李國勇，肖杰，任希力，楊陽，馬素華，夏文龍

山東省食品藥品審評查驗中心，山東 濟南 250014

引言

醫(yī)用氧氣是一種特殊的醫(yī)用產(chǎn)品，直接關(guān)系到患者的治療效果和生存狀況，廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病的治療及重癥急救等領(lǐng)域。特別是針對有嚴重呼吸窘迫和呼吸困難癥狀的患者，醫(yī)用氧氣已成為重要的治療手段。世界衛(wèi)生組織將制氧機列為應(yīng)對呼吸系統(tǒng)病毒感染的重要醫(yī)療器械，且列出了技術(shù)參數(shù)要求[1-2]。分子篩變壓吸附制氧法具有簡單方便、成本低、耗能少、易調(diào)控等特點，已成為臨床用氧的重要制備方式。國家藥品監(jiān)督管理局數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，2022 年12 月在有效期內(nèi)的分子篩制氧設(shè)備注冊證約有365 個，其中小型分子篩制氧機有240 個，主要分布在廣東、山東、江蘇、遼寧等省份[3]。但部分產(chǎn)品在使用中仍存在問題，如氧濃度過低、雜質(zhì)含量過高、輸出流量不穩(wěn)定等[4-6]，給患者治療帶來很大隱患?；诖耍疚闹荚趯︶t(yī)用分子篩制氧設(shè)備的主要質(zhì)量控制點進行詳細闡述，分析影響因素，提出對應(yīng)措施，以期為該類產(chǎn)品的設(shè)計生產(chǎn)、注冊審批、日常監(jiān)管提供一定的參考依據(jù)。

1 產(chǎn)品概況

1.1 產(chǎn)品類別

依據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》[7]，醫(yī)用分子篩制氧設(shè)備為二類醫(yī)療器械，主要用于生產(chǎn)富氧空氣（93%氧），按臨床適用范圍向患者供氧。醫(yī)用分子篩制氧設(shè)備分為大型醫(yī)用分子篩制氧系統(tǒng)和小型醫(yī)用分子篩制氧機，兩者的主要差異為是否采用醫(yī)用氣體管道進行供氧。

1.2 結(jié)構(gòu)組成及工作原理

醫(yī)用分子篩制氧設(shè)備通常由空氣壓縮機、冷卻干燥裝置、分子篩制氧系統(tǒng)（吸附塔）、過濾器、儲氧罐、電磁閥、控制系統(tǒng)、報警系統(tǒng)等組成。小型醫(yī)用分子篩制氧機有的還有鼻氧管、氧氣面罩、濕化裝置等附件。產(chǎn)品具體工作過程如下：空氣經(jīng)過濾器后，進入壓縮機升壓，冷卻干燥后，進入空氣儲罐?？删幊踢壿嬁刂破鳎≒rogrammable Logic Controller，PLC ）控制電磁閥使空氣交替進入不同吸附塔中，氮氣、水分、部分二氧化碳被吸附，高濃度氧氣在吸附塔頂部被聚集后進入氧氣儲罐，再經(jīng)除異味、除塵過濾器和除菌過濾器過濾即獲得潔凈的氧氣，解吸后的富氮氣體經(jīng)消聲器后排出（圖1）。變壓吸附工藝一般包括加壓吸附、均壓、降壓解吸、反吹沖洗等過程。

圖1 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)示意圖

2 質(zhì)量控制要點研究

醫(yī)用分子篩制氧設(shè)備的質(zhì)量控制要點應(yīng)根據(jù)與產(chǎn)品有效性、安全性相關(guān)的主要因素進行確定，《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》[8]明確二類醫(yī)療器械具有中度風(fēng)險，需要嚴格控制管理以保證其安全、有效；應(yīng)符合強制性國家標準、強制性行業(yè)標準以及產(chǎn)品技術(shù)要求。

