陳越虹 陸勤 黃憶云 羅全勇 沈晨天

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200233

瘢痕疙瘩是一種由于皮膚組織過度增生形成的疤痕組織，常常由皮膚損傷或刺激引起。病理性瘢痕組織通常由網(wǎng)狀真皮的損傷及其隨后的異常愈合引起，其組織病理學(xué)特征為持續(xù)的局部組織炎癥[1]，包括新生成的炎癥細(xì)胞和成纖維細(xì)胞以及新形成的血管和膠原蛋白沉積物[2]。瘢痕疙瘩可在皮膚損傷后的幾個(gè)月至幾年內(nèi)出現(xiàn)，且無限期地增長(zhǎng)，沒有消退的跡象。因此，瘢痕疙瘩雖然是一種良性皮膚纖維化疾病，但具有與惡性腫瘤相似的特征[3]，常給患者帶來身體上的痛苦。瘢痕疙瘩和增生性瘢痕在青少年和青年人群中發(fā)生的概率更高，可影響患者的生活質(zhì)量[4]。

瘢痕疙瘩可通過手術(shù)切除進(jìn)行治療，但手術(shù)又會(huì)有導(dǎo)致新的瘢痕形成的可能。因此，瘢痕疙瘩的治療比較困難，手術(shù)治療的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，有研究結(jié)果顯示，大部分手術(shù)切除的瘢痕疙瘩會(huì)復(fù)發(fā)[5]。用于治療瘢痕疙瘩的方法較多，包括硅膠片或硅膠凝膠，壓迫療法，物理療法，皮下注射皮質(zhì)類固醇、5-氟尿嘧啶注射液，冷凍療法，放療等。這些治療方法可以單獨(dú)使用，也可以聯(lián)合使用[4]。

與手術(shù)相比，放療在降低瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率方面有著明顯的優(yōu)勢(shì)[6]；與冷凍治療相比，放療的效果更好[7]。一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果顯示，單純行放療治療瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率僅為37%，手術(shù)聯(lián)合放療的復(fù)發(fā)率為22%，放療中近距離放療的復(fù)發(fā)率最低[8]。90Sr-90Y 敷貼治療是目前最常用的一種通過近距離放療治療瘢痕疙瘩的方法，其通過發(fā)射β 射線發(fā)揮治療作用。90Sr-90Y 敷貼治療的照射總劑量約為20 Gy，分10 次完成，總緩解率接近90%[9]。相較于注射皮質(zhì)類固醇等藥物會(huì)使患者發(fā)生明顯疼痛等并發(fā)癥，90Sr-90Y 敷貼治療的全身不良反應(yīng)較小，同時(shí)可以有效降低治療后的復(fù)發(fā)率[10]。瘢痕疙瘩90Sr-90Y 敷貼治療的主要不良反應(yīng)為瘢痕疙瘩周圍正常皮膚發(fā)生放射性皮炎，這種放射性皮炎是影響患者接受足量、足療程治療的常見原因。

因此，本研究嘗試將硅膠片用于90Sr-90Y 敷貼治療保護(hù)瘢痕疙瘩周圍的正常皮膚組織，以觀察其預(yù)防瘢痕疙瘩周圍正常皮膚出現(xiàn)放射性皮炎的效果。我們測(cè)試了不同厚度硅膠片的保護(hù)效果，以期發(fā)現(xiàn)最合適的硅膠片。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2019 年1 月至2021 年6 月于上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)接受90Sr-90Y 敷貼治療瘢痕疙瘩的175 例患者的臨床資料，其中男性81例、女性94 例，年齡（27.2±3.7）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：90Sr-90Y 敷貼治療療程≤2 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有糖尿病或免疫系統(tǒng)疾?。唬?）治療部位有皮膚感染或破損。所有患者均在治療前簽署了知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

