周 堃, 沈增明

(上海交通大學 化學化工學院,上海 200240)

芳香腈廣泛存在于天然產物、藥物分子、先進功能材料、農藥和染料中[1].除此之外,氰基在有機合成中作為重要中間體,可以高效地轉化成酰胺、胺、醛、四唑以及羧酸類衍生物[2].近30年來,過渡金屬催化的氰化反應研究不斷涌現(xiàn),極大地豐富了氰化反應的路徑.最為經典的是過渡金屬催化的芳香族鹵代烴轉化為芳香族腈類化合物的研究,使用的氰源主要為氰化鉀(KCN)[3-5]、K4[Fe(CN)6][6-8]、三甲基腈基硅烷(TMSCN)[9-10]和丙酮氰醇[11-13]等.采用金屬氰化物的反應大多具有速度快、條件溫和、收率高的特點.但是,金屬氰源也存在許多缺陷:①劇毒性;②過渡金屬與氰根負離子有著較強的配位作用,容易使催化劑失活;③使用金屬氰化物,會造成大量金屬離子的浪費并造成環(huán)境污染.目前金屬鈀催化的芳基鹵代烴氰化反應取得了很大進展[14-15],但由于鈀的價格較為昂貴,科學家們逐漸將目光轉向廉價金屬催化的氰化反應.深入研究發(fā)現(xiàn)鎳不僅價格低廉,而且在催化芳基鹵代烴和芳基磺酸酯的官能團轉化方面具有優(yōu)異的反應活性,因此,鎳催化劑在氰化反應中也體現(xiàn)出顯著優(yōu)勢[16-20].然而,目前關于鎳催化的芳基磺酸酯氰化反應的報道還很少[21-24].因此,開發(fā)出一種有效實用的方法來合成芳基腈依然是目前有機合成領域中的熱門研究方向.

近10年來,沈增明課題組一直致力于開發(fā)乙腈作為綠色、廉價、低毒的氰源來實現(xiàn)高效的氰化反應.將簡單的有機腈作為氰源可以解決催化劑失活和金屬氰化物具有劇毒的問題,目前在這一方面已取得一定進展[25-27].關于鎳催化的簡單有機腈作為氰源,Luo等[28]報道在鈀或鎳的催化下,使用乙腈作為氰源,在160 ℃加熱條件下,使C—C鍵發(fā)生斷裂,實現(xiàn)了芳基鹵代物的氰化反應.然而,該方法明顯的缺陷是其反應條件苛刻,使用大量配體,而且底物普適性較差.之后,Yu等[22]發(fā)現(xiàn)在鎳催化下,含有β-H的烷基腈可以被用作氰基化試劑來實現(xiàn)芳基鹵代烴和芳基三氟甲磺酸酯的氰化反應.但是,在該工作中像乙腈這種沒有β-H的氰源并不能反應.而本文第一次實現(xiàn)鎳催化下使用乙腈作為有機氰源的芳基三氟甲磺酸酯的氰化反應,該反應中添加劑Zn(OTf)2起到至關重要的作用.相比較Yu等[22]的工作,本文提出了一種完全不同的反應機理.

1 實驗部分

1.1 反應條件的優(yōu)化

圖1展示了先前的相關工作[22, 28]與本文工作中氰化反應的方法.為了實現(xiàn)本文所提反應方法,首先對反應條件進行優(yōu)化.

如表1所示,首先,以4-苯基三氟甲磺酸苯酯作為模板底物(2a),在含有物質的量分數(shù)為0.1的 Ni(OTf)2和物質的量分數(shù)為2.5的 Zn粉的體系下,對一系列的配體進行篩選(條目1～4),其中包括1, 4-雙(二苯基膦)丁烷(dppb)、1,2-雙(二苯基膦)乙烷(dppe)、1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)和1,3-雙(二苯基膦)丙烷(dppp). 當篩選到物質的量分數(shù)為0.1的dppp時,以70%的產率得到了目標氰化產物4-氰基聯(lián)苯(3a,見條目4).而當使用其他鎳催化劑,如Ni(acac)2和NiCl2時,產率有所下降(條目5～6).為進一步提高反應的產率,嘗試向體系中加入添加劑(條目7～11).可以看出,當使用物質的量分數(shù)為0.2的 Zn(OTf)2時,目標氰化產物3a的產率可以提升到88%(條目11).隨后在該條件下,將鋅粉的用量減少至物質的量分數(shù)為2,目標產物的產率幾乎維持不變(條目12).而當體系中不存在鋅粉時,反應不能順利啟動(條目13),說明Zn粉對反應是必須的.最后,對反應的溫度進行調整(條目14～15),當反應溫度為100 ℃時,得到最高的產率89%(條目 14).該反應條件作為最優(yōu)條件,即物質的量分數(shù)為0.1的Ni(OTf)2作為催化劑,物質的量分數(shù)為0.1的dppp作為配體,物質的量分數(shù)為2的Zn粉作為還原劑,物質的量分數(shù)為0.1的 Zn(OTf)2作為添加劑,0.7 mL CH3CN作為溶劑和氰源,在氮氣保護下,100 ℃加熱反應60 h.

