陳娟鵑，肖 艷，賀靈芝

（1.湖南環(huán)境生物職業(yè)技術(shù)學(xué)院，湖南 衡陽 4 210002；衡陽市錦軒化工有限公司，湖南 衡陽 421000）

3-氯丙酰氯（3-Chloropropionyl Chloride）是一種用途廣泛的精細(xì)醫(yī)藥化工中間體，是合成2,3-二氫-1-茚酮、L-肌肽、度洛西汀、茚蟲威等的關(guān)鍵中間體，主要應(yīng)用于醫(yī)藥化工等領(lǐng)域[1-3]。以3-氯丙酰氯為中間體進(jìn)行合成抗抑郁藥度洛西汀的生產(chǎn)工藝路線，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)收率高，適合于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，且生產(chǎn)安全性高，還能夠保證鹽酸度洛西汀的純度[4]。

近年來隨著環(huán)保、安全要求的不斷提高，對(duì)3-氯丙酰氯的傳統(tǒng)工藝提出了較大的挑戰(zhàn)。目前市面上3-氯丙酰氯的合成主要有以下兩種方法[5-7]。

一是光氣合成法。丙烯酸與光氣反應(yīng)一步合成，這種方法是一種適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的方法。但原料光氣價(jià)格貴、反應(yīng)周期長(zhǎng)、操作煩瑣、三廢多，且光氣分解后的一光氣、二光氣有劇毒，近年來對(duì)安全管控提出了較大的挑戰(zhàn)。

二是二氯亞砜法。先將丙烯酸合成3-氯丙酸，然后用二氯亞砜酰氯化。該方法原料便宜、安全，是目前較主流的大生產(chǎn)方法，但該方法在合成3-氯丙酰氯時(shí)，容易產(chǎn)生酰氯與羰基的縮合物，且在后續(xù)精致過程中很難除去，對(duì)后續(xù)醫(yī)藥產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量有較大影響。

針對(duì)以上方法中所出現(xiàn)的問題，從環(huán)保、安全、產(chǎn)品質(zhì)量等角度綜合考慮，經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間的工藝路線優(yōu)化，總結(jié)出一條適合工藝化的合成路線。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器試劑

儀器：JJ-1 型電動(dòng)攪拌器（上海尚儀數(shù)顯有限公司），SHZ-D 循環(huán)水式多用真空泵（上海凌科實(shí)業(yè)發(fā)展有限公司），電熱恒溫干燥箱（上海喆鈦機(jī)械制造有限公司），安捷倫6 820 氣相色譜儀，SE-54 石英毛細(xì)管氣相色譜柱（30 m×0.32 nm×1.0 μm），氫火焰離子化檢測(cè)器（Flame Ionization Detector，F(xiàn)ID）。

試劑：丙烯酸（工業(yè)級(jí)，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥99%，山東欣和新材料有限公司），濃鹽酸（工業(yè)級(jí)，質(zhì)量分?jǐn)?shù)32%～35%，衡陽建滔化工有限公司），三氯化磷（工業(yè)級(jí)，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥96%，衡陽恒光化工有限公司），三氯化鋁（工業(yè)級(jí)，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥98%，衡陽恒光化工有限公司）。

1.2 實(shí)驗(yàn)原理

通過向三氯化磷試劑中緩慢滴加濃鹽酸，制備氯化氫氣體；再將氯化氫氣體通入丙烯酸液體中，進(jìn)行第一步加成反應(yīng)，制成3-氯丙酸；在催化劑和升溫過程中，滴加三氯化磷，進(jìn)行第二步酰氯化反應(yīng)，制備成3-氯丙酰氯。3-氯丙酰氯合成路線的化學(xué)反應(yīng)式為

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

在一個(gè)配置有溫度計(jì)、攪拌器和導(dǎo)氣管的500mL四口燒瓶中，加入丙烯酸150 mL，開啟攪拌，油浴加熱升溫至50 ℃，恒溫保持50 ℃?zhèn)溆?。向另一個(gè)配置有溫度計(jì)、攪拌器和導(dǎo)氣管的500 mL 四口燒瓶中，加入80 mL 三氯化磷，開啟攪拌，并緩慢滴加濃鹽酸約120 mL 至三氯化磷溶液中，制備出氯化氫氣體。