使用中國(guó)原子能科學(xué)研究院生產(chǎn)的方形90Sr-90Y敷貼器（2.274 MeV）對(duì)患者的瘢痕疙瘩進(jìn)行敷貼治療，敷貼范圍為2 cm×2 cm。治療時(shí)將90Sr-90Y 敷貼器放平緊貼于瘢痕疙瘩病灶表面，如病灶范圍超出90Sr-90Y 敷貼器大小則需分野敷貼照射。采用多次小劑量法進(jìn)行敷貼治療，每次的治療劑量為8～10 Gy，每次4～6 min，每周2～3 次。每個(gè)療程的總劑量為20～40 Gy，如未治愈，間隔1～2 個(gè)月可行下個(gè)療程治療，一般治療總療程為2～3 個(gè)療程，不超過4 個(gè)療程。

1.2.2 硅膠片的使用方法及分組

根據(jù)瘢痕疙瘩的面積及形狀適形剪裁（四周略大于瘢痕疙瘩0.2 cm）1 mm 厚硅膠片及2 mm 厚硅膠片，對(duì)正常皮膚進(jìn)行保護(hù)（圖1）。采用信封隨機(jī)分組法將患者分為對(duì)照組（57 例）、1 mm 厚硅膠片保護(hù)組（55 例）、2 mm 厚硅膠片保護(hù)組（63 例）。

圖1 90Sr-90Y 敷貼治療瘢痕疙瘩患者中硅膠片保護(hù)方法示意圖 A 為1 mm 厚硅膠片保護(hù)方法； B 為2 mm 厚硅膠片保護(hù)方法Figure 1 Schematic diagram of 90Sr-90 Y applicator for the protection of silicone in the treatment of patients with keloids

1.2.3 治療效果的判定

滿足以下條件即為治療有效：90Sr-90Y 敷貼治療后，瘢痕疙瘩的面積比治療前縮小50%以上，剩余瘢痕組織變平，瘢痕厚度較治療前變?。▓D2A、2B）。

圖2 90Sr-90Y 敷貼治療瘢痕疙瘩患者的效果及放射性皮炎的分級(jí)圖 A、B 分別為90Sr-90Y 敷貼治療前、后瘢痕疙瘩的情況；C、D、E 分別為Ⅰ級(jí)、 Ⅱ級(jí)、 Ⅲ級(jí)放射性皮炎Figure 2 The effect of 90Sr-90 Y applicator in the treatment of patients with keloids and the grading chart of radi dermatitis

1.2.4 放射性皮炎的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

急性放射性皮炎一般發(fā)生于瘢痕疙瘩患者接受放療后的2 個(gè)月內(nèi)，因此，我們從治療開始觀察2 個(gè)月內(nèi)患者急性放射性皮炎的發(fā)生情況，按美國(guó)腫瘤放療學(xué)會(huì)的放射性皮炎分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[11]，將放射性皮炎分為5 級(jí)（即總體放射性皮炎等級(jí)）。Ⅰ級(jí)：水皰性皮損、淡紅斑或暗紅斑，脫發(fā)，干性脫屑，少汗（圖2C）；Ⅱ級(jí)：觸痛性紅斑或鮮紅斑，片狀濕性脫屑，局部皮膚中度水腫（圖2D）；Ⅲ級(jí)：皮膚褶皺部位以外融合性濕性脫屑，凹陷性水腫（圖2E）；Ⅳ級(jí)：皮膚潰瘍，出血，壞死；Ⅴ級(jí)：死亡。將放射性皮炎≥Ⅱ級(jí)定義為嚴(yán)重放射性皮炎。排除未發(fā)生放射性皮炎的患者，只考慮各組發(fā)生放射性皮炎患者的皮炎等級(jí)為相對(duì)放射性皮炎等級(jí)。按相對(duì)放射性皮炎的嚴(yán)重等級(jí)賦值：未發(fā)生放射性皮炎=0，Ⅰ級(jí)=1，Ⅱ級(jí)=2，Ⅲ級(jí)=3，計(jì)算各組患者的相對(duì)放射性皮炎等級(jí)。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以例和百分比表示。計(jì)量資料的2 組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)（方差齊），3 組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料的組間比較采用卡方檢驗(yàn)；采用單因素Logistics 回歸分析對(duì)影響療效的因素進(jìn)行分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