2.1 產(chǎn)品適用標準和基本性能

醫(yī)用分子篩制備的富氧空氣與深冷法制備的醫(yī)用氧在臨床使用、法規(guī)監(jiān)管上有顯著差異[9]。醫(yī)用氧氣按藥品進行管理，氧含量不低于99.5%，其質(zhì)量應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》（2020 年版二部）[10]，其監(jiān)管應(yīng)符合《藥品管理法》[11]。國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于醫(yī)用分子篩制氧相關(guān)問題的復(fù)函》[12]中明確了醫(yī)用分子篩制氧產(chǎn)品的管理要求，醫(yī)用分子篩制氧設(shè)備做為二類醫(yī)療器械管理；制備的富氧空氣按藥品監(jiān)管，其質(zhì)量應(yīng)符合國家藥典委員會制定的富氧空氣標準（93%氧）。醫(yī)用分子篩制氧設(shè)備的一般性能可參考YY/T0298-1998[13]，電氣性能應(yīng)符合GB 9706.1-2020[14]、YY 9706.102-2020[15]，報警系統(tǒng)應(yīng)符合YY 9706.108-2021[16]，制備的氧氣應(yīng)符合WS1-XG-008-2012[17]的要求。大型分子篩還應(yīng)符合YY 1468-2016[18]，小型分子篩還應(yīng)符合YY 9706.269-2021[19]、YY 9706.111-2021[20]。其中GB 9706.1-2020[14]增加了基本性能、防火、可用性、機械安全、預(yù)期使用壽命、風(fēng)險管理等方面的內(nèi)容。

據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局數(shù)據(jù)庫進行統(tǒng)計，自2017 年至今，制氧機的國家監(jiān)督抽檢中，共有8 個批次的不合格公告，涉及44 個產(chǎn)品，其中氧濃度不符合的產(chǎn)品有13 個，噪聲不符合的有16 個，出口壓力不符合的有8個，輸入功率不符合的6 個，電氣安全不符合的有4 個。非性能指標不符合的有6 個批次，主要為產(chǎn)品外部標識標注不符合標準。經(jīng)統(tǒng)計，2017 年至今，制氧機相關(guān)的召回事件共有19 起。均為主動召回，召回級別為三級，召回原因主要為氧濃度、噪聲、電氣安全、外部標識等。抽檢產(chǎn)品和召回產(chǎn)品均為小型分子篩制氧設(shè)備，抽檢依據(jù)為強制性國家標準、強制性行業(yè)標準及產(chǎn)品技術(shù)要求，抽檢指標未涉及富氧空氣的理化指標[21]。

產(chǎn)品的基本性能是質(zhì)量控制的主要指標?；拘阅苁钱a(chǎn)品的必要性能，若喪失或降低限制，會導(dǎo)致不可接受的風(fēng)險，可以通過專用安全標準或風(fēng)險管理來確定。產(chǎn)品的基本性能是GB 9706.1-2020[14]新增的重要內(nèi)容，需在產(chǎn)品性能檢驗和電磁兼容檢驗中進行驗證。小型分子篩制氧機的基本性能在YY 9706.269-2021[19]的201.4.3 條款中進行了明確[20]，如單一故障下的濃度的準確性、流量的準確性、報警狀態(tài)等。YY 9706.269-2021[19]中刪除了噪聲應(yīng)小于60 dB 的強制要求，也未將噪聲列入基本性能。另外，氧氣的理化指標（潔凈度）是醫(yī)用氧氣與工業(yè)氧氣之間的主要差異，也是產(chǎn)品校準規(guī)范JJF 1891-2021[22]中的重要指標，對臨床使用具有重要意義。因此，綜合產(chǎn)品的主要風(fēng)險和基本性能，本文將產(chǎn)品的氧濃度、氧氣潔凈度、穩(wěn)定性以及高海拔下的性能、家用要求、電氣安全性明確為產(chǎn)品的主要質(zhì)量控制點。

