何愛(ài)敏 連 方

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合生殖與遺傳中心，山東 濟(jì)南 250014）

卵巢儲(chǔ)備功能減退（Diminished ovarian reserve，DOR），又稱(chēng)為卵巢儲(chǔ)備功能下降，是指卵巢內(nèi)卵母細(xì)胞的數(shù)量減少和（或）質(zhì)量下降，同時(shí)伴有抗繆勒管激素（Anti-mullerian hormone，AMH）水平降低、竇卵泡數(shù)（Antral follicle count，AFC）數(shù)量減少、促卵泡生成素（Follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）水平升高，患者生育力降低，但不強(qiáng)調(diào)年齡、病因和月經(jīng)狀態(tài)［1］。當(dāng)前國(guó)際上對(duì)DOR 的診斷尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，臨床一般采用18 歲≤年齡≤40 歲，基礎(chǔ)性腺激素水平提示10 U/L≤FSH≤25 U/L，或FSH/LH≥2～3.6，超聲提示AFC≤5 個(gè)，AMH＜1.1 ng/mL 等進(jìn)行預(yù)測(cè)，可伴有月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)量減少、閉經(jīng)、不孕及潮熱盜汗、便秘脫發(fā)、性功能減退、甲狀腺功能的異常等圍絕經(jīng)期綜合征的癥狀。中醫(yī)古籍中雖沒(méi)有這一病名的明確記載，但在“經(jīng)水澀少”“經(jīng)遲”“血枯”“血隔”“年未老經(jīng)水?dāng)唷薄皵嗑w”等［2，3］的論述中均可找到相一致的癥狀表現(xiàn)。

連方教授，山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院生殖與遺傳中心名譽(yù)主任，學(xué)科帶頭人，教授，博士研究生導(dǎo)師，國(guó)家中醫(yī)藥領(lǐng)軍人才岐黃學(xué)者，享受?chē)?guó)務(wù)院政府特殊津貼。連方教授學(xué)貫中西，成功將中醫(yī)中藥與試管嬰兒、人工授精等助孕技術(shù)有機(jī)結(jié)合，臨床治療女性婦科病及不孕癥等均獲得良好效果。筆者有幸跟師學(xué)習(xí)，現(xiàn)將導(dǎo)師治療DOR的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

連方教授認(rèn)為DOR 當(dāng)主要責(zé)之于腎、肝、脾三臟，腎虛為致病之本，血虛、血瘀等往往貫穿于整個(gè)病理過(guò)程中。

1 病因病機(jī)

1.1腎虛為本連教授強(qiáng)調(diào)，生殖的根本在于腎，腎在女性生殖生理功能的正常發(fā)揮中起著決定性作用。腎開(kāi)竅于前后二陰，通過(guò)前陰司生殖而主導(dǎo)生殖器官，胞宮、胞脈、胞絡(luò)皆為腎所主的主要器官［4］。卵巢當(dāng)屬胞脈范疇，因此，卵子生成、生長(zhǎng)發(fā)育調(diào)節(jié)之本亦在于腎?！澳I藏精，主生殖”，腎精閉藏于腎，其中一部分在生殖機(jī)能成熟時(shí)化為生殖之精有節(jié)制的施泄，卵巢才可“藏泄有時(shí)”。“腎藏精，精化氣”，《素問(wèn)·上古天真論》記述了機(jī)體不同年齡階段的生長(zhǎng)發(fā)育狀態(tài)和生殖機(jī)能變化：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子……五七陽(yáng)明脈衰，面始焦，發(fā)始?jí)?。六七三?yáng)脈衰于上，面皆焦，發(fā)始白。七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也”。天癸是促進(jìn)生殖器官發(fā)育成熟和維持生殖機(jī)能的精微物質(zhì)基礎(chǔ)［5］，天癸如期泌至，沖任相資，月經(jīng)方可定期來(lái)潮，這是女性卵巢整體周期規(guī)律活動(dòng)的開(kāi)始，然天癸“至”與“竭”又以腎精、腎氣的盛衰為先決條件。當(dāng)腎精損耗、腎氣不足、天癸不充，臨床則見(jiàn)月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)量少，卵巢失養(yǎng)，卵子發(fā)育遲緩，無(wú)優(yōu)質(zhì)卵泡成熟，導(dǎo)致稀發(fā)排卵或無(wú)排卵，而胎孕難成。尤其在五七之后，女性腎精腎氣逐漸衰少，天癸隨之衰減，以致竭絕。經(jīng)血化生缺乏物質(zhì)基礎(chǔ)，卵子生成能力減弱，發(fā)育質(zhì)量下降，故見(jiàn)高齡者伴隨卵巢儲(chǔ)備功能逐漸衰退直至枯竭，妊娠率明顯降低。