對(duì)照組患者57 例，年齡（27.8±3.3）歲，其中男性28 例（49.1%）、女性29 例（50.9%），病程（1.77±0.71）年。1 mm 厚硅膠片保護(hù)組患者55 例，年齡（26.8±3.8）歲，其中男性24 例（43.6%）、女性31 例（56.4%），病程（1.83±0.72）年。2 mm 厚硅膠片保護(hù)組患者63 例，年齡（27.2±3.9）歲，其中男性29 例（46.0%）、女性 34 例（54.0%），病程（1.68±0.62）年。3 組患者年齡、性別、病程的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）。

表1 不同厚度硅膠片保護(hù)的90Sr-90Y 敷貼治療175 例瘢痕疙瘩患者的臨床資料、放射性皮炎發(fā)生率和嚴(yán)重程度的比較Table 1 Comparison of clinical data and incidence and severity of radi dermatitis in 175 patients with keloid treated with 90Sr-90Y applicator with different silicone protective thicknesses

2.2 療程、治療有效率及放射性皮炎發(fā)生率的比較

對(duì)照組治療（2.26±0.97）個(gè)療程，治療有效率為94.7%（54/57）；51 例（89.5%）患者發(fā)生放射性皮炎，其中Ⅰ級(jí)放射性皮炎27 例、Ⅱ級(jí)21 例、Ⅲ級(jí)3 例。1 mm 厚硅膠片保護(hù)組治療（2.35±1.00）個(gè)療程，治療有效率為92.7%（51/55）；46 例（83.6%）患者發(fā)生放射性皮炎，其中Ⅰ級(jí)放射性皮炎35 例、Ⅱ級(jí)10 例、Ⅲ級(jí)1 例。2 mm 厚硅膠片保護(hù)組治療（2.40±1.06）個(gè)療程，治療有效率為95.2%（60/63）；34 例（54.0%）患者發(fā)生放射性皮炎，其中Ⅰ級(jí)放射性皮炎28 例、Ⅱ級(jí)6 例。對(duì)照組與1 mm 厚硅膠片保護(hù)組放射性皮炎發(fā)生率間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與對(duì)照組和1 mm 厚硅膠片保護(hù)組相比，2 mm 厚硅膠片保護(hù)組的放射性皮炎的發(fā)生率明顯降低，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）（表1）。

2.3 放射性皮炎嚴(yán)重等級(jí)的比較

對(duì)照組、1 mm 厚硅膠片保護(hù)組、2 mm 厚硅膠片保護(hù)組患者的總體放射性皮炎等級(jí)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。1 mm 厚硅膠片保護(hù)組的總體放射性皮炎等級(jí)低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2 mm 厚硅膠片保護(hù)組的總體放射性皮炎等級(jí)低于對(duì)照組和1 mm 厚硅膠片保護(hù)組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。對(duì)照組、1 mm 厚硅膠片保護(hù)組、2 mm 厚硅膠片保護(hù)組患者的相對(duì)放射性皮炎等級(jí)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），1 mm 厚硅膠片和2 mm 厚硅膠片保護(hù)組患者的相對(duì)放射性皮炎等級(jí)均低于對(duì)照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但1 mm 厚硅膠片和2 mm 厚硅膠片保護(hù)組間相對(duì)放射性皮炎等級(jí)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.4 治療療程及硅膠片保護(hù)對(duì)發(fā)生嚴(yán)重放射性皮炎的影響