2.2 氧濃度

氧濃度是醫(yī)用分子篩制氧設(shè)備最重要的指標之一，產(chǎn)品標準中要求分子篩制氧的氧濃度應(yīng)為93%±3%。分子篩制氧的氧濃度與吸附塔的結(jié)構(gòu)、尺寸、數(shù)量，吸附劑的類型、填裝量以及吸附參數(shù)、氣體流量、大氣氣壓、工作溫度等多種因素有關(guān)[23]。如吸附時間過短，吸附不完全；吸附時間過長，會造成吸附飽和，多余的氮氣不能吸附，會使氧濃度下降。均壓時間過短，吸附壓力上升慢，產(chǎn)氧量?。痪鶋簳r間過長，進氣壓力升高，氮氣不能被分子篩充分吸附，也會使氧濃度下降。產(chǎn)品氣流量過高，氮氣吸附不充分[24-25]；產(chǎn)品氣流量過低，可能會造成高純度氧氣的回流，同樣都會使氧濃度下降[26]。分子篩老化也會造成氧濃度下降，尤其是當(dāng)分子篩的裝填不實，板卡沒有壓緊時，可能會引起分子篩顆粒的頻繁移動，當(dāng)氣流方向會發(fā)生變化時，很容易使分子篩顆粒處于沸騰狀態(tài)，極易引起分子篩粉化[24-25]，大大降低分子篩使用壽命。

氧濃度的對策分析如下：① 吸附塔的設(shè)計應(yīng)與空氣壓縮機的額定容積相匹配，應(yīng)經(jīng)計算驗證。② 輸出氧濃度與輸出流量、大氣壓力、工作電壓、溫度濕度以及吸附時間、均壓時間等多種因素相關(guān)，不是簡單的線性關(guān)系。產(chǎn)品驗證時應(yīng)分別在最大額定流量、1 L/min或最小離散流量、最低和最高大氣壓力、最小額定電壓85%、最大額定電壓的110%、最低和最高工作溫度等條件下，輸出氧氣濃度進行驗證。③ 工作一段時間后，分子篩必然會出現(xiàn)粉化、吸附性能下降的現(xiàn)象，應(yīng)定期進行維護、更換。④ 產(chǎn)品應(yīng)具有氧濃度過低報警功能，小型分子篩制氧機當(dāng)濃度低于82%前，必須激活報警。此外還應(yīng)注意，大型分子篩制氧系統(tǒng)，報警值可根據(jù)臨床需要設(shè)置。

2.3 氧氣潔凈度

氧氣中的雜質(zhì)對患者和醫(yī)療設(shè)備都會帶來很大的危害，甚至?xí)斐苫颊咧卸?，必須進行過濾控制。氧氣中的雜質(zhì)主要來源于空氣，油分主要來源于有油空氣壓縮機，分子篩的粉化也會導(dǎo)致一些雜質(zhì)顆粒物進入到產(chǎn)品氧氣中。YY/T 0298-1998[13]、WS1-XG-008-2012[17]、GB 8982-2009[27]均對醫(yī)用氧氣中雜質(zhì)提出了明確要求，如表1 所示，指標雖有差異，但不能低于國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于醫(yī)用分子篩制氧相關(guān)問題的復(fù)函》[12]中的要求。

表1 不同標準中對醫(yī)用氧氣中雜質(zhì)的要求

潔凈度的對策分析：① 壓縮機進氣口應(yīng)配備進氣過濾器，以過濾油污、粉塵等。② 分子篩后級應(yīng)配置過濾裝置，過濾大于1.0 μm 的顆粒，YY 9706.269-2021[19]、YY 1468-2016[18]中要求顆粒物達到ISO 級別5 的水平。③ 氣體過濾系統(tǒng)的末級可配置細菌過濾器，過濾花粉、孢子粉等致敏原。細菌過濾器的過濾精度為達0.01～0.20 μm，過濾器需定期維護，更換濾芯，以防阻力過大，影響真空泵的流量和效率。④ 應(yīng)選用無油空氣壓縮機，若不是全無油壓縮機時，應(yīng)配置活性炭過濾器，以過濾油蒸汽、消除異味。⑤ 與氧氣接觸或可能接觸的部件應(yīng)脫脂處理，如閥門、管道等，應(yīng)定期對管道內(nèi)表面進行清潔、消毒，清除雜質(zhì)。