將氯化氫氣體導(dǎo)入到恒溫50 ℃?zhèn)溆玫?50 mL丙烯酸溶液中，溫度繼續(xù)保持50 ℃進(jìn)行加成反應(yīng)；反應(yīng)約3 h 后，采用氣相色譜（Gas Chromatography，GC）進(jìn)行中控檢測(cè)；當(dāng)反應(yīng)液中的丙烯酸殘余質(zhì)量分?jǐn)?shù)不超過1%時(shí)，反應(yīng)完全，制備得到3-氯丙酸。

制備的3-氯丙酸反應(yīng)液繼續(xù)升溫至75 ℃，再量取三氯化磷45 mL，緩慢滴入反應(yīng)燒瓶中；采用氣相色譜（GC）進(jìn)行中控檢測(cè)，3-氯丙酸殘余質(zhì)量分?jǐn)?shù)低于0.5%時(shí)，停止滴加，制備得到3-氯丙酰氯粗品。反應(yīng)液減壓蒸餾，去掉前餾分、尾餾分，收集的即為產(chǎn)品3-氯丙酰氯。

2 結(jié)果與討論

2.1 制備氯化氫氣體

因濃鹽酸里面含水，需要通過與三氯化磷反應(yīng)，生成氯化氫氣體。通過考察濃鹽酸滴加速度和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，探究制備氯化氫氣體的最佳反應(yīng)條件，見表1。

表1 制備氯化氫氣體條件的探究

由表1 可知，氯化氫氣體制備過程中，當(dāng)濃鹽酸滴加速度為2～4 mL·min-1時(shí)，氣體制備的速度較為緩慢，達(dá)不到第二步加成反應(yīng)所需氯化氫氣體的量；當(dāng)濃鹽酸滴加速度為6 mL·min-1時(shí)，反應(yīng)液溫度適中約為50 ℃左右，且制備氯化氫氣體的速度適宜，反應(yīng)比以10 mL·min-1速度滴加濃鹽酸相對(duì)溫和，不會(huì)造成反應(yīng)液沖料。

2.2 加成反應(yīng)條件

影響丙烯酸和氯化氫氣體通過加成反應(yīng)生成中間體3-氯丙酸的因素主要有加成反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間。本實(shí)驗(yàn)主要是通過采用氣相色譜（GC）進(jìn)行中控檢測(cè)，檢測(cè)反應(yīng)液中的丙烯酸殘余質(zhì)量分?jǐn)?shù)來判斷加成反應(yīng)是否完全。當(dāng)丙烯酸殘余質(zhì)量分?jǐn)?shù)≤1%時(shí)，表示加成反應(yīng)完成。通過考察加成反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間和實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行探究，見表2。

表2 加成反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間的探究

反應(yīng)溫度對(duì)生成3-氯丙酸的反應(yīng)收率影響比較大，主要是影響丙烯酸殘余質(zhì)量分?jǐn)?shù)以及雜質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)，從而影響反應(yīng)完成程度和反應(yīng)收率。在丙烯酸添加量固定的情況下，加成反應(yīng)溫度從30 ℃升至50 ℃時(shí)，丙烯酸殘余質(zhì)量分?jǐn)?shù)逐漸減少，生成的3-氯丙酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)逐漸增加，從93.6%增加至99.1%；當(dāng)反應(yīng)溫度從50 ℃升至60 ℃時(shí)，丙烯酸殘余質(zhì)量分?jǐn)?shù)突然增大，反應(yīng)收率不僅沒有增加反而降低較多，且生成的雜質(zhì)2-氯丙酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)較高。因此，當(dāng)加成反應(yīng)溫度為50 ℃時(shí)，反應(yīng)時(shí)間2～3 h，反應(yīng)完成程度高，生成雜質(zhì)2-氯丙酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)越少，反應(yīng)收率較高。