1.2肝失疏泄肝血不足正常月經(jīng)周期的維持是由卵巢功能的周期性決定的，連方教授認(rèn)為，卵巢自身周期的“藏”與“泄”（即卵泡發(fā)育與排卵）與肝主疏泄和藏血的功能密不可分［6］。肝主疏泄，暢達(dá)氣機(jī)，沖任二脈與足厥陰肝經(jīng)相通，當(dāng)氣機(jī)條暢，則任脈通利、太沖脈盛，氣血和調(diào)以助女子行經(jīng)與排卵通暢有度。女性因工作、家庭、社會(huì)等多方面的壓力，時(shí)有情緒不得宣發(fā)，即肝郁氣滯，疏泄失職，沖任二脈不能得其所助，盈滿(mǎn)或通利失常，卵巢亦藏泄無(wú)時(shí)，臨床常見(jiàn)月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)后期、月經(jīng)量少等，若郁而化火，久必及腎。肝主藏血，為經(jīng)血生成之源，女子以血為體，以血為用，經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)為其具體表現(xiàn)形式，肝血不足，血海不充，則月經(jīng)量少或閉經(jīng)。此外，在中醫(yī)學(xué)五行生克關(guān)系中，腎與肝為母子關(guān)系，《傅青主女科·調(diào)經(jīng)》載：“夫經(jīng)水出諸腎，而肝為腎之子，肝郁則腎亦郁矣”，肝腎陰液互養(yǎng)，維持動(dòng)態(tài)平衡，臨床上亦多見(jiàn)多種原因致肝腎陰液不足的母子同病現(xiàn)象，即女子經(jīng)少或經(jīng)閉伴腰膝酸軟、眩暈耳鳴、失眠健忘、潮熱盜汗等肝腎陰虛癥狀。

1.3脾失健運(yùn)《景岳全書(shū)》說(shuō)：“蓋人之始生，本乎精血之源，人之既生，由乎水谷之養(yǎng)……是以水谷之海，本賴(lài)先天為之主，而精血之海，又必賴(lài)后天為資”。先天助后天，而后天脾運(yùn)化的水谷精微又養(yǎng)先天腎精。脾主運(yùn)化的水谷精微和津液同為卵泡發(fā)育所必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)基礎(chǔ)，當(dāng)脾失健運(yùn)，氣血不得化生，沖任不得滋潤(rùn)濡養(yǎng)，血?？仗?，女性則出現(xiàn)月經(jīng)量少、月經(jīng)后期、閉經(jīng)、難以成孕等。若脾運(yùn)無(wú)力伴腎精不足，兩臟精虛使卵子缺乏濡養(yǎng)之物質(zhì)，必造成卵子發(fā)育緩慢或成熟障礙，難以成孕。

2 診療經(jīng)驗(yàn)

2.1從腎論治靈活辨證既腎虛為致病之本，則治當(dāng)以補(bǔ)腎、調(diào)理沖任為先。連方教授在國(guó)醫(yī)大師夏桂成教授“補(bǔ)腎調(diào)周法”的理論基礎(chǔ)上，創(chuàng)新性地提出月經(jīng)“八期理論”［7］（以經(jīng)期28 d 為例，分為月經(jīng)期、經(jīng)后早期、經(jīng)后中期、經(jīng)后晚期、排卵期、經(jīng)前初期、經(jīng)前中期、經(jīng)前末期），用于多種原因包括DOR 引起的月經(jīng)病及不孕癥的治療。然肝腎同源、脾腎同資，在補(bǔ)腎平衡陰陽(yáng)的基礎(chǔ)上還需靈活辨證，加調(diào)肝疏肝、健脾行氣、養(yǎng)血化瘀、祛痰化濕等治法以達(dá)整體與辨證論治統(tǒng)一。