2.4 氧氣中水分含量

分子篩對水分非常敏感，即使吸附少量的水分也會顯著降低分子篩的吸附能力[28]。產(chǎn)品氣中的水分還能通過供氣管路進入到麻醉機、呼吸機等終端設(shè)備，影響其性能。在低溫環(huán)境下，氧氣中的水分可能會析出、結(jié)冰，堵塞管道，影響正常供氣。鋼瓶、管道內(nèi)長期存在水分，會引起內(nèi)部腐蝕，細菌滋生，有害物質(zhì)數(shù)量急劇增加[28-29]。不同標準中對水分的要求無明顯差異，具體如表1 所示。

水分含量的對策分析：① 大型分子篩系統(tǒng)中應(yīng)配置冷干機，冷干機性能應(yīng)與壓縮機的排氣流量和排氣壓力相匹配。② 小型分子篩制氧機因受體積、成本影響，一般很少裝配冷凝器件。有的產(chǎn)品會安裝冷凝管或在吸附塔底部裝填活性氧化鋁，用于脫除水分。氧化鋁和分子篩活化時，可以適當(dāng)提高活化溫度，利用解吸水分。③ 小型分子篩制氧機不使有醫(yī)用管道，而且患者在吸氧時還需要進行濕化，因此小型分子篩制氧機的水分含量要求值得商榷。

2.5 氧流量穩(wěn)定性

氧流量與臨床治療密切相關(guān)，必須保證產(chǎn)品氧氣流量的穩(wěn)定性，如新型冠狀病毒感染重癥患者，氧流量應(yīng)為5 L/min 以上[1]；輕度呼吸系統(tǒng)疾病可能3 L/min 左右即可。氧流量的穩(wěn)定性通常用出口壓力和輸出流量來表示。進氣量是影響制氧量的主要因素，通常根據(jù)最大制氧量來計算進氣量的需求，進氣壓力上下限范圍過大，輸出氧流量波動大；太窄不利于變頻調(diào)速系統(tǒng)的穩(wěn)定運行。使用中如果需求量超出最大制氧量，也必然會造成流量、濃度的波動。另外，分子篩制氧設(shè)備通常采用兩個或以上的分子篩吸附塔交替進行工作，吸附壓力是周期變化的，產(chǎn)品氣的流量和含氧量必然會出現(xiàn)一定波動。

氧流量穩(wěn)定性的對策分析：① 為保證產(chǎn)品氣出口壓力、流量的穩(wěn)定性，應(yīng)設(shè)置氧氣儲氣罐。制備的氧氣先輸送到儲氣罐中充分混合，再以穩(wěn)定的壓力、流量向用戶輸出。儲氣罐越大，其平衡壓力和流量的能力就越強，但也占用更多空間和材料。一些便攜式制氧機為了攜帶的方便性，儲氣罐容量較小，氧流量的穩(wěn)定性就可能較差。② 產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確輸出氧氣的流量范圍，應(yīng)配備流量指示器，對流量的準確性進行監(jiān)測。流量計的測量示值誤差應(yīng)在10%或200 mL/min 內(nèi)，檢驗時至少應(yīng)對最大額定流量的20%、50%、100%流量點進行驗證。③ 小型分子篩應(yīng)具有流量調(diào)節(jié)裝置，可根據(jù)需求輸出不同的流量。大型分子篩制氧系統(tǒng)，需與中心供氧系統(tǒng)配合使用，經(jīng)管道分配到不同的臨床終端。GB 50571-2012[30]規(guī)定了不同臨床終端的額定壓力、典型使用流量。當(dāng)超壓或欠壓時應(yīng)啟動報警。④ 有的產(chǎn)品還具有節(jié)氧功能，呼吸脈沖供氧是節(jié)氧最常見的方式之一，即通過微動差壓開關(guān)準確檢測人體呼吸頻率，實現(xiàn)吸氣時供氧，呼氣時停止供氧，耗氧量僅為連續(xù)供氧的1/6[31]，有效提高了氧氣利用率。應(yīng)在性能指標中明確不同呼吸頻率下對應(yīng)的供氧流量、氧氣濃度，并對其準確性進行驗證，如模擬呼吸頻率20 次/min，觸發(fā)的最大供氧流量等。應(yīng)在軟件描述文檔中，明確軟件的控制算法，提供軟件的驗證報告[32]。

