張歡,那開(kāi)憲（.北京市朝陽(yáng)區(qū)小紅門(mén)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心,北京 00023;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院,北京 00020）

原發(fā)性骨質(zhì)疏松為一種臨床常見(jiàn)的代謝性骨病，主要與骨量丟失、骨量降低、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致的骨脆性增加有關(guān)，患者常出現(xiàn)不同程度的腰酸背痛、周身酸痛、脊柱變形、骨折等癥狀，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。臨床研究表明，長(zhǎng)期服用骨質(zhì)疏松癥藥物，如阿侖膦酸鹽/利塞膦酸鹽等，可將骨折后死亡風(fēng)險(xiǎn)降低17%-22%。臨床常采用抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成的藥物來(lái)治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松，雖能在一定程度上改善患者的臨床癥狀，但導(dǎo)致不良反應(yīng)明顯增加，難以達(dá)到預(yù)期的治療效果。唑來(lái)膦酸屬于一種特異性二膦酸化合物，能選擇性作用于人體骨骼系統(tǒng)，抑制破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，從而恢復(fù)機(jī)體骨量。碳酸鈣D3是一種營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，能夠補(bǔ)充鈣質(zhì)和維生素，維持人體正常的骨骼系統(tǒng)細(xì)胞膜功能，可用于治療和預(yù)防原發(fā)性骨質(zhì)疏松，是骨質(zhì)疏松癥的基礎(chǔ)用藥。

病例

劉女士，72歲，患糖尿病20年，一直服用二甲雙胍、阿卡波糖、吡格列酮治療，血糖控制滿意。3年前因腰部疼痛，到某大醫(yī)院骨科看病，診斷為骨質(zhì)疏松癥、第二腰椎壓縮性骨折。醫(yī)生建議其行手術(shù)治療，由于劉女士害怕手術(shù)，便選擇行保守治療，但效果較差，稍微活動(dòng)后仍感到腰疼，于是其到骨科住院行腰椎骨水泥成形術(shù)，術(shù)后腰疼緩解。住院期間做雙能X線骨密度檢查，提示其患有重度骨質(zhì)疏松癥，術(shù)后一直服用骨化三醇、阿侖膦酸鈉治療。近年來(lái)，劉女士感到全身關(guān)節(jié)疼痛，先后到過(guò)多家醫(yī)院就診，排除自身免疫性疾病，仍考慮全身疼痛與骨質(zhì)疏松有關(guān)，骨科醫(yī)生給予劉女士肌內(nèi)注射鮭魚(yú)降鈣素注射液治療后，其全身關(guān)節(jié)疼痛有所緩解。骨科醫(yī)生建議她行唑來(lái)膦酸治療，并告訴她這個(gè)藥物的好處是打一針管一年，一共打三次，每年一次，是目前治療骨質(zhì)疏松癥效果最好的藥物，而且還有止痛作用。劉女士及其家人同意醫(yī)生建議，行唑來(lái)膦酸治療。醫(yī)生收劉女士住院，給劉女士進(jìn)行肝腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)等相關(guān)檢查，均未見(jiàn)異常，住院第三天給予劉女士靜脈滴注生理鹽水500ml水化后，靜脈滴注唑來(lái)膦酸注射液（100ml:5mg），歷時(shí)20分鐘。自從接受唑來(lái)膦酸治療后，劉女士全身關(guān)節(jié)疼痛明顯好轉(zhuǎn)，各項(xiàng)體征恢復(fù)良好。

骨質(zhì)疏松癥是嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)疾病

骨質(zhì)疏松癥（OP）是一種以骨量低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞而導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病，可發(fā)生于任何年齡，但多見(jiàn)于絕經(jīng)后女性和老年男性。隨著我國(guó)人口老齡化加劇，骨質(zhì)疏松癥患病率快速攀升，已成為重要的公共健康問(wèn)題。根據(jù)流行病學(xué)資料估算，目前我國(guó)骨質(zhì)疏松癥患病人數(shù)約為9千萬(wàn)，其中女性約7千萬(wàn)人。我國(guó)是世界上老年人口絕對(duì)數(shù)最大的國(guó)家，目前60歲以上人口已超過(guò)2.1億，65歲以上人口近1.4億，我國(guó)50歲以上人群的骨質(zhì)疏松癥患病率男性為14.4%，女性為20.7%。骨質(zhì)疏松性骨折的危害巨大，是老年患者致殘和致死的主要原因之一，發(fā)生髖部骨折后1年之內(nèi)，20%患者會(huì)死于各種并發(fā)癥，約50%患者會(huì)致殘，生活質(zhì)量明顯下降。我國(guó)骨質(zhì)疏松癥的患病率高，危害極大，但公眾對(duì)骨質(zhì)疏松癥的知曉率及診斷率仍然很低，分別僅為7.4%和6.4%，甚至在脆性骨折發(fā)生后骨質(zhì)疏松癥的治療率也僅為30%。我國(guó)骨質(zhì)疏松癥的防治面臨患病率高，但知曉率、診斷率、治療率低的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。同時(shí)，我國(guó)骨質(zhì)疏松癥診療水平在地區(qū)間和城鄉(xiāng)間尚存在明顯差異。

