吳嬌嬌 嚴(yán)穎 衛(wèi)華

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，太原 030001

甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（hyperparathyroidism，HPT）是因甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）分泌過(guò)多而引起的一系列臨床綜合征。HPT在臨床上被分為原發(fā)性HPT（primary HPT，PHPT）、繼發(fā)性HPT（secondary HPT，SHPT）和三發(fā)性HPT，前2 種較常見(jiàn)[1]。引起PHPT 的常見(jiàn)疾病的病理類型是甲狀旁腺腺瘤（85%），其次是多發(fā)性腺瘤 （15%～20%）和甲狀旁腺增生 （＜15%），而甲狀旁腺癌（原發(fā)和轉(zhuǎn)移）較罕見(jiàn)[2]。使用多種無(wú)創(chuàng)顯像技術(shù)（如超聲、MRI、放射性核素顯像等）對(duì)功能亢進(jìn)的甲狀旁腺腺體進(jìn)行準(zhǔn)確的術(shù)前定位和定性是手術(shù)治療HPT 的先決條件[3]。近年來(lái)，新型放射性核素[如18F-甲基膽堿（18F-fluoromethyl choline，18FFCH）]及核素顯像設(shè)備（如PET、MRI）的發(fā)展進(jìn)一步提高了功能顯像對(duì)甲狀旁腺術(shù)前定位的診斷效能[4]?；诖?，筆者將對(duì)不同類型核醫(yī)學(xué)顯像方法及顯像劑在HPT 患者中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為該疾病的術(shù)前診斷提供參考。

1 SPECT 顯像

1.1 顯像劑

1.1.1 早期顯像劑

從1970 年代開(kāi)始被使用的75Se-蛋氨酸、57Co-維生素B12、131I-甲苯胺藍(lán)和123I-亞甲藍(lán)等多種顯像劑，現(xiàn)已被淘汰[5]。最初有學(xué)者嘗試在PHPT 患者中采用75Se-蛋氨酸顯像，結(jié)果顯示，75Se-蛋氨酸在PHPT 的診斷中具有一定的價(jià)值[6]。隨著125I、131I、201TlCl 和99TcmO4-減影技術(shù)的發(fā)展，早期顯像劑顯像最終被201TlCl 和99TcmO4-減影技術(shù)替代[7]。

1.1.2201TlCl

在二十世紀(jì)八十年代，201TlCl 和99TcmO4-雙核素減影技術(shù)成為術(shù)前甲狀旁腺定位診斷的標(biāo)準(zhǔn)方法[8]。利用201TlCl 能夠同時(shí)被甲狀腺和甲狀旁腺攝取，而99TcmO4-只能被甲狀腺攝取的特性，雙核素減影法可顯示功能亢進(jìn)的甲狀旁腺組織，患者的手術(shù)成功率達(dá)92%[8]。然而，由于201TlCl 的物理半衰期較長(zhǎng)（73 h）、輻射劑量較大、費(fèi)用相對(duì)昂貴等不足，其逐漸被99Tcm標(biāo)記的具有更好物理特性的顯像劑所取代[4]。

1.1.399Tcm-MIBI

99Tcm-MIBI 作為甲狀旁腺核素顯像的一線顯像劑，對(duì)甲狀旁腺病灶的定位有重要意義。MIBI 是一種親脂性陽(yáng)離子復(fù)合物，通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的線粒體而顯像，其攝取量主要取決于嗜氧細(xì)胞含量、細(xì)胞周期、血清鈣水平、P-糖蛋白表達(dá)水平等[8-9]。常用的顯像方法包括雙核素減影法（99Tcm-MIBI/99TcmO4-雙核素減影法、99Tcm-MIBI/123I 雙核素減影法）和99Tcm-MIBI 雙時(shí)相顯像法。