根據(jù)經(jīng)后期和經(jīng)前期的特點(diǎn)，連教授分別以自擬經(jīng)驗(yàn)方二至天癸方（女貞子、墨旱蓮、枸杞子、菟絲子、熟地黃、當(dāng)歸、白芍、川芎、制香附、甘草）和二仙調(diào)經(jīng)方（仙茅、淫羊藿、杜仲、續(xù)斷、當(dāng)歸、川芎、白芍、制香附、甘草）為主方加減用藥。二至天癸方以“補(bǔ)腎調(diào)沖任”立法，為經(jīng)后期（月經(jīng)第4～14天）之主方。方中君藥菟絲子、女貞子同入肝腎經(jīng)，滋補(bǔ)肝腎、平調(diào)陰陽(yáng)，乃助孕良藥；以墨旱蓮、熟地黃助君藥養(yǎng)益肝腎之陰，又以枸杞子補(bǔ)腎益精，不論陰虧陽(yáng)虛，皆可應(yīng)用，三者合為臣藥；佐白芍以養(yǎng)血柔肝，當(dāng)歸、川芎活血補(bǔ)血，與熟地黃合為四物湯，共奏滋養(yǎng)肝體、養(yǎng)血、調(diào)沖任之妙；另佐香附疏肝解郁、理氣調(diào)中；甘草益氣調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥合用，共奏補(bǔ)肝腎、益精血、調(diào)沖任之功。二至天癸方順應(yīng)經(jīng)后期陰長(zhǎng)的動(dòng)態(tài)變化，在卵泡發(fā)育的重要時(shí)期通過(guò)有針對(duì)性地補(bǔ)腎益陰，供給卵泡發(fā)育所需要的物質(zhì)基礎(chǔ)，促進(jìn)優(yōu)質(zhì)卵泡的成熟、排出。在經(jīng)后中期，隨陰長(zhǎng)水平不斷提高，以二至天癸方酌加助陽(yáng)之品如杜仲、續(xù)斷、巴戟天、葛根等以期陽(yáng)中求陰。經(jīng)后晚期陰長(zhǎng)已達(dá)高峰，此時(shí)則需二至天癸方酌加肉桂、杜仲、續(xù)斷等以期滋陰助陽(yáng)、陰陽(yáng)并重。

二仙調(diào)經(jīng)方順應(yīng)經(jīng)前期（月經(jīng)第18～28天）陽(yáng)長(zhǎng)的特點(diǎn)，方中應(yīng)用仙茅、淫羊藿溫腎壯陽(yáng)，杜仲、續(xù)斷合用補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、通血脈、調(diào)沖任，當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血補(bǔ)血柔肝，川芎、制香附理氣調(diào)經(jīng)，甘草調(diào)和諸藥。全方共奏補(bǔ)腎溫陽(yáng)、行氣調(diào)血益肝之效。在經(jīng)前中期，腎陽(yáng)漸長(zhǎng)，以二仙調(diào)經(jīng)方酌加葛根、枸杞子等以期陰中求陽(yáng)。經(jīng)前末期陽(yáng)長(zhǎng)已達(dá)高峰，此時(shí)以二仙調(diào)經(jīng)方酌加阿膠、肉桂、葛根、柴胡等以期助陽(yáng)健脾、疏肝理氣。排卵期則以桂枝茯苓丸方（桂枝、茯苓、赤芍、炒桃仁、牡丹皮、炙甘草）或中成藥桂枝茯苓膠囊以活血化瘀、促進(jìn)重陰轉(zhuǎn)陽(yáng)助卵子排出。

若患者因日久不孕而情志抑郁易怒，脅肋疼痛、胸悶、脘腹脹等，基礎(chǔ)方加用柴胡疏肝散加減理氣解郁疏肝；若郁而化熱，虛熱內(nèi)擾，致肝腎陰虛，女性月經(jīng)量少、不孕伴見(jiàn)頭暈?zāi)垦?、失眠多?mèng)、潮熱盜汗、虛煩易怒、腰膝酸痛等癥狀，則在疏肝基礎(chǔ)上加養(yǎng)陰清熱生津之品如生地黃、地骨皮、當(dāng)歸、牡丹皮、知母、玄參、麥冬等［8］；若患者平素體虛，伴面色萎黃，倦怠乏力，少氣懶言，月經(jīng)量少、色淡等心脾氣血兩虛的癥狀，主方加用歸脾湯加減以益氣補(bǔ)血、健脾養(yǎng)心，充實(shí)后天之本；若患者處于月經(jīng)期，或者出現(xiàn)月經(jīng)量少色黯有血塊，經(jīng)期伴乳房脹痛刺痛，舌暗有瘀點(diǎn)、瘀斑等血瘀之象，則加用桃紅四物湯以祛瘀生新、養(yǎng)血活血調(diào)經(jīng)。

