鐘 琴 徐義勇 付一鳴

（江西中醫(yī)藥大學護理學院，江西 南昌 330004）

老年性癡呆（Alzheimer’s Disease，AD）是以進行性認知功能障礙為臨床特性的慢性中樞神經退行性疾病，是癡呆最常見的類別。隨著全球老齡化的到來，AD患病率及病死率逐年上升，其病程跨度長、治療費用高、病情不可逆，給患者家庭及社會帶來巨大的負擔［1］。目前，針對AD的治療國內外已有多種藥物，但均未取得良好效果，且不良作用日益顯現，相較而言，中藥治療AD的優(yōu)勢逐漸被關注，并積累了豐富的臨床經驗［2］。近年來，中藥治療AD的研究不斷增多，但目前關于其臨床效果尚缺少大樣本、科學客觀的系統評價，其臨床效果究竟如何，仍需進一步探討。因此，本研究采用Meta分析法全面系統評估中藥治療AD患者的臨床療效及安全性，以期為臨床選擇治療方案提供決策依據。

1 資料與方法

1.1納入標準（1）研究類型：中藥治療AD的隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT），語言限中、英文。（2）研究對象：①經世界公認診斷標準確診為AD 的患者；②患者家屬知情并同意。（3）干預措施：干預組采用單獨或加用與對照組相同的西藥常規(guī)治療方法，中藥或中成藥劑量和劑型不限；對照組僅用西藥鹽酸多奈哌齊片治療。（4）結局指標：①認知功能：簡易精神狀態(tài)檢查量表評分（Mini-mental state examination，MMSE）（主要結局指標）、阿爾茨海默病評定量表-認知分量表評分（Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive section，ADAS-Cog）、蒙特利爾認知評估量表評分（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）；②臨床總有效率；③自理能力：日常生活活動能力量表（Activities of Daily Living，ADL）評分；④不良反應發(fā)生率。

1.2排除標準（1）無法獲得全文或重復發(fā)表的文獻；（2）研究結果數據缺乏、模糊或無法獲取的研究；（3）會議論文。

1.3檢索策略檢索中文數據庫中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、中國維普全文數據庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）及英文數據庫PubMed、Cochrane Library、Embase、Medline complete，檢索時間為自數據庫建立至2021 年12 月。所有檢索方法均嚴格遵循PICOS程式進行。

英文檢索詞：（Chinese medical OR Chinese herbal drags OR traditional Chinese medicine OR medicinal plant OR integration of traditional and western medicine OR TCM）AND（Alzheimer Disease OR Senile Dementia OR Presenile Dementia OR Alzheimer Syndrome OR AD）；中文檢索詞：（中醫(yī) OR 中藥）AND（老年性癡呆 OR 阿爾茨海默病OR 老年癡呆?。?/p>

1.4數據提取及質量評價由2 名研究員（均受過系統訓練）背對背共同完成文獻選擇、數據提取及質量評價。研究員依照納排標準對文獻題目、摘要及全文進行獨自篩選。根據文獻內容制訂標準化列表進行數據提取，包括：（1）文獻基本信息，發(fā)表時間、樣本量、干預措施、對照措施、干預時間；（2）患者信息，年齡；（3）結局指標數據，認知功能、自理能力的均數及標準差，總有效率、不良反應發(fā)生率的發(fā)生例數。最終2位研究員對資料進行認真復核，如遇分歧，則介入第3 位研究員進行討論。運用Cochrane 協作網供給的偏倚評估工具評價文獻質量，達成共識后獲得最終文獻質量評估結果。包括：（1）隨機順序產生；（2）隨機方案分配隱藏；（3）研究對象及實施者盲法；（4）結果測評者盲法；（5）結局指標數據完整性；（6）選擇性報告；（7）其他方面偏倚。

1.5統計學方法采用RevMan 5.4 軟件進行數據分析。若各研究間無顯著異質性（P＞0.1，I2＜50%），選擇固定效應模型進行Meta分析，否則選擇隨機效應模型，并通過敏感性分析查找異質性來源，如無法判斷異質性來源，則采用描述性分析。連續(xù)性變量（MMSE 評分、ADAS-cog 評分、MoCA評分、ADL評分）采用加權均數差（Weighted Mean Difference，WMD）及95%CI表示，二分類變量（總有效率、不良反應發(fā)生率）采用比值比（Odds Risk，OR）及95%CI表示。通過繪制漏斗圖評估文獻的發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1文獻檢索結果共檢索出文獻8451 篇，其中中文文獻7509 篇，英文文獻942 篇。采用NoteExpress 刪除重復文獻后獲得5961 篇。依據納排標準，剔除研究類型、研究對象、干預措施、結局指標不符，結局指標不明確，指標數據不完整等文獻后，獲得35 篇文獻［3-37］納入最終研究進行統計分析。

2.2納入文獻的基本特征納入分析的35 篇研究樣本量為15～100 例，共2875 例患者，其中試驗組1445 例，對照組1430例。干預時間最短為2周，最長6個月。

2.3納入文獻的方法學質量評價納入的35 項研究中，20 項研究［3，4，6-9，11，15，16，18-22，24，25，29-32］給出了隨機分組 方 法，3 項 研 究［7，8，30］實 施 了 分 配 隱 藏，2 項 研究［7，8］實施了研究對象盲法；4項研究［3，7，8，28］實施了測量者盲法，35項研究結局指標數據均完整。