99Tcm-MIBI/99TcmO4-雙核素減影法是利用MIBI 可同時(shí)被甲狀旁腺和甲狀腺組織攝取，而99TcmO4-只能被甲狀腺組織攝取的原理來(lái)定位病灶的。有研究結(jié)果顯示，雙核素減影法顯示甲狀旁腺增生組織的價(jià)值更大，故研究者提出聯(lián)合使用99Tcm-MIBI 與123I 進(jìn)行雙核素減影，其診斷病灶的靈敏度為66%～91%[10]。但進(jìn)行雙核素減影的患者需要接受相對(duì)較高劑量的輻射，圖像質(zhì)量欠佳，且二次顯像容易導(dǎo)致移動(dòng)偽影；另外，由于123I 的費(fèi)用較高且供應(yīng)有限，其在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用較少。

眾多臨床研究結(jié)果表明，99Tcm-MIBI 雙時(shí)相法是HPT術(shù)前定位診斷的重要顯像方法，利用顯像劑在甲狀腺和甲狀旁腺組織之間的不同沖洗率，通過(guò)早期10～20 min 與延遲2 h 平面顯像減影法可以顯示出功能亢進(jìn)的甲狀旁腺組織[1,4,11-13]。99Tcm-MIBI 顯像在PHPT 患者中識(shí)別單、雙和多腺增生的靈敏度分別為88.0%、29.9%和44.0%，這種差異可能與病變組織的大小、病理類型有關(guān)[14]。99Tcm-MIBI 顯像在SHPT 患者中顯示出了不同的結(jié)果，Takebayashi 等[15]首次比較了PHPT 和SHPT 患者的99Tcm-MIBI 顯像結(jié)果，其靈敏度分別為91%、83%。Lomonte 等[16]發(fā)現(xiàn)99Tcm-MIBI 顯像對(duì)尿毒癥SHPT 患者的術(shù)前評(píng)估價(jià)值有限，但其意義在于能夠定位術(shù)后仍具有亢進(jìn)功能的甲狀旁腺腺體。

1.1.499Tcm-替曲膦

99Tcm-替曲膦是一種位于甲狀腺和甲狀旁腺組織中的親脂性顯像劑，其攝取機(jī)制與99Tcm-MIBI 類似，通過(guò)細(xì)胞膜被動(dòng)擴(kuò)散并在病變細(xì)胞的線粒體內(nèi)積累[17]。Hiromatsu 等[18]認(rèn)為99Tcm-替曲膦顯像定位PHPT 的診斷方法可用于臨床。Botushanova 等[19]也指出了99Tcm-替曲膦具有定位甲狀旁腺腺瘤的特性，并有希望替代99Tcm-MIBI。

1.2 顯像設(shè)備

1.2.1 SPECT、SPECT/CT

SPECT 平面顯像作為常用的甲狀旁腺核素定位方法，存在一定概率的假陰性和假陽(yáng)性。假陽(yáng)性最常見(jiàn)的原因是實(shí)性甲狀腺結(jié)節(jié)，還包括MIBI 在甲狀腺癌、淋巴瘤等病變中的積聚[20]。而假陰性通常由囊性和多發(fā)性病變引起[21]。劉斌等[22]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)術(shù)前PTH 水平≤147.75 ng/L 時(shí)，99Tcm-MIBI SPECT 顯像更容易出現(xiàn)假陰性。

SPECT/CT 顯像作為平面顯像的有利補(bǔ)充，可以對(duì)異位的甲狀旁腺進(jìn)行精確定位，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于HPT 的術(shù)前定位診斷。一項(xiàng)納入了154 例PHPT 患者的術(shù)前99Tcm-MIBI SPECT/CT 顯像的研究結(jié)果顯示，與SPECT 平面顯像相比，99Tcm-MIBI SPECT/CT 顯像能檢測(cè)到更多的病變，且對(duì)縱隔區(qū)域的病變有更好的定位效能[23]。曹景佳和李亞明[24]的研究結(jié)果也顯示，SPECT/CT 雙時(shí)相顯像優(yōu)于SPECT 平面顯像，并有助于發(fā)現(xiàn)更小的甲狀旁腺病灶。