雙膦酸鹽是臨床應(yīng)用最為廣泛的抗骨質(zhì)疏松癥藥物

雙膦酸鹽為焦膦酸鹽的穩(wěn)定類似物，其特征為含有P-C-P基團(tuán)，屬于第三代雙膦酸鹽類藥物，具有很強(qiáng)的骨結(jié)合力和抑制骨吸收的作用，是目前臨床上最常用的抑制骨吸收藥物。它主要通過(guò)抑制破骨細(xì)胞活性、促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，抑制骨吸收，減少骨量丟失，從而起到增加骨量和改善骨質(zhì)疏松的作用。靜脈注射后可以優(yōu)先到達(dá)骨代謝活躍的部位（即高骨轉(zhuǎn)化部位），通過(guò)對(duì)破骨細(xì)胞的抑制，強(qiáng)力抑制骨吸收，它也是目前效力最強(qiáng)、作用最持久的雙膦酸鹽類抗骨質(zhì)疏松藥物。研究證實(shí)，雙膦酸鹽可增加骨質(zhì)疏松癥患者腰椎和髖部骨密度，降低發(fā)生椎體、非椎體和髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)。唑來(lái)膦酸被我國(guó)CFDA批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和Paget's（變形性骨炎）骨病，國(guó)外一些國(guó)家還批準(zhǔn)其用于治療男性骨質(zhì)疏松癥和糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥。臨床研究顯示，唑來(lái)膦酸能明顯改善骨密度，降低患者骨折風(fēng)險(xiǎn)，是目前臨床應(yīng)用最廣泛、療效最確切的抑制骨吸收的藥物之一。唑來(lái)膦酸一次給藥后效果可以維持一年，在這期間應(yīng)持續(xù)補(bǔ)充鈣劑和維生素D，建議每天補(bǔ)充鈣劑1000mg、維生素D800-1200U，如老年患者或肝腎功能不全，可選用活性維生素D制劑（阿法骨化醇、骨化三醇等）。

唑來(lái)膦酸有哪些不良反應(yīng)

唑來(lái)膦酸的不良反應(yīng)與其他雙膦酸鹽類藥物報(bào)告的不良反應(yīng)相似，約在1/3的患者中出現(xiàn)。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是流感樣癥狀（約9%），其他的還包括骨痛（9.1%）、發(fā)熱（7.2%）、疲乏（4.1%）、寒戰(zhàn)（2.9%）、關(guān)節(jié)痛和肌痛（約3%）、關(guān)節(jié)炎及繼發(fā)的關(guān)節(jié)腫脹。這些反應(yīng)通常發(fā)生于給藥后3天內(nèi)，為急性期反應(yīng)，且癥狀多為輕度和一過(guò)性的，多在三天內(nèi)就消退，如果不能緩解，可服用非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)癥治療。此外，患者還可能發(fā)生低鈣血癥（約3%）和抽筋。血鈣在機(jī)體中受多種激素調(diào)控保持穩(wěn)定，但骨質(zhì)疏松患者骨量存在明顯下降，血鈣水平常不穩(wěn)定。唑來(lái)膦酸給藥后24h內(nèi)61%的藥物會(huì)迅速與骨結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活性，同時(shí)也抑制了甲狀旁腺激素（PTH）刺激破骨細(xì)胞溶解骨質(zhì)作用，繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，導(dǎo)致血鈣水平降低，可能會(huì)引發(fā)頭痛、肌肉酸痛、關(guān)節(jié)痛等輕度不良反應(yīng)。