2.4Meta分析結果

2.4.1中藥對AD患者認知功能的影響34 項研究以認知功能為結局指標。其中，33 項研究［3-24，26-36］采用MMSE 評定認知功能，共2661 例。異質性檢驗結果為P＜0.01，I2=95%，采用隨機效應模型合并，結果顯示：中藥組認知功能的改善優(yōu)于對照組，且差異有統計學意義［MD=2.88，95%CI（2.72，3.04），P＜0.01］。6 項研究［7，19，21，24，26，27］采 用ADAS-cog 評 定 認 知 功 能，共473 例。異質性檢驗結果為P＜0.01，I2=98%，采用隨機效應模型合并，結果顯示：中藥組認知功能的改善優(yōu)于對照組，且差異有統計學意義［MD=-8.17，95%CI（-16.04，-0.29），P=0.04］。5 項研究［7，8，14，20，30］采用MoCA 評定認知功能，共355 例。異質性檢驗結果為P＜0.01，I2=85%，采用隨機效應模型合并，結果顯示：中藥組與對照組比較差異無統計學意義［MD=1.45，95%CI（-0.29，3.19），P=0.10］。

2.4.2中藥對AD患者總有效率的影響34 項研究［3-7，9-37］以治療總有效率為結局指標，共2792例。異質性檢驗結果為P=0.002，I2=46%，采用固定效應模型合并。結果顯示：中藥組患者總有效率優(yōu)于對照組，且差異有統計學意義［OR=3.03，95%CI（2.47，3.71），P＜0.01］。

2.4.3中藥對AD患者自理能力的影響14 項研究［7，11，15，19，21，22，24，26，28，32-36］采用ADL 評分評定自理能力，共1123 例。異質性檢驗結果為P＜0.01，I2=79%，采用隨機效應模型合并。結果顯示：中藥組自理能力改善優(yōu)于對照組，且差異有統計學意義［MD=-1.80，95%CI（-2.33，-1.28），P＜0.01］。

2.4.4中藥對AD患者的不良反應11 項研究［4，5，7，11，21，22，25，30，32，33，36］中 有 安 全 性 評 估，共1011例。異質性檢驗結果為P=0.39，I2=6%，采用固定效應模型合并。結果顯示：中藥組不良反應發(fā)生率低于對照組，且差異有統計學意義［OR=0.41，95%CI（0.27，0.62），P＜0.01］。從現有研究表明，中藥治療AD 無明顯毒副作用，一定程度上能降低不良反應發(fā)生率。

2.4.5文獻發(fā)表偏倚本系統評價以總有效率作為結局指標的34篇文獻觀察發(fā)表偏倚，研究分布存在不均勻情況，提示納入文獻可能存在發(fā)表偏倚，但偏倚在允許范圍之內。

3 討論

中醫(yī)學文獻中尚無AD的病名記載，根據其臨床癥狀，歸為中醫(yī)學“呆病”“癡呆”等范疇?！夺t(yī)宗金鑒》將其歸類為“神病”領域，病位在腦，發(fā)病機制屬本虛標實，又因腦為髓海，腎主骨生髓，故與腎聯系最為密切?！鹅`樞·海論》有曰：“髓海不足，則腦轉耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”。腎虛髓海不足，腦失充養(yǎng)，神機失能，從而導致健忘癡呆發(fā)生。目前，中醫(yī)藥治療AD以益氣補腎補血、開竅活血通絡、平肝安神利水為整體原則［38］。

本研究納入文獻的中藥方劑中大多包含石菖蒲、遠志、川芎、丹參、茯苓、黃芪、甘草、枸杞子、何首烏、熟地黃、當歸等，具有開竅安神、活血化瘀、利水滲濕、補腎健脾等臨床功效，對AD 患者氣血虧虛、腦髓失養(yǎng)的病機具有良好的正向作用。本研究Meta 分析結果顯示，中藥能有效改善AD 患者MMSE 評分及ADAScog 評分、提高治療總有效率，提升ADL 評分，這提示中藥在一定程度上可改善AD 患者認知功能，提高患者治療效果，提升患者生活自理能力，對患者產生積極的影響，與王雨等、葛斐林等［39，40］研究結果一致，但在MMSE評分、ADAS-cog評分及ADL評分方面，存在較大異質性，經敏感性分析后，未發(fā)現主要異質性來源，可能與納入研究患者病程、疾病嚴重度、中藥劑量、劑型及服用頻次等有關。本研究結果顯示，中藥能降低AD患者不良反應發(fā)生率，究其原因，西藥毒副作用較大，且易產生依賴性，若長期服用可致患者出現頭暈、惡心等不良反應，而中醫(yī)則重視整體觀念，注重改善患者機體狀態(tài)，能平衡陰陽，不良作用較小，且具有簡、便、驗、廉等特點，適合患者較長時間服用。

本研究共納入35 篇文獻，納入研究量多、病例數大，大樣本系統評價為中藥治療AD 患者的臨床實踐提供可靠證據；且近3 年發(fā)表的研究占一半以上，中藥治療AD 的理論研究水平較高，有效避免了納入研究設計自身中醫(yī)理論不足的缺陷。但本研究存在納入文獻質量較低的問題，大多研究僅提及隨機，但未說明具體隨機方法，僅有少數研究實現了分配隱藏、研究對象及測評者盲法，這些因素均可能成為研究結果偏倚來源，且納入研究在MMSE 評分、ADAS-cog 評分、MoCA 評分及ADL 評分方面，結果異質性較高，無法進行有效的敏感性分析，上述問題在一定程度上影響了臨床療效的可靠性。然而，就現有臨床研究證據而言，中藥治療AD 具有一定的優(yōu)勢，但仍需高質量的臨床試驗加以驗證。

綜上所述，本研究采用循證醫(yī)學方法，為中藥治療AD 的臨床效果和安全性提供了全面、客觀的定量分析依據，同時也為中醫(yī)藥治療AD提供了新的啟示。