鄭勁平，薛武軍，巨春蓉，馬軍，曾小峰

1.510120 廣東省廣州市，廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心 國家呼吸醫(yī)學中心呼吸疾病全國重點實驗室 廣州呼吸健康研究院

2.710061 陜西省西安市，西安交通大學第一附屬醫(yī)院腎臟病醫(yī)院腎移植科

3.150010 黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱血液病腫瘤研究所

4.100730 北京市，中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院 北京協和醫(yī)院風濕免疫科 國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學研究中心 疑難重癥及罕見病國家重點實驗室 風濕免疫病學教育部重點實驗室

世界衛(wèi)生組織2020年3月宣布新型冠狀病毒感染（以下簡稱新冠）大流行，截至2023-02-21全球累計新冠確診病例超7.5億例，死亡病例超685萬例［1］。隨著新冠病毒優(yōu)勢株的轉變、疫苗接種的普及、防控經驗的積累，我國的防疫政策進一步科學化。國家衛(wèi)生健康委2022-12-26發(fā)布公告，將新型冠狀病毒肺炎更名為新型冠狀病毒感染。國務院聯防聯控機制綜合組當日印發(fā)《關于對新型冠狀病毒感染實施“乙類乙管”的總體方案》。根據方案，2023-01-08起，對新冠實施“乙類乙管”。此后，我國防控工作目標將圍繞著“保健康、防重癥”，要求必須盯緊薄弱環(huán)節(jié)，重點保護好老年人、兒童、孕產婦以及有基礎疾病的患者等脆弱人群。對于這部分人群，國務院聯防聯控機制組印發(fā)了《新冠重點人群健康服務工作方案》（以下簡稱《方案》），明確了新冠脆弱人群的防治在應對新冠疫情中的重要性［2］。

導致人群脆弱的因素包括社會經濟因素以及個人健康相關因素［3］。脆弱人群的免疫功能減退，疫苗應答率降低［4］，疫苗對脆弱人群的保護作用不足［5-7］，需要補充其他防護措施，如長效中和抗體。本綜述則旨在總結新冠疫情中健康相關脆弱人群的臨床證據，為國內相關脆弱人群的防治策略提供參考。

1 脆弱人群的識別

脆弱人群的組成比較復雜，一般指在健康風險評分中處于更高風險的人群［8］。由于疾病負擔、年齡結構以及衛(wèi)生系統(tǒng)和政策等原因，導致在世界不同國家地區(qū)脆弱人群的組成并不相同［8］。綜合現有的臨床證據及國內外相關的新冠診療指南，我國提出了簡明易行的評估標準，即根據居民的年齡、基礎疾病情況、新冠病毒疫苗接種情況，將感染風險程度分為三類并依據上述三項評估標準總分確定健康風險級別：重點人群（高風險，4～6分）、次重點人群（中風險，2～3分）、一般人群（低風險，0～1分），分別用紅、黃、綠色進行標記［9］（表1）。筆者認為其中高風險人群即為新冠疫情中需要重點關注的脆弱人群。然而在使用此評分時應理解其出現的背景，即旨在為基層提供簡明易行的工具，因此，建議在臨床實際使用過程中，應當注意到患者人群的復雜性。當患者伴有基礎疾病時，除了關注病情不穩(wěn)定的患者外，對于病情穩(wěn)定但嚴重的患者而言其風險也較高。此外，完成全程疫苗接種超過6個月的人群易感風險實際上隨時間推移逐漸增加，整體風險也高于未超過6個月的人群。以上兩個方面需要結合臨床實踐以及最近的循證醫(yī)學證據，未來做進一步完善和細化。

表1 新型冠狀病毒感染相關健康風險評分表Table 1 COVID-19 infection-related health risk score scale

2 脆弱人群防護新冠的重要性

2.1 脆弱人群的免疫功能減退

SARS-CoV-2為有包膜的正鏈RNA病毒［10］，其表面的spike（S）蛋白是感染入侵的關鍵蛋白［11-12］，因此，目前的疫苗多將S蛋白的受體結合區(qū)域作為主要靶抗原［13］。但無論接種何種疫苗，其保護作用均來自機體的主動免疫，即需要激活機體的固有免疫和適應性免疫應答，以產生足夠的特異性中和抗體、特異性的記憶B細胞以及記憶T細胞［14］。

然而，免疫系統(tǒng)隨著年齡增高會發(fā)生“炎癥衰老”［15］，即老年人體內促炎細胞因子基線水平升高，特別是白介素（IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的升高。與炎癥衰老相應的是機體對致病性威脅或組織損傷的免疫應答遲鈍，稱為“免疫衰老”。固有免疫和適應性免疫功能隨年齡增大而降低，巨噬細胞、自然殺傷細胞、中性粒細胞對病原體識別、趨化和吞噬作用下降，識別病毒的T細胞受體（TCR）多樣性降低，并且主要負責產生幼稚T細胞的胸腺在60歲時被脂肪組織取代，幼稚T細胞儲備減少［15］。同時，B細胞的抗體分泌能力隨年齡增大而降低［15］，這可能導致免疫反應減退，進而使得個體對SARS-CoV-2易感。