2.3 酰氯化反應(yīng)條件

影響3-氯丙酸與三氯化磷發(fā)生酰氯化反應(yīng)生成3-氯丙酰氯的因素主要有酰氯化反應(yīng)溫度、催化劑種類及加入量。本實(shí)驗(yàn)在2-氯丙酸和三氯化磷參與反應(yīng)量確定的情況下，研究催化劑種類和酰氯化反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響。

2.3.1 反應(yīng)溫度

酰氯化反應(yīng)的反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的程度、雜質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)和反應(yīng)收率都有一定影響，適宜的反應(yīng)溫度，能增大反應(yīng)活化能，減少雜質(zhì)生成，提高反應(yīng)收率。在其他反應(yīng)條件相同的情況下，通過改變酰氯化反應(yīng)溫度、考察反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響進(jìn)行探究，見圖1。

圖1 酰氯化反應(yīng)溫度的探究

由圖1 可以看出，當(dāng)反應(yīng)溫度由50 ℃增加至75 ℃時(shí)，反應(yīng)收率呈升高趨勢(shì)，收率從68.5%升高至95.8%；當(dāng)反應(yīng)溫度從75 ℃增加至90 ℃時(shí)，反應(yīng)收率并未增加，而呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，主要是反應(yīng)溫度過高，造成副反應(yīng)增加，從而雜質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)增大。因此，選擇75 ℃為最適宜的酰氯化反應(yīng)溫度。

2.3.2 催化劑的選擇

在酰氯化反應(yīng)過程中，催化劑會(huì)影響反應(yīng)的途徑，影響酰氯化反應(yīng)的速率和活化率，適宜的催化劑對(duì)酰氯化反應(yīng)有良好的促進(jìn)作用。實(shí)驗(yàn)過程中選擇了H2SO4、三氯化鐵、三氯化鋁做催化劑，通過考察這3 種催化劑及加入量對(duì)酰氯化反應(yīng)收率的影響進(jìn)行探究，見圖2。

圖2 酰氯化反應(yīng)催化劑種類的探究

由圖2 可以看出，酰氯化反應(yīng)隨著催化劑的種類和加入量的變化，反應(yīng)收率也會(huì)有所改變。當(dāng)催化劑加入量相同時(shí)，催化劑種類對(duì)反應(yīng)收率的影響為：三氯化磷＞三氯化鐵＞H2SO4；當(dāng)使用相同催化劑時(shí)，反應(yīng)收率隨著催化劑加入量的增加而增加，加入量增加到一定程度后，反應(yīng)收率增加不明顯。綜合考慮催化劑種類和加入量考察情況，選擇三氯化鋁作為酰氯化反應(yīng)的催化劑，并以物質(zhì)的量之比n（三氯化鋁）∶n（3-氯丙酸）=0.04∶1 為最適宜的加入量，在此條件下反應(yīng)收率為95.3%。

3 結(jié)論

以丙烯酸為原料，經(jīng)過氯化氫氣體的制備、加成反應(yīng)、酰氯化反應(yīng)、精餾工藝制得的3-氯丙酰氯，通過對(duì)反應(yīng)條件的篩選和考察，得到了一條適合工藝化的合成路線。在濃鹽酸以6 mL·min-1滴加速度條件下，制備氯化氫氣體；當(dāng)加成反應(yīng)溫度為50 ℃時(shí)，反應(yīng)時(shí)間2～3 h；在三氯化鋁催化作用下，控制酰氯化反應(yīng)溫度75 ℃左右，精餾后可得到質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于99.0%的3-氯丙酰氯產(chǎn)品，總反應(yīng)收率在94.4%左右。優(yōu)化后的工藝具有反應(yīng)條件安全簡(jiǎn)單、雜質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)低、反應(yīng)收率高、尾氣排放少，從環(huán)保、安全、產(chǎn)品質(zhì)量等角度都符合規(guī)?；a(chǎn)的要求。