1.2.2 碲鋅鎘（cadmium zinc telluride，CZT）SPECT

Gambhir 等[25]發(fā)現(xiàn)，CZT 探測(cè)器比NaI 探測(cè)器具有更好的靈敏度和空間分辨率，且采集時(shí)間更短，使用的放射性顯像劑劑量更少。Miyazaki 等[26]最先嘗試使用CZT-SPECT對(duì)有甲狀旁腺腺瘤的甲狀腺模體進(jìn)行顯像并獲得了清晰的甲狀旁腺腺瘤圖像。但目前使用的CZT SPECT 只能進(jìn)行平面顯像，且受到自身掃描視野限制，其對(duì)異位甲狀旁腺腺瘤的診斷存在局限性。但隨著CZT SPECT 全身顯像設(shè)備的臨床應(yīng)用，我們期待有更好的研究結(jié)果。

2 PET 顯像

2.1 顯像劑

2.1.111C-膽堿或18F-FCH

研究者在使用放射性核素標(biāo)記膽堿PET/CT 顯像鑒別腫瘤病變時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)其在甲狀旁腺腺瘤中也有攝取，并證實(shí)磷脂依賴性膽堿激酶水平的上調(diào)與PHPT 的PTH 水平升高有關(guān)[27]。膽堿可以用11C 或18F 進(jìn)行標(biāo)記。11C-膽堿 PET/CT 診斷HPT 患者的靈敏度高達(dá)97%[28]。目前，11C-膽堿在臨床實(shí)踐中的使用受限，主要原因在于11C 的半衰期較短（20 min）且費(fèi)用較高；與18F-FCH 相比，11C-膽堿的平均正電子能量更高，導(dǎo)致圖像的空間分辨率較差。因此，近年來(lái)對(duì)甲狀旁腺PET 顯像的研究主要集中在18F-FCH 上。

據(jù)報(bào)道，18F-FCH PET/CT 在術(shù)前準(zhǔn)確定位甲狀旁腺腺瘤方面優(yōu)于99Tcm-MIBI 顯像，其靈敏度為92%，特異度為100%[29]。在一項(xiàng)針對(duì)54 例PHPT 患者的前瞻性研究中，研究者比較了超聲、99Tcm-MIBI 顯像和18F-FCH PET/CT 3 種顯像技術(shù)診斷PHPT 的效能，結(jié)果顯示，其靈敏度分別為69.3%、80.7% 和100%，特異度分別為87.1%、97.7% 和96.3%[30]。Boudousq 等[31]的最新研究結(jié)果也證實(shí)18F-FCH PET/CT 對(duì)PHPT 患者術(shù)前定位診斷的價(jià)值優(yōu)于超聲和99Tcm-MIBI 顯像，并證明了其作為疑診PHPT 患者的一線顯像方法的合理性。

2.1.218F-FDG

18F-FDG 是一種放射性核素標(biāo)記的葡萄糖類似物，其在細(xì)胞過(guò)度增殖的病變中的攝取增加，Kluijfhout 等[32]認(rèn)為，18F-FDG PET/CT 對(duì)HPT 的診斷靈敏度較低。但Kim 等[33]報(bào)道了1 例罕見(jiàn)的遠(yuǎn)處皮下甲狀旁腺癌復(fù)發(fā)病例，18F-FDG PET/CT 顯像顯示，其上縱隔區(qū)域皮下腫塊處有18F-FDG 的異常攝取，隨后的組織病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)了其為甲狀旁腺癌轉(zhuǎn)移灶。

2.1.318F-氟代多巴

18F-氟代多巴是一種相對(duì)分子質(zhì)量較大的中性氨基酸，在生化特征上類似于天然左旋多巴。Lange-Nolde 等[34]通過(guò)對(duì)8 例經(jīng)組織病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)的PHPT 患者的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前超聲和SPECT 顯像都能檢測(cè)到PHPT 患者的部分病灶，而18F-氟代多巴 PET 在所有患者中均未發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性病灶，其診斷效能尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