另外，我國免疫缺陷人群數量逐漸增多，這些人群屬于需要關注的一大類脆弱人群。免疫缺陷人群主要包括異基因造血干細胞移植受者、實體器官移植受者、惡性腫瘤化療患者、患有風濕免疫性疾病需要長期服用免疫抑制藥物的患者等。這些人群由于長期服用免疫抑制劑，導致醫(yī)源性細胞免疫和體液免疫功能低下。以實體器官移植為例，近年來我國每年實施器官移植手術例數＞2萬例，而這些器官移植受者在接受移植手術前本身具有嚴重的基礎疾病。除此之外，一些慢性疾病也會影響機體的免疫功能，如高血壓［16］、糖尿?。?6-17］、肥胖［16，18］等，這些慢性疾病均可引起機體不同程度的炎癥性損傷以及免疫失衡，增加罹患新冠的風險。例如，持續(xù)性血液透析患者的免疫系統(tǒng)呈持續(xù)性炎癥改變，導致這一改變的兩大主要原因為尿毒癥毒素和補體活化［19］。尿毒癥毒素可增加中性粒細胞和上皮細胞中Toll樣受體2（TLR2）和TLR4的表達和活性，提高促炎細胞因子水平；還可通過誘導單核細胞/巨噬細胞的促炎作用，干擾單核細胞/巨噬細胞的氧化爆發(fā)、吞噬作用、抗原呈遞和T細胞活化，影響機體免疫功能［19］。透析膜可使補體活化，刺激過敏毒素和其他促炎細胞因子的釋放，引起內皮細胞炎癥。兩者均可誘導血液透析患者體內促炎細胞因子水平的持續(xù)升高，出現持續(xù)性的炎癥改變，從而降低了機體的適應性免疫應答［19］。

有研究顯示，在SARS-CoV-2易感的腫瘤患者中觀察到免疫細胞對S1受體結合結構域（S1-RBD）的反應存在特異性缺陷，僅有小部分患者對于S1-RBD產生有效的免疫應答［20］。而在免疫缺陷的患者當中，也僅有小部分患者能夠對疫苗產生抗體［21］。由疾病本身（自身免疫病、血液腫瘤）或者治療藥物（抗腫瘤藥物、免疫抑制劑）所引起的免疫抑制，因為抑制機體的免疫應答，也會增加患者SARS-CoV-2的易感性［12，22-23］。

此外，妊娠是一種獨特的免疫狀態(tài)，母體免疫系統(tǒng)在建立和維持對異基因胎兒耐受性的同時，還要保持抵御微生物的能力，母親的免疫狀態(tài)不是恒定不變的，而是主動適應不同妊娠階段胎兒生長發(fā)育的變化［24］。在妊娠期間，激素變化調節(jié)免疫應答，導致樹突狀細胞和單核細胞的數量減少，巨噬細胞、T淋巴細胞和B淋巴細胞的激活減少［25］，這些變化可能會增加感染病毒的風險。

總之，由于脆弱人群的免疫功能受損，無法充分調動機體的主動免疫應答，除了對于SARS-CoV-2的易感性更高之外，也影響了疫苗的有效性，使得脆弱人群相較于普通人群更易患新冠。而且，脆弱人群患新冠后的住院、重癥和死亡風險也更高。

2.2 脆弱人群患新冠后的住院、重癥和死亡風險

新冠最顯著的特點是其異質性，臨床可表現為輕型、中型、重型及危重型［16］?，F有證據表明，老年人感染新冠后發(fā)生重癥及死亡的風險更高。南非的數據顯示，奧密克戎毒株流行時期，60歲以上人群罹患新冠后重癥風險明顯高于19～24歲的人群（OR=11.5，95%CI=2.8～47.0）［26］。截至2023-01-11美國疾病預防和控制中心（CDC）數據也顯示，老年人發(fā)生新冠重癥的風險最高；因新冠死亡的人群中，65歲以上的患者占75.5%［18］。2023-01-14中國國家衛(wèi)健委通報，2022-12-08—2023-01-12全國醫(yī)療機構累計在院新冠相關死亡病例59 938例，其中新冠導致呼吸功能衰竭死亡病例5 503例，基礎疾病合并新冠死亡病例54 435例［19］。死亡病例以老年人為主，平均年齡80.3歲，65歲及以上約占90.1%，其中80歲及以上約占56.5%［27］。并且，死亡病例中90%以上合并有基礎疾病，主要合并疾病為心血管疾病、晚期腫瘤、腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、腎功能不全［27］。研究證據也表明，患者的基礎疾病越多，出現新冠重癥的風險也越高［28-30］。