不常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：①胃腸道不良反應(yīng)：少數(shù)患者應(yīng)用唑來(lái)膦酸后可能會(huì)發(fā)生輕度胃腸道反應(yīng)，如惡心（5.8%）和嘔吐（2.6%）。建議有活動(dòng)性胃及十二指腸潰瘍、反流性食道炎、功能性食管活動(dòng)障礙者慎用。②腎功能損傷：唑來(lái)膦酸進(jìn)入人體后，約60%以原形從腎臟排泄，對(duì)腎上皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性效應(yīng)，從而影響了腎細(xì)胞的活性。臨床發(fā)現(xiàn)，患者在應(yīng)用唑來(lái)膦酸后可出現(xiàn)一過(guò)性血肌酐增高現(xiàn)象，并認(rèn)為肌酐清除率是用藥后評(píng)估腎功能的重要指標(biāo)。故每次給藥前應(yīng)檢測(cè)腎功能，肌酐清除率＜35mL/min的患者禁用。應(yīng)用時(shí)盡可能充分水化，靜脈輸注唑來(lái)膦酸的時(shí)間應(yīng)不少于15min。如果本品的輸注時(shí)間少于15min，肌酐升高的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加一倍。③頜骨壞死（ONJ）：雙膦酸鹽相關(guān)的ONJ罕見(jiàn)，患有嚴(yán)重口腔疾病或需接受牙科手術(shù)的患者不建議使用此類藥物。④非典型性股骨骨折（AFF）：即在低暴力下發(fā)生在股骨小轉(zhuǎn)子到股骨髁上之間的骨折，保守治療骨折難以有效愈合，常需要進(jìn)行髓內(nèi)釘固定。AFF發(fā)生率相當(dāng)?shù)?，其發(fā)生可能與應(yīng)用唑來(lái)膦酸藥物療程時(shí)長(zhǎng)有關(guān)，對(duì)于應(yīng)用超過(guò)3年以上的患者，一旦出現(xiàn)大腿或者腹股溝部位疼痛，應(yīng)行雙側(cè)股骨正、側(cè)位X線片檢查，明確是否存在AFF；核素骨掃描或MRI均有助于AFF的確診。一旦發(fā)生AFF，應(yīng)立即停用唑來(lái)膦酸，停藥后AFF風(fēng)險(xiǎn)迅速下降。

唑來(lái)膦酸應(yīng)用時(shí)要注意的問(wèn)題

臨床上應(yīng)用唑來(lái)膦酸時(shí)要注意以下情況：①輸注唑來(lái)膦酸前，應(yīng)該檢查腎功能及電解質(zhì)（尤其是血鈣）等指標(biāo)。如果存在重度腎功能不全或低鈣血癥，需糾正以后再應(yīng)用。②給藥前、后需要充分水化。治療前以0.9%氯化鈉注射液500ml勻速滴入（60滴/min），治療完畢后再次給予0.9%氯化鈉注射液500ml緩慢勻速滴入。此外，用藥當(dāng)天要叮囑患者多喝水。由于唑來(lái)膦酸主要由腎臟進(jìn)行排泄，因此過(guò)快滴注會(huì)引起腎功能改變或急性腎功能損傷。水化治療可以增加腎血流量，降低腎血管收縮程度，減少腎臟中代謝物的通過(guò)，降低代謝物在腎臟的濃度，從而保護(hù)腎臟功能、減輕藥物不良反應(yīng)。③嚴(yán)格控制靜脈滴注的劑量和時(shí)間，100ml唑來(lái)膦酸注射液滴注時(shí)間不得少于15min。④唑來(lái)膦酸不能和鈣劑同時(shí)使用，建議至少相隔2小時(shí)。因?yàn)檫騺?lái)膦酸能和鈣劑或其他二價(jià)離子形成絡(luò)合物而發(fā)生沉淀。⑤輸注唑來(lái)膦酸后，部分患者會(huì)出現(xiàn)一過(guò)性發(fā)熱及骨骼肌肉疼痛?？梢栽谥委熐邦A(yù)防性地口服非甾體抗炎藥（撲熱息痛、布洛芬、塞來(lái)昔布等），以減輕此類癥狀。⑥為避免在唑來(lái)膦酸輸注以后引起低鈣血癥和抽筋，需要在注射前后適量補(bǔ)充鈣和維生素D。⑦輸注唑來(lái)膦酸期間以及其后，患者要格外注意口腔衛(wèi)生，避免拔牙、植牙等口腔手術(shù)。⑧治療前應(yīng)進(jìn)行妊娠狀態(tài)檢查。孕婦禁用。⑨不同規(guī)格的唑來(lái)膦酸在適應(yīng)證及用法上是有區(qū)別的，唑來(lái)膦酸有“4mg:100mL”和“5mg:100mL”兩種規(guī)格，不同規(guī)格的唑來(lái)膦酸臨床適應(yīng)證和用法是不同的。4mg的唑來(lái)膦酸在我國(guó)被批準(zhǔn)僅用于治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛或者高鈣血癥，成人每次4mg（1支），每3-4周1次，靜脈滴注；5mg的唑來(lái)膦酸在我國(guó)獲批用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和Paget's骨病，每年靜脈滴注1次，連續(xù)3年，共3次用藥。因此，臨床醫(yī)生在開(kāi)具唑來(lái)膦酸時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者疾病選用合適的劑量規(guī)格。