175 例患者中，41 例（23.4%）出現(xiàn)嚴(yán)重放射性皮炎。考慮到90Sr-90Y 敷貼治療的療程長(zhǎng)短與患者單位皮膚面積接受敷貼照射的總劑量有關(guān)，而硅膠片能夠降低放射性皮炎的發(fā)生率，因此將療程及硅膠片保護(hù)作為自變量，發(fā)生嚴(yán)重放射性皮炎作為因變量，進(jìn)行單因素Logistics 回歸分析。結(jié)果顯示，90Sr-90Y 敷貼治療療程的增加可增加嚴(yán)重放射性皮炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（OR=2.348，95%CI：1.524～3.618，P＜0.001），不同厚度硅膠片保護(hù)均能降低嚴(yán)重放射性皮炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（1 mm 厚硅膠片：OR=0.273，95%CI為0.109～0.685，P＜0.01；2 mm厚硅膠片：OR=0.099，95%CI為0.034～0.293，P＜0.001）（表2）。

表2 90Sr-90Y 敷貼治療療程及硅膠片保護(hù)對(duì)瘢痕疙瘩患者發(fā)生嚴(yán)重放射性皮炎影響的單因素Logistics 回歸分析Table 2 Univariate Logistic regression analysis of the effect of 90Sr-90Y applicator treatment sessions and silicone protection on the occurrence of severe radiodermatitis in patients with keloids

3 討論

瘢痕疙瘩對(duì)治療的抵抗性強(qiáng)，治療后的復(fù)發(fā)率高[12]。放療對(duì)瘢痕疙瘩有較好的治療效果，其創(chuàng)傷較小，復(fù)發(fā)率低，是一種較為理想的無創(chuàng)治療瘢痕疙瘩的方法[6,10]。90Sr-90Y 敷貼治療是臨床上常用的治療瘢痕疙瘩的方法[10]，其能夠降低成纖維細(xì)胞活性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，因此治療后的復(fù)發(fā)率較低。90Sr-90Y 敷貼器發(fā)射的β 射線隨距離增加衰減較快，對(duì)皮膚下深層組織的損傷較小。但90Sr-90Y 敷貼對(duì)瘢痕疙瘩周圍的正常皮膚仍存在一定的損傷，臨床上主要表現(xiàn)為放射性皮炎。目前，相關(guān)的研究大多聚焦于90Sr-90Y 敷貼治療的劑量、照射時(shí)間和照射次數(shù)，但這并不能完全避免周圍正常皮膚放射性皮炎的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，使用硅膠片對(duì)瘢痕疙瘩周圍的正常皮膚進(jìn)行保護(hù)，具有較好的效果。

放射性皮炎是90Sr-90Y 敷貼治療瘢痕疙瘩中常見的并發(fā)癥。本研究結(jié)果表明，在無保護(hù)措施的90Sr-90Y 敷貼治療中，盡管使用了小劑量、多次治療的方案，但放射性皮炎的發(fā)生率仍達(dá)到89.5%。在使用1 mm 厚硅膠片進(jìn)行保護(hù)的患者中，放射性皮炎的發(fā)生率為83.6%。在使用2 mm 厚硅膠片保護(hù)的患者中，放射性皮炎的發(fā)生率為54.0%，因此使用2 mm 厚硅膠片可以顯著降低放射性皮炎的發(fā)生率。