2.6 高海拔下的性能分析

海拔每升高1000 m，大氣壓力會降低11%～12%，通常認為氣壓低于86 kPa 時為高原環(huán)境[33-34]，見表2。大氣壓力決定了制氧系統(tǒng)的空氣供應(yīng)量和吸附塔的工作壓力。吸附壓力降低，吸附容量減小，產(chǎn)氧濃度和產(chǎn)氧流量也隨之降低。但外界空氣壓力降低，分子篩的解吸壓力也隨之減小，有利于分子篩的解吸[33-34]。

表2 海拔高度與大氣壓力、防護系數(shù)的關(guān)系

高海拔下的對策分析：① 若產(chǎn)品聲稱可用于高海拔，應(yīng)進行高海拔下性能的驗證，并明確可適用的最高海拔。若氧流量隨氣壓降低而變化，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中明確流量與氣壓之間的對應(yīng)表或?qū)?yīng)曲線，并進行驗證。② 壓縮機選型時應(yīng)考慮“海拔修正系數(shù)”?？蛇x用可調(diào)排量的變頻式壓縮機，通過調(diào)節(jié)工作頻率來控制排氣量。低氣壓下散熱性能下降，壓縮機選項時還應(yīng)考慮散熱因素。③ 大氣壓力降低，適當(dāng)提升分子篩吸附時間、均壓時間，有利于提高產(chǎn)品氧濃度和流量。應(yīng)提供不同大氣壓力下氧濃度隨吸附時間、均壓時間的變化曲線，并進行驗證。④ 電氣性能應(yīng)考慮高海拔影響。海拔升高，大氣壓力降低，散熱性能下降，電氣絕緣性能下降，防護距離增加，系數(shù)如表2 所示。⑤ 目前醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)尚無法模擬高原環(huán)境試驗，高原環(huán)境下的性能測試應(yīng)到高海拔地區(qū)進行現(xiàn)場試驗。

2.7 家用的特殊要求

醫(yī)用小型分子篩制氧機可用于家用，即可在非醫(yī)療環(huán)境中由非專業(yè)人士使用，產(chǎn)品的性能、可用性、質(zhì)量控制等方面都應(yīng)有相應(yīng)設(shè)計，滿足其特殊性。

家用的特殊要求的對策分析：① 產(chǎn)品性能的特殊要求。產(chǎn)品應(yīng)符合YY 9706.111-2021[20]的要求，如在標稱電壓80%～110%范圍內(nèi)應(yīng)能正常工作，電磁兼容應(yīng)符合Ⅰ組B 類的要求等。產(chǎn)品應(yīng)具有自檢功能、異常狀態(tài)報警功能，如開機濃度異常、使用中氧濃度過低、電源故障、內(nèi)部電源電量低等。若采用電池供電，應(yīng)明確電池的持續(xù)工作時間，使用風(fēng)險。② 產(chǎn)品可用性的特殊設(shè)計?？捎眯杂糜隍炞C人機交互的有效性、效率、易學(xué)度、滿意度，可用性工程與風(fēng)險管理互為輸入、密切相關(guān)。家用環(huán)境下可用性應(yīng)對非專業(yè)人士在實際場景下的使用能力進行評估，驗證非專業(yè)人士是否可以僅憑說明書中提供的使用方法完成操作[35-36]。代表性研究人群應(yīng)選擇不同背景、教育水平和年齡組的個人。產(chǎn)品的操作應(yīng)簡單、易用，產(chǎn)品的標識、標記、說明書等隨附文件應(yīng)充分且易于閱讀?？赏ㄟ^檢查可用性工程過程的結(jié)果來檢驗是否符合要求。③ 產(chǎn)品質(zhì)量控制的特殊要求。說明書中應(yīng)詳細說明使用中質(zhì)量的控制方法，如利用鼻氧管等附件對氣流進行測試驗證是否漏氣，對報警信號的有效性進行定期測試，過濾器的更換方法和更換周期。外部標識應(yīng)有禁止吸煙、禁止煙火、未經(jīng)授權(quán)人員不得拆卸調(diào)節(jié)孔蓋等警告提示，降低錯誤使用導(dǎo)致的風(fēng)險。