免疫功能低下的人群由于健康狀況或免疫抑制藥物的使用，抑制了體液免疫和/或細胞免疫［31］，新冠重癥的風險也會增加［32］。研究顯示，在接種疫苗的情況下，與對照組相比，血液腫瘤患者的新冠相關住院治療風險（RR=3.13，95%CI=1.68～7.08）以及重癥風險（RR=2.27，95%CI=1.18～5.19）均增加；實體器官移植受者罹患新冠病毒感染后入住ICU的概率及死亡率均顯著增加。

越來越多的研究證實妊娠期婦女新冠重癥風險顯著增加［33］。美國CDC數據顯示，在15～44歲的育齡婦女中，校正了年齡、種族以及基礎疾病之后，與非孕婦相比，孕婦需要重癥監(jiān)護病房（ICU）的風險（aRR=3.0，95%CI=2.6～3.4），接受有創(chuàng)通氣風險（aRR=2.9，95%CI=2.2～3.8），接受體外膜肺氧合（ECMO）風險（aRR=2.4，95%CI=1.5～4.0）以及死亡風險（aRR=1.7，95%CI=1.2～2.4）均增加［34］。

總體而言，脆弱人群罹患新冠后的危重癥風險及死亡風險更高［35］。

2.3 脆弱人群感染新冠后的癥狀和生活質量

由于脆弱人群的免疫功能受損，導致機體不能快速清除感染的病毒。新冠病毒可在脆弱人群的體內持續(xù)存在數周至數月，長期的病毒攜帶狀態(tài)延誤患者基礎疾病的治療［36］?；颊吒腥拘鹿诓《竞?，由于隔離以及相關抗感染藥物的使用，會影響患者治療藥物（放療、化療）的使用、手術的安排等，影響患者的生活質量和生存情況［36］。此外，新冠感染后部分人群會出現“長新冠”，薈萃分析提示“長新冠”中出現的焦慮/抑郁以及疼痛/不適，是影響患者生活質量的最常見問題，最終對健康和生活質量產生重大的長期影響［26］。

2.4 脆弱人群感染新冠后對公共衛(wèi)生的影響

脆弱人群不但感染風險高［37］，且感染后危重癥及死亡率也高，顯著加重醫(yī)療負擔［38-39］。有研究觀察到，1例患有慢性淋巴細胞白血病和獲得性低丙種球蛋白血癥的女性罹患新冠后，病毒留存時間可長達105 d，并且在接受治療過程中，病毒清除較慢，存在增加疫情擴散的風險［40］。研究提示，新冠病毒在免疫抑制人群中更易造成持久的感染，促進更具傳染性或更具致病性的變異株產生［41］，將進一步加重醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)負擔。

3 脆弱人群的新冠藥物預防

中國國家人口總數大，老年人口比例高，同時還有大量基礎疾病患者，即存在大量的新冠脆弱人群。有研究通過數學模型發(fā)現提高60歲以上老年人的疫苗接種率、廣泛使用抗新冠病毒藥物，以及實施嚴格的非藥物干預措施（NPIs）如勤洗手、戴口罩和保持社交距離等，可顯著減少住院、進ICU和死亡的人數，減輕我國的醫(yī)療負擔［42］?；谝陨涎芯拷Y果，研究人員建議，應該綜合采用疫苗接種、抗新冠病毒藥物和非藥物干預措施，尤其是要盡快提高60歲及以上人群的疫苗接種率［42］。

SARS-CoV-2疫苗自研發(fā)上市以來，在預防感染、重癥、住院和死亡方面發(fā)揮了至關重要的作用［2，43-45］。上海團隊的研究結果提示，在有癥狀感染者中，60歲以上患者接種2～3劑滅活疫苗，重癥保護率可達90.15%［46］。在預防感染方面，疫苗的作用很重要，然而，出于對于疫苗安全性的擔憂，脆弱人群接受疫苗接種的比例顯著低下；而且，即使接受了疫苗，免疫缺陷人群的免疫應答率也不足，無法產生足夠的抗體［9，47-49］。此外，LEE等［4］在對42篇研究進行薈萃分析后發(fā)現，接種2劑COVID-19疫苗后的血清轉化率：無免疫功能低下人群為99%（95%CI=98%～100%），實體腫瘤患者為92%（95%CI=88%～94%），免疫介導的炎癥性疾病患者為78%（95%CI=69%～95%），血液系統(tǒng)腫瘤患者為64%（95%CI=50%～76%），移植受者為27%（95%CI=16%～42%）?？梢?，疫苗在脆弱人群中產生的特異性抗體不足，使得疫苗的有效性也有所降低［5-7］。因此，對于脆弱人群而言，接種疫苗無法滿足預防新冠感染的需求，還需要在疫苗之外考慮藥物預防。

