥氯喹+環(huán)孢素A(n=25) t P治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后血小板計(jì)數(shù)(×109/L) 46±23 59±13a 2.201 0.034 33±21 67±23a 4.228 0.000 40±21 93±33a 6.775 0.000谷丙轉(zhuǎn)氨酶(U/L) 23±13 29±16 1.302 0.201 35±19 26±8 1.691 0.102 30±13 34±17 0.935 0.355谷草轉(zhuǎn)氨酶(U/L) 33±14 25±13 1.873 0.069 31±18 28±10 0.564 0.577 32±15 36±13 1.008 0.319肌酐(μmol/L) 74±23 86±33 1.334 0.190 72±22 75±31 0.306 0.762 83±23 91±30 1.058 0.295

3 討論

臨床中血小板減少通常有原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性血小板減少是由多種原因?qū)е碌难褐醒“搴拷档? 進(jìn)而影響患者機(jī)體免疫功能。風(fēng)濕免疫性疾病合并血小板減少是繼發(fā)性血小板減少癥之一,該病是由于免疫功能紊亂引起機(jī)體對多種細(xì)胞因子產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng), 導(dǎo)致體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)發(fā)生異常改變所致, 同時(shí)伴有全身或局部血管損傷等病理過程［2］。本研究及其他國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn), 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征是最容易發(fā)生血小板減少的風(fēng)濕病類型,且隨著年齡增長發(fā)病率逐漸升高, 部分患者表現(xiàn)為血小板顯著減少等臨床癥狀, 并伴有重度出血, 臨床治療難度較大。從發(fā)病機(jī)理上看, 與特發(fā)性血小板減少性紫癜比較, 本癥并不以合并血小板特異性自身抗體為特征, 骨髓活檢較少提示血小板產(chǎn)板不良為主要表現(xiàn),但產(chǎn)生與結(jié)締組織自身抗體介導(dǎo)造血負(fù)調(diào)控因子相關(guān),其在治療方法和處理后臨床反應(yīng)等方面都有較大程度的差異。

血小板是骨髓成熟巨核細(xì)胞胞漿內(nèi)剝離出的小塊胞質(zhì), 對人體止血功能是極其重要的。當(dāng)出血時(shí), 其能夠迅速地聚集到血管壁表面而被凝血酶溶解, 以達(dá)到止血目的。血小板的生理止血的作用大致可分為2 個(gè)進(jìn)程：①人體受創(chuàng)傷后, 創(chuàng)傷處血小板聚集, 結(jié)成柔軟止血栓子。當(dāng)傷口愈合時(shí), 由于血塊不斷脫落而使之重新凝固成一個(gè)新的血栓；②促使血液凝結(jié), 結(jié)成硬止血栓子。由于血小板具有很高的粘附能力, 當(dāng)出血時(shí)可被迅速清除, 從而避免組織器官受到嚴(yán)重?fù)p害。血小板體積小, 是形狀不規(guī)則的細(xì)胞碎片, 常群居紅細(xì)胞間。血小板主要存在于骨髓和外周血, 也可出現(xiàn)于肝、肺等器官或組織內(nèi), 但以脾臟最多。正常人血液中血小板計(jì)數(shù)為(100～300)×109/L, 血小板減少是指人體血液中血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L, 常出現(xiàn)在各種血液型疾病、放化療損傷和藥物相關(guān)性血小板減少中, 對人體傷害較大［3］。

血小板減少有很多原因, 以血小板生成減少為主,(非)免疫因素導(dǎo)致血小板破壞加重、血小板分布不正常、血小板丟失等也是其影響因素, 患者個(gè)體差異很大, 危害程度亦有一定的區(qū)別。目前臨床上對各種類型的血小板減少癥進(jìn)行大量研究, 但其發(fā)病機(jī)制仍不明確, 因此治療方法多種多樣, 療效各不相同。因此,在臨床工作中要根據(jù)患者具體情況進(jìn)行判斷, 非免疫性因素導(dǎo)致血小板破壞加重多由紫癜、妊娠、感染、嚴(yán)重?zé)齻捌渌蛟斐? 因此在臨床上對血小板進(jìn)行監(jiān)測時(shí)需要結(jié)合患者的具體病情選擇合適的指標(biāo)。免疫因素導(dǎo)致血小板破壞加重主要是由于人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、血小板周期性降低、用藥等引起。此外, 在某些疾病中也會出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)明顯下降, 這可能與自身抗體或其他原因有關(guān)。血小板分布的異常多由脾功能亢進(jìn)、降溫引起。血小板聚集與止血相關(guān),但其在不同疾病中表現(xiàn)不一樣。血小板丟失多由出血、體外灌注及血液透析所致［4］。