2.2中西結(jié)合調(diào)經(jīng)助孕連方教授認(rèn)為，在治療卵巢儲(chǔ)備功能減退或者卵巢早衰時(shí)，中西結(jié)合、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，往往會(huì)收獲更令人滿(mǎn)意的效果。中醫(yī)中藥貫穿治療始終，必要時(shí)可用西藥快速提高體內(nèi)激素水平。激素替代療法當(dāng)前應(yīng)用最為普遍，臨床以雌孕激素序貫藥物療法用于DOR，可改善卵巢功能［9］，維持正常月經(jīng)及排卵。研究［10］證實(shí)，應(yīng)用脫氫表雄酮（DHEA）可促進(jìn)DOR患者的卵泡發(fā)育，改善卵母細(xì)胞質(zhì)量。門(mén)診常見(jiàn)給予氯米芬、來(lái)曲唑等促排卵方案，連教授認(rèn)為，DOR 或者高齡女性患者促排卵的策略可稱(chēng)為“廣種薄收”，獲卵數(shù)或許往往達(dá)不到預(yù)期，但更看重的是獲得優(yōu)質(zhì)卵。實(shí)驗(yàn)證明，對(duì)DOR 的患者應(yīng)用氯米芬等藥物促排卵治療，可顯著改善效果，明顯提高排卵率和妊娠率［11，12］。隨著二孩、三孩政策的開(kāi)放，門(mén)診高齡不孕女性日漸增加，因卵泡數(shù)量減少、質(zhì)量降低或門(mén)診促排卵效果不佳的患者，若生育意愿強(qiáng)烈，連教授則會(huì)建議其盡早選擇輔助生殖技術(shù)。

3 驗(yàn)案舉隅

患者紀(jì)某，女，32 歲，2020 年1 月23 日初診。主訴：未避孕未再孕4 年、月經(jīng)量少1 年。夫婦同居5 年，性生活可，婚后未避孕，2016 年5 月于孕2 月因胚胎停育行清宮術(shù)，后未避孕、未再孕。月經(jīng)史：初潮13 歲5/28～30 d，自訴既往月經(jīng)規(guī)律，近1 年月經(jīng)量較前減少，色紅、質(zhì)可，無(wú)痛經(jīng)，伴腰酸；末次月經(jīng)（LMP）：2020年1 月20 日，量色質(zhì)同前。平素時(shí)有潮熱盜汗、咽干口燥，舌質(zhì)紅、苔薄黃，脈細(xì)。婦科檢查示：外陰發(fā)育正常，陰道通暢；宮頸光滑，無(wú)肥大；子宮后位，質(zhì)中，大小正常，無(wú)壓痛，活動(dòng)可；雙側(cè)附件區(qū)未探及明顯異常。B 超提示：子宮后位，頸上測(cè)值4.08 cm×4.37 cm×3.72 cm，內(nèi)膜0.42 cm，右側(cè)卵巢3.17 cm×2.16 cm、其內(nèi)探及1 枚直徑0.45 cm 卵泡及3 枚小卵泡，左側(cè)卵巢4.38 cm×2.46 cm、其內(nèi)探及2 枚小卵泡。既往子宮輸卵管造影示：子宮大小正常，內(nèi)壁規(guī)整，雙側(cè)輸卵管顯影至傘端，盆腔彌散欠佳?；A(chǔ)內(nèi)分泌示：FSH：15.69 mIU/mL，促黃體生成素（LH）：1.90 mIU/mL，雌二醇（E2）：34.00 pg/mL，孕酮（P）：0.55 ng/mL，外院抗AMH：0.09 ng/mL。染色體示：46，XX。中醫(yī)診斷：不孕癥，月經(jīng)過(guò)少（證屬陰虛血熱型）；西醫(yī)診斷：繼發(fā)性不孕癥，DOR，雙側(cè)輸卵管周?chē)尺B。處方：（1）1月23 日二至天癸方加減：女貞子15 g，墨旱蓮15 g，枸杞子15 g，菟絲子15 g，當(dāng)歸12 g，白芍12 g，川芎9 g，制香附12 g，生地黃12 g，玄參15 g，麥冬15 g，阿膠11 g，炙甘草6 g，共11劑，日1劑，早晚2次分服。（2）2 月3 日二仙調(diào)經(jīng)方加減：仙茅9 g，淫羊藿12 g，杜仲15 g，續(xù)斷15 g，當(dāng)歸12 g，川芎12 g，生地黃12 g，玄參15 g，麥冬15 g，阿膠11 g，炙甘草6 g，共12 劑。日1 劑，水煎至300～400 mL，早晚2 次分服，每次150～200 mL?；颊? 月18 日二診，末次月經(jīng)2 月16 日，現(xiàn)為經(jīng)期第3 天，經(jīng)量較前稍多，色質(zhì)同前，自覺(jué)潮熱盜汗癥狀亦減輕，基礎(chǔ)內(nèi)分泌示：FSH：9.97 mIU/mL，LH：2.33 mIU/mL，E2：77.00 pg/mL，P：0.63 ng/mL。處方：（1）中藥上方二至天癸方加減繼用，共9 劑。（2）口服枸櫞酸氯米芬片（高特制藥有限公司，注冊(cè)證號(hào)H20140688）50 mg/d，5 d。（3）重組人促卵泡激素（MerckSeronoS.p.A.，注冊(cè)證號(hào)S20160040）75 IU/d，使用2 d。（4）注射用尿促性素（HMG）（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H10940097）75 IU/d，使用2 d。2 月27日B 超監(jiān)測(cè)排卵示：左側(cè)卵巢見(jiàn)一枚直徑17 mm 及一枚直徑14 mm 卵泡，處方：（1）上方中藥繼予2 劑。（2）注射用絨促激素（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020674）2000 IU/qd，使用1 d。（3）口服桂枝茯苓膠囊（江蘇康緣藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10950005）每次4 粒，每日3 次，服用3 d。3 月3 日B 超監(jiān)測(cè)左側(cè)卵巢見(jiàn)2 個(gè)黃體，處方：（1）參芪壽胎丸方（經(jīng)驗(yàn)方）：黨參15 g，黃芪15 g，菟絲子30 g，桑寄生15 g，杜仲15 g，續(xù)斷15 g，白芍15 g，麩炒白術(shù)12 g，黃芩9 g，醋香附12 g，炙甘草6 g，共12 劑，日1 劑，早晚2 次分服。（2）黃體酮膠囊（浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041902）每次100 mg，每日2 次，服用10 d。患者3月17 日自測(cè)尿人絨毛膜促性腺激素（HCG）陽(yáng)性，4 月2日復(fù)診B超示：宮內(nèi)妊娠（符合6W6D）。