2.1.411C-甲硫氨酸

11C-甲硫氨酸是一種放射性核素標(biāo)記的氨基酸，在功能亢進(jìn)的甲狀旁腺組織中具有很高的攝取率，因?yàn)樗鼌⑴c了PTH 的合成過(guò)程。Caldarella 等[35]在一項(xiàng)薈萃分析中評(píng)估了11C-甲硫氨酸在PHPT 中的診斷效能，結(jié)果顯示，其診斷靈敏度為69%，特異度為98%。當(dāng)常規(guī)顯像結(jié)果為陰性或不確定情況時(shí)，11C-甲硫氨酸 PET 被視為一種較為可靠的二線顯像方法。有研究結(jié)果顯示，在99Tcm-MIBI 掃描結(jié)果為陰性時(shí)，11C-甲硫氨酸 PET/CT 可以提供有價(jià)值的額外信息，尤其是對(duì)體積較小的腺瘤的術(shù)前定位較為靈敏[36]。但是，有些因素（如病灶大小、甲狀腺結(jié)節(jié)）會(huì)影響診斷的準(zhǔn)確性，且11C 需要回旋加速器生產(chǎn)，費(fèi)用昂貴，半衰期短，在臨床中的應(yīng)用有限。

2.1.518F-酪氨酸

Krakauer 等[37]對(duì)18F-氟乙基酪氨酸（fluoroethyltyrosine，F(xiàn)ET）PET 顯像的可行性進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示，在2 例受檢的PHPT 患者中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的18F-FET 攝取，這可能是因?yàn)榧谞钆韵俳M織中缺乏特定跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分子的表達(dá)。因此，18F-FET 似乎不能作為PHPT 術(shù)前定位的顯像劑。

2.1.618F-氟吡唑

18F-氟吡唑作為一種吡嗪酮類殺蟲(chóng)劑吡嗪的衍生物，其對(duì)線粒體復(fù)合體Ⅰ具有高親和力，顯像特性良好。在一項(xiàng)針對(duì)132 例患者的研究中，研究者比較了18F-氟吡唑PET 與99Tcm-MIBI SPECT 在心肌灌注顯像中的診斷價(jià)值，結(jié)果表明，與99Tcm-MIBI SPECT 相比，18F-氟吡唑 PET 具有更好的圖像質(zhì)量和更高的診斷準(zhǔn)確率 （90.8%對(duì)70.9%）[38]。目前，18F-氟吡唑正在進(jìn)行心肌灌注顯像的Ⅲ期臨床研究，其在其他器官（如肝臟）的線粒體中顯示出顯像潛能，并有可能成為重要的甲狀旁腺顯像劑[20]。

2.1.718F-西那卡塞

18F-西那卡塞是通過(guò)放射性核素標(biāo)記西那卡塞（一種與甲狀旁腺鈣敏感受體結(jié)合的藥物）的新型正電子顯像劑。西那卡塞是鈣敏感受體激動(dòng)劑，與其他器官相比，鈣敏感受體在甲狀旁腺中高表達(dá)。Pees 等[39]在健康大鼠體內(nèi)進(jìn)行的18F-西那卡塞 PET/CT 顯像實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，18F-西那卡塞在靶器官中被攝取并且迅速代謝，是良好的甲狀旁腺顯像劑。

2.2 顯像設(shè)備

2.2.1 PET/CT

與SPECT/CT 相比，PET/CT 的圖像采集時(shí)間更短，空間分辨率更高，輻射劑量更低（2.8 mSv 對(duì)6.8 mSv）[40]。

Beheshti 等[41]在一項(xiàng)納入了100 例PHPT 患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，18F-FCH PET/CT 顯像明顯優(yōu)于99Tcm-MIBI SPECT/CT 顯像，在一線功能顯像方法中顯示出非常大的潛力，可用于早期檢測(cè)和定位較小及異位的甲狀旁腺腺瘤，并且其半定量分析功能可為區(qū)分甲狀旁腺腺瘤與增生提供更多信息。最新的幾項(xiàng)研究評(píng)估了SUV 與化驗(yàn)指標(biāo)、細(xì)胞凋亡基因（細(xì)胞增殖核抗原Ki-67、p53）表達(dá)之間的關(guān)系，得出了不一致的結(jié)論。Grimaldi 等[42]認(rèn)為SUV 與患者的生化狀態(tài)沒(méi)有相關(guān)性；而 Piccardo 等[43]發(fā)現(xiàn)SUV 與高鈣血癥顯著相關(guān)，與PTH 水平無(wú)關(guān)，且SUV 與細(xì)胞增殖核抗原Ki-67 表達(dá)水平呈正相關(guān)，與p53 表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)。但以上研究樣本量均過(guò)少，需要進(jìn)一步行大規(guī)模前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證這些結(jié)果。