3.1 新冠暴露前預防

單克隆抗體（mAb）已在其他病毒感染相關疾病中被證明是一種有效的預防傳染病的選擇［50］。目前，最新的新冠治療指南也認為特異性單克隆中和抗體是防止病毒進入宿主細胞的預防和治療方法［51-52］。中和抗體通過其Fab段高親和力的抗原結合表位，特異性結合新冠病毒S蛋白，達到阻止新冠病毒感染人體細胞的目的。

需要注意的是，抗體的t1/2影響其有效性［53］，長效中和抗體更利于暴露前預防。將目前臨床可及的中和抗體按照t1/2從短到長排序，則依次為bebtelovimab（11.5 d）［54］、bamlanivimab（20.9 d）、etesevimab（32.6 d）［55］、casirivimab（31.8 d）、imdevimab（26.9 d）［56］、sotrovimab（49 d）［57］、替沙格韋單抗（87.9 d）、西加韋單抗（82.9 d）［58］。以替沙格韋單抗/西加韋單抗的t1/2最長，PROVENT研究也顯示，在免疫受損人群中，替沙格韋單抗/西加韋單抗組合可降低有癥狀新冠的發(fā)生風險，且其安全性良好［59］。此外，在血液腫瘤患者［60］、器官移植患者［61］以及其他免疫功能受損患者［62］中的保護作用也得到證實。目前美國、歐盟、日本等多個國家/地區(qū)批準替沙格韋單抗/西加韋單抗組合用于特定人群新冠暴露前預防的藥物。

3.2 新冠暴露后預防

曾與新冠病毒感染者有過接觸的人群，即使接種過疫苗，也仍然存在突破性感染的風險。單克隆抗體不僅可以用于新冠病毒的暴露前預防，也可以應用于暴露后預防中。已有多個新冠中和抗體組合藥物嘗試應用于新冠暴露后預防，包括：bamlanivimab/etesevimab、casirivimab/imdevimab以及替沙格韋單抗/西加韋單抗。不過，由于前兩者對奧密克戎變異株無效，目前已被FDA限制使用。

目前已有多種抗病毒藥物用于新冠感染的治療，例如莫諾拉韋、瑞德西韋、法匹拉韋、替諾福韋、奈瑪特韋/利托那韋以及阿茲夫定等藥物［16］。參考人類免疫缺陷病毒的預防策略，免疫缺陷人群在新冠病毒暴露后預防也可以考慮這些抗病毒藥物［63-65］，但尚未發(fā)現存在明顯獲益的藥物。

此外，在中國超過85%的新冠患者使用中藥治療，其中甘草［66］、天竺葵［66］、連翹［67］等在體外可抑制冠狀病毒的復制，或可考慮應用于新冠的預防。

4 總結和展望

本文作為一篇常規(guī)敘述性綜述，檢索策略主要依據作者工作中查閱到的相關文獻，并未對照嚴格意義的系統(tǒng)性綜述和Meta分析所需的相應要求進行檢索，雖然存在一定不足并將在今后的研究中進一步完善，但本文提供的臨床證據及思考與建議仍對新冠高風險人群的防控有一定的參考價值。

新冠病毒感染實施“乙類乙管”措施后不再強化對感染者進行隔離管理，脆弱人群的新冠防控面臨著巨大的挑戰(zhàn)，值得臨床高度關注。而現有的研究仍欠缺足夠的循證醫(yī)學證據，如疫苗的有效性和安全性仍不滿足脆弱人群的預防需求、新冠暴露后預防藥物的臨床獲益證據不足等。因此，在臨床研究上，未來仍需要對新冠疫苗和防治藥物進行更深入、細化的研究，探索更適宜脆弱人群的防治方案，以充分調動機體的主動免疫應答，降低脆弱人群感染新冠或轉為危重癥的風險。而在管理策略方面，對于高風險的重點人群，需要明確其基礎疾病情況和健康狀況，確保其個人防護，推動新冠疫苗全面接種、應種盡種，尤其是在基礎疾病控制穩(wěn)定的情況下，進一步推動新冠脆弱人群的疫苗接種。而對于不能接種或者需要延緩接種的人群，可考慮補充長效中和抗體以預防新冠病毒感染。同時也需要確保脆弱人群感染后的及時救治，以達成“保健康、防重癥”的防控目標，早日走出疫情。

作者貢獻：鄭勁平負責文章構思與設計、文獻檢索篩選及論文撰寫修改；薛武軍、巨春蓉、馬軍、曾小峰負責結果解讀分析及文章修改審校。所有作者確認了文章終稿，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。