血小板減少的臨床表現(xiàn)多種多樣, 常見者有皮膚、牙齦出血, 口腔黏膜出現(xiàn)血皰, 鼻衄, 關(guān)節(jié)出血、肌肉和深部組織血腫、消化道出血, 經(jīng)期延長、視網(wǎng)膜出血等。其中血小板減少可引起皮膚出血, 發(fā)生紫癜、淤斑等?？谇火つこ鲅且环N十分危險(xiǎn)的現(xiàn)象, 因?yàn)楹苋菀妆徽`認(rèn)為牙齒松動或脫落。當(dāng)血小板減少造成血液凝固不良而引發(fā)血栓形成時(shí), 就可能導(dǎo)致急性肺栓塞。除此之外, 血小板減少會給機(jī)體帶來更多傷害,如血小板減少可引起患者出現(xiàn)顱內(nèi)出血的癥狀, 易導(dǎo)致患者死亡［5,6］。本研究中顯示, 患者一般表現(xiàn)為皮膚、黏膜、口腔及眼部出血等, 與國內(nèi)外研究一致。

對風(fēng)濕免疫性疾病合并血小板減少的臨床治療中,患者起病時(shí)血小板計(jì)數(shù)偏低, 發(fā)生巨核細(xì)胞的成熟障礙等, 血小板減少的治療以常規(guī)激素為主, 對激素抵抗或依賴的患者可應(yīng)用細(xì)胞毒藥物, 如長春新堿、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等［7］。對于緊急治療、糖皮質(zhì)激素不耐受或有禁忌證、妊娠和分娩前的患者推薦應(yīng)用免疫球蛋白控制血小板減低, 但大劑量丙種球蛋白的療效被證明是短暫和一過性的。如果是因疾病本身引起的血小板減少, 則可以考慮聯(lián)合用藥的方式［8］。本文采用常規(guī)激素, 與丙種球蛋白和(或)環(huán)孢素A 聯(lián)合治療,可以提高治療效果, 在治療過程中無不良反應(yīng)發(fā)生。一般情況下, 多數(shù)輕度患者血小板減少(30～90)×109/L,可用硫唑嘌呤或環(huán)磷酰胺；中度和重度患者血小板明顯低于正常值, 需要進(jìn)行輸血干預(yù)。嚴(yán)重血小板減少(＜2×109/L)患者以免疫抑制劑的應(yīng)用為基礎(chǔ), 可考慮甲基潑尼松龍沖擊治療, 還可以加用丙種球蛋白采用靜脈輸注的方法用藥。對嚴(yán)重出血情況進(jìn)行及時(shí)搶救和處理, 可以降低合并癥發(fā)生率。研究表明, 加用0.5～1.0 mg/(kg·d)環(huán)孢素A 能有效提高止血效果, 使患者血小板計(jì)數(shù)增加。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn), 環(huán)孢素A 主要一直輔助T 細(xì)胞(Th)細(xì)胞的增殖和分化, 間接調(diào)節(jié)B 淋巴細(xì)胞的活性。此外, 環(huán)孢菌素還可抑制Th1 細(xì)胞產(chǎn)生和釋放白細(xì)胞介素-2(IL-2), 降低IL-2 細(xì)胞的反應(yīng)性, 進(jìn)一步影響B(tài) 淋巴細(xì)胞的分化［9-12］。

本研究結(jié)果顯示：①常規(guī)免疫抑制劑的應(yīng)用對患者病情控制程度較差, 從而影響了臨床效果。而在這一探索中, 對血小板嚴(yán)重減少的患者采取甲基潑尼龍聯(lián)合免疫球蛋白沖擊治療, 獲得了一定的臨床療效；②采用激素藥物治療風(fēng)濕免疫性疾病合并血小板減少,如應(yīng)用后臨床療效欠佳, 則需要再次與環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A 等免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用；③環(huán)孢素A 通過直接或間接的方式抑制B 淋巴細(xì)胞的活性, 減少血小板的破壞, 增加血小板計(jì)數(shù), 在臨床上發(fā)揮有效止血作用；且本藥可與親環(huán)蛋白形成復(fù)合物, 進(jìn)一步抑制細(xì)胞因子IL-2 的產(chǎn)生, 充分發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用［13-15］。經(jīng)過本研究得出結(jié)論：風(fēng)濕免疫性疾病合并血小板減少與自身免疫系統(tǒng)有著密切關(guān)聯(lián), 因此對此類病癥可采取聯(lián)合用藥方式治療, 但在治療期應(yīng)引起重視, 并且要選擇合理的藥物劑量, 使患者的血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)到常規(guī)水平, 是治療的基本目的, 避免過度治療［16-18］。

綜上所述, 風(fēng)濕免疫性疾病合并血小板減少患者中發(fā)病率最高為系統(tǒng)性紅斑狼瘡及干燥綜合征, 在風(fēng)濕免疫性疾病合并血小板減少的臨床治療中需根據(jù)血小板減少程度, 結(jié)合患者對藥物的反應(yīng)情況及時(shí)調(diào)整藥物的使用, 從而達(dá)到減輕患者的出血程度, 促進(jìn)患者血小板水平的提高。在選擇治療方案時(shí)應(yīng)關(guān)注其異常指標(biāo), 開展精準(zhǔn)的針對性治療, 才能取得更好的療效。