莊佳芳,李揚,徐斌,李迪,陳戰(zhàn),歐陽山丹

(中國人民解放軍陸軍第七十三集團軍醫(yī)院,1.藥劑科;2.普通外科,福建 廈門 361000)

結(jié)腸癌是消化道系統(tǒng)常見惡性腫瘤,是全球第三大惡性腫瘤,也是第二大的癌癥相關(guān)死因[1]。由于早期起病隱匿,多數(shù)直腸癌患者發(fā)現(xiàn)時已屬于中晚期,喪失手術(shù)機會。目前,晚期直腸癌主要采用化療進行治療,其中奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱的化療方案是臨床常見選擇,能夠抑制病情進展,但療效仍有待提高[2]。近年來,腫瘤的靶向治療不斷發(fā)展和應用,靶向藥物聯(lián)合化療為抗腫瘤治療提供了新的思路[3]。西妥昔單抗是一種針對表皮生長因子受體(EGFR)的單克隆抗體,能夠通過阻斷EGFR信號通路,抑制腫瘤的生長,發(fā)揮抗腫瘤作用[4]。已有研究[5-6]報道,西妥昔單抗在非小細胞肺癌、食管癌等多種惡性腫瘤中有確切療效,但針對晚期直腸癌的研究報道尚少。本研究旨在探討西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑、卡培他濱治療晚期結(jié)腸癌的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月至2022年12月中國人民解放軍陸軍第七十三集團軍醫(yī)院收治的107例晚期結(jié)腸癌患者作為研究對象。納入標準:(1)診斷為結(jié)腸癌,參照2017年《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范》中診斷標準[7];(2)臨床分期屬于Ⅲ或Ⅳ期;(3)存在可測量的病灶;(4)美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分0～2分;(5)年齡≥18歲;(6)入院前未進行任何抗腫瘤治療。排除標準:(1)伴嚴重肝腎功能障礙者;(2)伴有嚴重血液系統(tǒng)疾病者;(3)合并其他惡性腫瘤者;(4)合并免疫系統(tǒng)疾病或近兩周有服用過對免疫功能水平有影響的藥物者;(5)孕婦或處于哺乳期女性;(6)臨床資料缺失者。根據(jù)治療方式不同將患者分為對照組(n=52)和試驗組(n=55)。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。本研究通過本院倫理審批,入組對象對治療方案及相關(guān)檢測均知情同意。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

對照組予以奧沙利鉑(齊魯制藥有限公司)130 mg/m2,第1天,靜脈滴注2 h;并予以卡培他濱片(齊魯制藥有限公司)1 000 mg/m2口服,2次/d,連續(xù)服用兩周然后停藥1周。試驗組在對照組基礎(chǔ)上,予以西妥昔單抗(默克制藥(江蘇)有限公司),第1天,劑量為400 mg/m2,靜脈滴注,第8 天和21天的劑量都調(diào)整為250 mg/m2。兩組均以21 d為1個療程,治療兩個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 生活質(zhì)量 于治療前和治療后,通過karnofsky評分(KPS)的測評來反映患者健康狀況和生活質(zhì)量,評分越高,說明生活質(zhì)量越好[8]。

1.3.2 血清腫瘤標志物 于治療前和治療后,抽取患者空腹靜脈血5 mL,離心(4 ℃、3 000 r/min、離心半徑為13.5 cm),留取血清,進行癌胚抗原(CEA)和糖類抗原199(CA199)的測定,檢測方法均為酶聯(lián)免疫吸附法。

1.3.3 免疫功能 于治療前和治療后,抽取患者外周血,進行T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+T細胞)的檢測,采用流式細胞儀(美國BD公司)進行,計算CD4+/CD8+。

1.3.4 不良反應 對兩組治療期內(nèi)不良反應情況進行觀察并記錄。

1.4 療效評價

療程結(jié)束后對患者進行療效評估,參照實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1)[9]。療效等級包括四個等級,即完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD),計算客觀緩解率(ORR)=(CR患者例數(shù)+PR患者例數(shù))/每組總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

與對照組進行比較,試驗組總有效率顯著提高(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者KPS評分比較

治療前,兩組KPS評分無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療后,兩組KPS評分均增高(P<0.05),且試驗組KPS高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者KPS評分比較分)