18F-FCH PET/CT 是鑒別異位甲狀腺腺瘤的最佳顯像方法。在一項(xiàng)對(duì)6 例甲狀腺腺體異位（縱隔2 例、氣管食管溝2 例、椎旁1 例、乳腺1 例）患者的研究中，18F-FCH PET/CT顯像識(shí)別出了所有異位的甲狀旁腺腺瘤[44]。Seifert 等[45]報(bào)道了1 例由18F-FCH PET/CT 檢測(cè)出的異位喉后甲狀旁腺腺瘤，而超聲和99Tcm-MIBI 顯像均不能清晰識(shí)別該病灶。

原發(fā)性和繼發(fā)性甲狀旁腺腫瘤的臨床表現(xiàn)為持續(xù)性PTH水平升高，繼發(fā)性惡性腫瘤最常見(jiàn)的是乳腺癌（66.9%）、黑色素瘤（11.8%）和肺癌（5.5%），而甲狀腺腫瘤直接轉(zhuǎn)移累及甲狀旁腺的也有報(bào)道[46-47]。因此，18F-FCH PET/CT 在甲狀旁腺腫瘤的定位及尋找轉(zhuǎn)移灶方面具有重要價(jià)值[48]。

2.2.2 PET/MRI

近幾年來(lái)，隨著顯像技術(shù)的不斷發(fā)展，PET/MRI 已被應(yīng)用于臨床。Argirò等[49]發(fā)現(xiàn)，MRI 在檢測(cè)多腺體疾病和異位甲狀旁腺腺瘤方面比超聲更靈敏。四維MRI 可通過(guò)病變的增強(qiáng)特征在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集圖像來(lái)提高檢測(cè)異位病變的準(zhǔn)確率。

PET/MRI 顯像的輻射劑量低、軟組織對(duì)比度高，圖像質(zhì)量?jī)?yōu)于PET/CT，提高了對(duì)病灶定位診斷的精準(zhǔn)性。Araz等[50]發(fā)現(xiàn)，在18F-FCH PET/CT 顯像為陰性的12 例（71%）甲狀旁腺腺瘤患者中，18F-FCH PET/MRI 對(duì)甲狀旁腺腺瘤的顯像呈陽(yáng)性，這說(shuō)明18F-FCH PET/MRI 對(duì)甲狀旁腺腺瘤的定位具有更高的特異度。Kluijfhoutt 等[51]對(duì)10 例HPT 患者行18F-FCH PET/MRI 顯像，結(jié)果顯示，其診斷靈敏度為90%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為100% 。

然而，因其采集時(shí)間較長(zhǎng)且費(fèi)用昂貴，18F-FCH PET/MRI在HPT 中的應(yīng)用有限，僅當(dāng)18F-FCH PET/CT 診斷不明確時(shí)，才建議聯(lián)合使用PET/MRI 顯像，這樣有助于對(duì)功能亢進(jìn)的甲狀旁腺組織進(jìn)一步精確定位。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，精準(zhǔn)的核醫(yī)學(xué)顯像方法及顯像劑對(duì)于HPT的術(shù)前定位至關(guān)重要。99Tcm-MIBI SPECT 顯像方便、安全、有效，是HPT 的主要診斷方法，當(dāng)該檢查診斷結(jié)果不明確或結(jié)果陰性時(shí)，應(yīng)考慮行18F-FCH PET/CT 作為有效補(bǔ)充。同時(shí)新型顯像設(shè)備PET/MRI 為核醫(yī)學(xué)的精準(zhǔn)診斷開(kāi)辟了更廣闊的前景。未來(lái)仍需要研發(fā)類似于18F-西那卡塞的特異性顯像劑，以提高放射性核素顯像在HPT 術(shù)前影像診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明吳嬌嬌負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的檢索與整理、綜述的撰寫(xiě)；嚴(yán)穎負(fù)責(zé)綜述的修改；衛(wèi)華負(fù)責(zé)綜述的修改與審閱