按語(yǔ)：結(jié)合患者癥狀體征及輔助檢查，診斷為不孕癥，卵巢儲(chǔ)備功能減退。肝腎陰液相互資生，因腎精虧損，腎水不足，腎陰虧虛，不能滋養(yǎng)肝陰，致肝腎陰傷，沖任空虛，月經(jīng)量少色紅；陰虛失潤(rùn)，虛熱內(nèi)熾，則有潮熱盜汗、咽干口燥，舌紅苔少，脈細(xì)，均為陰虛血熱之象。在補(bǔ)肝腎、益精血、調(diào)沖任主方基礎(chǔ)上，參《傅青主女科》兩地湯之用，加生地黃、玄參、麥冬清熱養(yǎng)陰、滋液生津，阿膠養(yǎng)血滋陰。中藥治療同時(shí)配合西藥促排卵，B超及內(nèi)分泌監(jiān)測(cè)以便精確掌握卵泡長(zhǎng)勢(shì)、排卵時(shí)間及指導(dǎo)同房時(shí)間，幫助患者成功妊娠。孕后繼續(xù)予經(jīng)驗(yàn)方參芪壽胎丸方加減補(bǔ)腎健脾、固沖安胎。

4 結(jié)語(yǔ)

年齡是評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的重要指標(biāo)之一，DOR 的發(fā)病率正呈逐年上升和年輕化趨勢(shì)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，約10%的不孕女性患有DOR［13］，因此，如何有效改善卵巢儲(chǔ)備功能、積極治療卵巢功能減退而引起的不孕問(wèn)題，仍是當(dāng)今婦科生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域棘手的問(wèn)題之一。卵巢儲(chǔ)備功能呈一個(gè)逐漸下降的過(guò)程，對(duì)于DOR 若不盡早干預(yù)，則會(huì)發(fā)展成為早發(fā)性卵巢功能不全乃至卵巢早衰，早干預(yù)與中醫(yī)“治未病”理念不謀而合。及早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)干預(yù)，對(duì)改善卵巢功能、延緩卵巢儲(chǔ)備功能下降甚至減緩卵巢早衰的進(jìn)程來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。連方教授在“八期理論”補(bǔ)腎平衡陰陽(yáng)基礎(chǔ)上，辨證施治，充分發(fā)揮中醫(yī)中藥作用，加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合治療，臨床上重視因時(shí)因地因人制宜，為因卵巢儲(chǔ)備功能減退所致的月經(jīng)病及不孕癥提供新思路，為廣大不孕女性實(shí)現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育創(chuàng)造了更多希望。