本研究結(jié)果還顯示，采用硅膠片保護(hù)還能夠降低放射性皮炎的嚴(yán)重程度。雖然使用1 mm 厚硅膠片保護(hù)的患者放射性皮炎的發(fā)生率與對(duì)照組患者接近，但其放射性皮炎的嚴(yán)重程度明顯下降。使用2 mm厚硅膠片保護(hù)的患者放射性皮炎的嚴(yán)重程度較使用1 mm 厚硅膠片保護(hù)的患者進(jìn)一步下降。排除3組中未發(fā)生放射性皮炎的患者，僅觀察發(fā)生放射性皮炎的患者的嚴(yán)重等級(jí)（相對(duì)放射性皮炎等級(jí)）時(shí)發(fā)現(xiàn)，即使出現(xiàn)了放射性皮炎，使用1 mm 厚硅膠片保護(hù)患者的放射性皮炎的嚴(yán)重程度也明顯低于對(duì)照組患者，與2 mm 厚硅膠片保護(hù)的患者相似。國(guó)外的相關(guān)研究主要關(guān)注硅膠制劑在瘢痕疙瘩治療中的作用[13-15]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，硅膠敷料已經(jīng)被證實(shí)可以降低放射性皮炎的嚴(yán)重程度，這可能與硅膠制劑可抑制皮膚組織中某些細(xì)胞因子（如干擾素-γ、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-2 和TNF-α 等）的產(chǎn)生有關(guān)[16]，效果優(yōu)于氧化鋅涂劑。在本研究之前，鮮見使用硅膠制品預(yù)防放射性皮炎的研究。本研究結(jié)果表明，硅膠片對(duì)于放射性皮炎有較好的防護(hù)效果。

硅膠片本身較為柔軟且無需粘貼于皮膚，使用中及使用后不會(huì)使患者的皮膚產(chǎn)生不適。瘢痕疙瘩常高于正常皮膚表面，但硅膠片較薄，因此使用硅膠片對(duì)瘢痕疙瘩周圍的正常皮膚進(jìn)行保護(hù)不會(huì)明顯增加放射源與瘢痕疙瘩的距離。本研究中，我們發(fā)現(xiàn)對(duì)照組與使用1 mm 和2 mm 厚硅膠片對(duì)正常皮膚進(jìn)行保護(hù)的患者90Sr-90Y 敷貼治療的有效率和平均療程的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，使用硅膠片保護(hù)正常皮膚不會(huì)降低90Sr-90Y 敷貼治療對(duì)瘢痕疙瘩治療的有效性，亦不會(huì)延長(zhǎng)患者的治療時(shí)間，顯示出了較好的安全性。

如果發(fā)生輕微的放射性皮炎，通常僅需觀察或?qū)ΠY治療即可[17]，而嚴(yán)重的放射性皮炎則常會(huì)增加患者的痛苦，甚至使患者無法繼續(xù)治療，從而導(dǎo)致治療效果欠佳或治療失敗。本研究結(jié)果顯示，嚴(yán)重的放射性皮炎與患者接受90Sr-90Y 敷貼治療的療程長(zhǎng)短和使用硅膠片保護(hù)有關(guān)，90Sr-90Y 敷貼治療療程的增加會(huì)增加等級(jí)較高的放射性皮炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。使用硅膠片保護(hù)能夠降低等級(jí)較高的放射性皮炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，2 mm 厚硅膠片較1 mm 厚硅膠片可更好地降低等級(jí)較高的放射性皮炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。90Sr-90Y 發(fā)射的β 射線在皮膚中的穿透距離為2 mm，且對(duì)皮膚組織的影響隨距離的增加而衰減。硅膠片的密度為1.02 g/cm3，與人體皮膚的密度相同，故可以起到很好的防護(hù)作用。

綜上所述，在對(duì)瘢痕疙瘩患者行90Sr-90Y 敷貼治療時(shí)，使用2 mm 厚硅膠片保護(hù)周圍正常皮膚組織能夠明顯降低放射性皮炎的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，有一定的臨床價(jià)值。本研究也存在著一定的局限性，由于只納入了療程≤2 個(gè)月的患者，因此硅膠片防護(hù)對(duì)于療程長(zhǎng)、大劑量的放療導(dǎo)致的放射性皮炎的防護(hù)效果無法確定；此外，由于隨訪時(shí)間的限制，硅膠片對(duì)于慢性放射性皮炎是否具有防護(hù)效果也無法確定，需在后續(xù)的研究隨訪中繼續(xù)觀察。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 陳越虹負(fù)責(zé)論文的撰寫與修改；陸勤、黃憶云負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的整理與分析；羅全勇負(fù)責(zé)病例的收集與技術(shù)支持；沈晨天負(fù)責(zé)方法的建立、論文的審閱