長(zhǎng)期應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物（BPs）必須遵循藥物假期法則

國(guó)內(nèi)外骨質(zhì)疏松癥（OP）防治指南中，雙膦酸鹽類藥物（BPs）均被列為OP及其骨折防治的一線用藥。規(guī)范的BPs治療不僅能有效增加骨量，而且可顯著降低骨折發(fā)生率。BPs臨床療效的獲得與其治療的依從性和長(zhǎng)期使用中的藥物假期密切相關(guān)。所謂藥物假期，即OP患者口服BPs治療5年后或靜脈BPs治療3年后，可考慮停藥一段時(shí)間，形成一個(gè)藥物假期。藥物假期僅適用于雙膦酸鹽類藥物，旨在減少雙膦酸鹽類藥物長(zhǎng)期應(yīng)用可能出現(xiàn)的潛在不良反應(yīng)，如AFF或ONJ。因?yàn)榧韧芯堪l(fā)現(xiàn)：BPs治療3-5年后，繼續(xù)使用未發(fā)現(xiàn)額外的收益；延長(zhǎng)BPs的使用又可能會(huì)增加不良事件的發(fā)生率。雙膦酸鹽類藥物半衰期長(zhǎng)，作用持久。口服雙膦酸鹽類藥物治療的患者，在藥物治療5年后，若骨折風(fēng)險(xiǎn)不高（如全髖部或股骨頸骨密度T值＞-2.5SD且治療期間未再發(fā)生骨折），可考慮進(jìn)入藥物假期；若骨折風(fēng)險(xiǎn)仍較高，則治療可適當(dāng)延長(zhǎng)至10年；對(duì)于極高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者，可以酌情延長(zhǎng)治療時(shí)間，然后再考慮是否進(jìn)入藥物假期。對(duì)于唑來(lái)膦酸，高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者治療3年，若骨折轉(zhuǎn)為低風(fēng)險(xiǎn)（如全髖部或股骨頸骨密度T值＞-2.5SD且治療期間未再發(fā)生骨折），可考慮進(jìn)入藥物假期；若極高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者，可持續(xù)治療6年，再酌情考慮進(jìn)入藥物假期。若雙膦酸鹽類藥物治療已達(dá)到最大療程，但患者骨折風(fēng)險(xiǎn)依然很高，可給予其他機(jī)制類抗骨質(zhì)疏松癥藥物序貫治療，如特立帕肽或羅莫佐單抗。有關(guān)“藥物假期”，我國(guó)指南推薦如下：對(duì)于口服雙膦酸鹽類藥物治療5年的患者，如果骨折風(fēng)險(xiǎn)不高（T值＞-2.5SD，或無(wú)骨折）則考慮藥物假期；如果骨折風(fēng)險(xiǎn)依然較高，則繼續(xù)下一個(gè)5年的治療。對(duì)于靜脈給予雙膦酸鹽類藥物，高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者治療3年后考慮藥物假期；對(duì)于極高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者，骨折風(fēng)險(xiǎn)不再處于高水平時(shí)，再繼續(xù)治療直至6年后考慮藥物假期。若藥物假期期間，骨折風(fēng)險(xiǎn)升高，骨密度降低超過(guò)DXA測(cè)定的最小有意義變化值以及BTMs升高，可考慮結(jié)束藥物假期，繼續(xù)抗骨質(zhì)疏松治療。