2.8 電氣安全風(fēng)險

與制氧設(shè)備特性相關(guān)的電氣風(fēng)險主要關(guān)注以下幾點：① 因富氧氣體具有高助燃性，遇到明火或高溫下極易發(fā)生火災(zāi)事故。GB 9706.1-2020[14]中也增加了富氧環(huán)境下的防火要求，對著火風(fēng)險、外部排氣、電氣連接、單一故障狀態(tài)都提出了相應(yīng)要求，產(chǎn)品檢驗時應(yīng)注意標準的符合性。② 與富氧氣體可能接觸的電器元件、電源插頭，建議采用防爆處理，對可產(chǎn)生電火花的元件應(yīng)進行封閉處理，電源插頭的剩余電壓或能量應(yīng)在標準允許的范圍內(nèi)。③ 產(chǎn)品金屬部件容易積累電荷，形成感應(yīng)電動勢，醫(yī)用氣體與病患直接接觸，一旦與人員接觸，容易被電擊。設(shè)備必須可靠接地，且接地電阻應(yīng)≤10 Ω。④ 壓縮機的啟動電壓一般大于產(chǎn)品工作電壓，在電磁兼容的電壓暫降試驗中，可能會出現(xiàn)主機啟動工作而壓縮機不能啟動的現(xiàn)象，應(yīng)合理設(shè)計壓縮機啟動方式，并進行驗證。

3 討論與結(jié)論

目前關(guān)于醫(yī)用分子篩制氧設(shè)備質(zhì)量控制的研究多集中于產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)，而面向產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)管的研究相對較少。劉玉紅[4]對分子篩制氧的氧濃度符合標準、臨床使用范圍、維護成本等進行了研究，提出了相應(yīng)控制措施。郝香欣等[28]、黎志雄等[29]分析了水分對分子篩制氧質(zhì)量的影響。肖燕萍等[5]依據(jù)2015 年國家局對分子篩制氧設(shè)備的調(diào)研情況，分析了部分產(chǎn)品不符合YY/T 0298-1998[13]原因。田濤等[26]介紹了國內(nèi)外醫(yī)用分子篩制氧設(shè)備的標準和管理狀況，并對富氧空氣的理化指標和檢驗方法進行了研究，指出了原標準中檢驗方法的不足。近年來，脈沖供養(yǎng)、高原制氧成為研究的熱點，部分產(chǎn)品也上市應(yīng)用。對小型分子篩制氧的吸附時間、均壓時間、吸附壓力等主要工藝參數(shù)進行了研究。孫靖濛等[31]對便攜式制氧的脈沖供養(yǎng)系統(tǒng)的供養(yǎng)管路、控制軟件進行了研究。此外大量研究者對不同海拔高度自適應(yīng)分子篩制氧設(shè)備的設(shè)計進行了研究[32-34]。

近年來，制氧機設(shè)備的法規(guī)、標準發(fā)生了很大變化。尤其是2023 年起，至少5 項與制氧設(shè)備基本性能、基本安全相關(guān)的強制性標準將陸續(xù)實施。本文對2017 年以來制氧設(shè)備在國家監(jiān)督抽檢、產(chǎn)品召回中的不合格項目進行統(tǒng)計分析，明確了產(chǎn)品的主要風(fēng)險點。通過對產(chǎn)品適用新標準的分析，明確了產(chǎn)品的基本性能。然后對氧濃度、潔凈度、穩(wěn)定性以及高海拔下的性能、家用特殊性、電氣安全等主要質(zhì)量控制點進行了詳細分析，明確了主要影響因素以及標準中的要求，并結(jié)合注冊審評、現(xiàn)場檢查的工作實踐提出了相應(yīng)的控制措施，以規(guī)范產(chǎn)品質(zhì)量，符合法規(guī)、標準的基本要求。

隨著相關(guān)技術(shù)的進步，已有產(chǎn)品通過采用兩級分子篩過濾，實現(xiàn)制備99.5%以上濃度的氧氣；部分產(chǎn)品具有藥物霧化功能，且還帶有吸氧面罩等附件，未來將對這些新產(chǎn)品、新功能的質(zhì)量控制等進行深入研究。