表1 芳基三氟甲磺酸酯氰化反應的條件篩選

1.2 反應的底物拓展

得到反應的最佳條件后,對含有各種不同取代基的三氟甲磺酸酯取代的苯及其衍生物進行普適性和局限性研究,如圖2所示.反應條件為:氮氣條件下,將0.3 mmol底物,物質的量分數(shù)為0.1的 Ni(OTf)2,物質的量分數(shù)為0.1的dppp,物質的量分數(shù)為0.2的Zn(OTf)2和物質的量分數(shù)為2的鋅粉在0.7 mL乙腈中,100 ℃下加熱攪拌60 h;對于三氟甲磺酸-1-萘酯的底物,反應條件需降溫至80 ℃,并使用物質的量分數(shù)為0.5的Zn(OTf)2代替物質的量分數(shù)為0.2的Zn(OTf)2.圖中,89%等為分離產率.

圖2 芳基三氟甲磺酸酯氰化反應的底物拓展

由圖可見,當含有給電子取代基的芳基三氟甲磺酸酯作為底物,無論取代基是位于苯環(huán)的鄰位、間位還是對位,產物都具有優(yōu)秀的產率.例如,在苯環(huán)的鄰位、間位或對位具有Ph、Me、MeO、EtO、t-Bu等基團的底物,能以良好至優(yōu)異的產率生成氰化產物 (3a～3r).在苯環(huán)的鄰位上帶有烯丙基的底物(2s)以70%的產率生成產物(3s).當降低反應溫度并增加添加劑的用量時,三氟甲磺酸-1-萘酯可以成功地以81%的產率轉化為1-萘腈(3t).當苯環(huán)上存在吸電子取代基時,反應不完全,產率有所下降,如氟原子、酯基和羰基等,分別以中等或較低產率生成相應的氰化產物(3u～3x).然而,該反應也存在一定局限性,當苯環(huán)的鄰位或對位含有強吸電子取代基如氰基(2y)和三氟甲基(2z),反應60 h后原料大量剩余,未檢測到目標氰化產物的生成(N.D.).此外,該反應對于雜環(huán)類底物(2aa),反應60 h后原料大量剩余,也未檢測到目標氰化產物的生成.

2 反應機理分析

完成條件篩選和底物拓展工作后,對鎳催化下使用乙腈實現(xiàn)芳基三氟甲磺酸酯氰化反應的可能機理進行探索,推測反應可能經歷如下過程.如圖3所示,首先,二價鎳被體系中的鋅粉還原并與體系中的dppp發(fā)生配位生成Ni(0)復合物4,其中dppp作為配體在反應中可以起到穩(wěn)定催化劑中間體的重要作用.隨后,Ni(0)復合物4與底物芳基三氟甲磺酸酯2發(fā)生氧化加成反應生成二價鎳絡合物5.此時,若體系中存在水分子,則絡合物會與水發(fā)生質解生成副產物6.如果二價鎳絡合物5與體系中的鋅粉進一步發(fā)生還原,則可生成一價鎳絡合物7與三氟甲磺酸鋅.這里生成的一價鎳絡合物7會與乙腈發(fā)生C≡N插入,生成含有Ni(I)的亞胺中間體8,其中,Ni(I)與亞胺中的氮原子相連.然后,含有Ni(I)的亞胺中間體與添加劑Zn(OTf)2發(fā)生金屬交換,生成含有Zn的亞胺中間體9進而發(fā)生關鍵的β-碳消除,生成目標芳基腈產物3和甲基鋅10.此時,體系中生成的甲基鋅10與乙腈分子會再發(fā)生一次插入生成亞胺11,此時該亞胺11遇水則會水解生成丙酮[28].與此同時,先前發(fā)生轉金屬后的一價鎳絡合物13,則被體系中的鋅粉進一步還原生成Ni(0)復合物4,隨后重新啟動下一次催化循環(huán).

圖3 機理推測

3 結語

綜上所述,在鎳催化下使用乙腈作為氰源,成功地實現(xiàn)芳基三氟甲磺酸酯的氰化反應.該反應摒棄傳統(tǒng)的金屬氰源和復雜的有機氰源,采用綠色、廉價的乙腈溶劑作為氰源,不僅避免催化劑的失活,而且解決金屬氰化物的劇毒所帶來的實驗操作安全問題.以芳基三氟甲磺酸酯作為底物,對催化劑、配體、添加劑、溫度等條件進行篩選,以物質的量分數(shù)為0.1的Ni(OTf)2作為催化劑,物質的量分數(shù)為0.1的dppp作為配體,物質的量分數(shù)為2的 Zn作為還原劑,物質的量分數(shù)為0.2的 Zn(OTf)2作為添加劑,實現(xiàn)芳基腈的高效合成.在該反應條件下研究底物的普適性與局限性,發(fā)現(xiàn)給電子取代基的底物在反應中展現(xiàn)出高效的反應性.最后,推測芳香腈的生成可能經歷亞胺中間體的β-碳消除.未來將展開更深入的機理研究工作,以便更好地理解該反應和探索其應用前景.