2.3 兩組患者血清腫瘤標志物比較

治療前,兩組血清CEA和CA199水平均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療后,兩組CEA和CA199水平均降低(P<0.05),且試驗組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血清腫瘤標志物比較

2.4 兩組患者免疫功能指標比較

治療前,兩組血清CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療后,兩組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均降低(P<0.05),但試驗組高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者免疫功能指標比較

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

患者不良反應包括惡心嘔吐、白細胞減少、血小板減少等,均為Ⅰ～Ⅱ級,兩組不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表6。

3 討論

手術(shù)切除是結(jié)腸癌治療的首選,但大部分患者發(fā)現(xiàn)時已屬于晚期,喪失手術(shù)機會,預后極差[10]?；熓峭砥诮Y(jié)腸癌的主要治療手段,但部分患者對化療敏感性不佳,使得化療療效不理想。如何進一步提高晚期結(jié)腸癌患者抗腫瘤療效是研究者面臨的一大問題。隨著分子生物學的不斷發(fā)展,腫瘤的靶向治療已獲得極大突破;但分子靶向治療的研究側(cè)重于復發(fā)性結(jié)直腸癌患者,對于晚期結(jié)腸癌一線治療的臨床數(shù)據(jù)仍存在較大空缺。

本研究中,試驗組ORR高于對照組,表明西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑、卡培他濱化療能夠提高晚期結(jié)腸癌的療效,與既往報道[11]類似。西妥昔單抗是一種新型靶向治療藥物,能夠通過與EGFR靶向結(jié)合,阻斷EGFR介導的信號通路,進而發(fā)揮抗腫瘤作用[12]。西妥昔單抗還能夠產(chǎn)生化療增敏作用,增強化療藥物對腫瘤細胞的殺滅作用,促進腫瘤細胞凋亡[13]。此外,西妥昔單抗具有適宜的親和力,在與腫瘤細胞表面EGFR有效結(jié)合的同時,不會對正常組織產(chǎn)生傷害[14]。奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱是結(jié)直腸癌的常用化療方案,療效確切。因此,本研究使用西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑、卡培他濱化療治療晚期結(jié)腸癌,其提高療效原因可能在于:(1)西妥昔單抗通過阻斷EGFR信號通路,能夠促進抑制腫瘤細胞增殖,這是其單獨產(chǎn)生的抗腫瘤作用;(2)西妥昔單抗對放化療有增敏作用,能夠增強化療的抗腫瘤作用[15],因此二者聯(lián)合應用能夠提高療效。本研究還顯示,治療后,試驗組KPS評分高于對照組,表明西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑、卡培他濱治療晚期結(jié)腸癌能夠改善患者生活質(zhì)量。

血清腫瘤標志物水平的檢測不但能夠輔助診斷結(jié)腸癌,還可用于療效評價和預測判斷。CEA、CA199是結(jié)直腸癌的常用腫瘤標志物,能夠反映患者病情嚴重程度,其聯(lián)合檢測在結(jié)直腸癌診治中有著廣泛應用[16]。本研究結(jié)果顯示,治療后,試驗組血清CEA、CA199水平顯著低于對照組,表明西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑、卡培他濱化療治療晚期結(jié)腸癌能夠降低患者血清腫瘤標志物水平,這也從分子水平反映了西妥昔單抗的增效作用。

本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+比值均降低,但試驗組高于對照組,表明西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑、卡培他濱化療治療能夠改善晚期結(jié)腸癌患者免疫功能。免疫功能與腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[17]。癌細胞的增殖可引起患者機體免疫力下降,此外,化療藥物的毒副作用也會影響機體免疫系統(tǒng),使得患者免疫功能降低。研究[18]顯示,結(jié)直腸癌化療患者存在細胞免疫功能低下,表現(xiàn)為CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平下降。研究[19]發(fā)現(xiàn),西妥昔單抗具有增強抗腫瘤免疫力的作用,因此能夠上調(diào)CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平,改善患者免疫功能的重要原因。本研究還顯示,試驗組不良反應發(fā)生率與對照組相比無統(tǒng)計學差異,表明西妥昔單抗不會增加不良反應,安全性良好。

綜上,本研究表明,對于晚期結(jié)腸癌患者,西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑、卡培他濱化療治療可有效降低患者血清腫瘤標志物水平,改善患者免疫功能,提高療效,且不增加不良反應。