張慶林 ，侯麗 崔譯元 ，木麗德爾·加列力 ，王穎 ，周睿 ，馮利

1.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700； 2.國家癌癥中心，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院，北京 100021； 3.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029

卵巢癌是女性生殖系統惡性腫瘤之一，其病死率居婦科惡性腫瘤之首[1]，起病隱匿，目前尚缺乏有效的篩查及早期診斷措施，70%患者確診時已屬晚期[2]。新近指南推薦，腫瘤細胞減滅術配合鉑類聯合紫杉醇化療為晚期卵巢癌的首選治療方案[3]。雖然經標準一線治療后其臨床緩解率可達60%～80%，但約75%的患者會在3年內復發(fā)和/或合并鉑類耐藥[4]，極大增加了治療難度，降低了患者生存率。如何延緩復發(fā)、減少耐藥和延長生存期是卵巢癌治療領域的關注熱點，也是中醫(yī)藥研究者需要深入研究的重點方向。近年來，隨著中醫(yī)藥在提高腫瘤患者免疫力、聯合放化療減毒增效、提高生活質量及延長生存期等方面表現出顯著優(yōu)勢，使中西醫(yī)結合的治療方式在腫瘤治療中得到廣泛應用[5-7]。當前中醫(yī)藥治療卵巢癌的研究多為個案報道、用藥經驗，或是改善生活質量及臨床癥狀等方面的短期療效觀察，而對于晚期卵巢癌遠期生存的研究較少。因此，本研究通過回顧性隊列研究設計，觀察中藥干預對晚期卵巢癌患者遠期生存的影響，并探索影響晚期卵巢癌患者的相關預后因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月1日-2016年12月31日中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院晚期卵巢癌并進行腫瘤細胞減滅術的患者。納入標準：①行腫瘤細胞減滅術；②經組織病理學確診為卵巢癌；③診斷分期屬于Ⅲb～Ⅳ期[3，8]。排除標準：①合并其他原發(fā)惡性腫瘤者；②患者及家屬不愿意接受隨訪或原始資料嚴重不足者。從住院病歷系統中采集患者基本情況、發(fā)病情況、腫瘤特征和治療方式及持續(xù)時間。本研究經中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（23/358-4100）。

1.2 治療方法及分組

化療、放療、靶向等治療方案依據美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）臨床指南[9]進行。中醫(yī)藥治療方案參考《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[10]中醫(yī)辨證標準并結合患者病情辨證論治：氣滯血瘀者以行氣活血祛瘀的少腹逐瘀湯加減，痰濕蘊結者予健脾利濕、化痰散結的二陳湯加減，氣血兩虛證以益氣養(yǎng)血、滋補肝腎的人參養(yǎng)榮湯加減，肝腎陰虛者予滋補肝腎的知柏地黃湯加減?？鼓[瘤中成藥包括健脾益腎顆粒、復方斑蝥膠囊、西黃丸（膠囊）、華蟾素片（膠囊）、消癌平注射液、康萊特注射液等，按說明書用藥。每2～4周根據臨床辨證情況調整用藥。參考相關文獻[11]并結合統計學專家意見，根據患者接受的治療方式分為3組。（1）中醫(yī)藥高暴露組（高暴露組）。常規(guī)西醫(yī)治療基礎上，累計使用中藥湯劑時間≥12個月，加或不加抗腫瘤中成藥。（2）中醫(yī)藥中暴露組（中暴露組）。在常規(guī)西醫(yī)治療基礎上具備以下2種情況之一：①3個月≤累計使用中藥湯劑時間＜12個月；②未使用中藥湯藥，但使用抗腫瘤中成藥時間≥6個月。（3）中醫(yī)藥低暴露組（低暴露組）。具備以下2種情況之一：①僅接受常規(guī)西醫(yī)治療，包括手術、化療、靶向、內分泌治療，未接受中醫(yī)藥治療；②接受過中醫(yī)藥治療，但累計使用中藥湯劑時間＜3個月，且使用抗腫瘤中成藥時間＜6個月。

1.3 隨訪

通過病歷系統、門診復診、電話對患者生存情況進行隨訪，隨訪截至2020年3月31日，3個月內均無法接通，半年內無門診復查資料，定義為失訪。

1.4 觀察指標

生存分析：患者3、5年生存率?？偵嫫冢∣S）為從首次診斷為晚期卵巢癌至死亡或末次隨訪日的時間間隔。于研究截止時間仍然存活、死于其他疾病或失訪者視作刪失數據。

預后影響因素分析：參考《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（2021年版）》[3]和既往相關研究匯總可能影響晚期卵巢癌預后或當前仍有爭議的18項指標，以初治年齡（＜60歲設為對照）、絕經情況（未絕經設為對照）、體質量指數（BMI）（＜24 kg/m2設為對照）、糖尿病史（無糖尿病史設為對照）、腫瘤家族史（無腫瘤家族史設為對照）、病理類型（非漿液性設為對照）、分化程度（中高分化設為對照）、腫瘤部位（單側設為對照）、遠處轉移（未發(fā)生遠處轉移設為對照）、臨床分期（Ⅲ期設為對照）、腹水量（腹水量＜1 000 mL設為對照）、術前CA125（CA125＜1 000 U/mL 設為對照）、滿意減瘤術（術后殘余病灶≤1 cm設為對照）、新輔助化療（未接受術前化療設為對照）、術后化療療程（術后化療療程＜6個月設為對照）、靶向治療（未接受靶向治療設為對照）、抗腫瘤中成藥時間（總時間＜6個月設為對照）、辨證湯劑時間（持續(xù)時間＜3個月設為對照）為自變量，予以量化賦值后分別進行單因素分析和多因素分析。以確診為晚期卵巢癌時間為起點，死亡者以死亡時間、失訪者以最后一次就診時間、生存者以末次隨訪時間為終點。均以月為單位。

1.5 統計學方法

采用SPSS26.0和GraphPad Prism 9.4.1統計軟件進行分析?；€特征比較根據數據類型和分布，定性資料采用卡方檢驗，定量資料采用方差分析或非參數檢驗，均采用雙側檢驗；生存分析通過壽命表法觀察3組患者3、5年生存率，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank檢驗其顯著性；預后分析對可能影響晚期卵巢癌預后的18 項指標予以量化賦值，Kaplan-Meier法log-rank檢驗進行單因素分析，將單因素分析結果中P＜0.10的變量納入Cox回歸模型作多因素分析，篩選獨立影響因素[12]。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料

212例晚期卵巢癌患者中，高暴露組70 例，中暴露組72 例，低暴露組70例。3組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 晚期卵巢癌患者臨床特征3組比較

2.2 生存分析

生存分析結果顯示，212例患者中死亡85例，存活127例，其3、5年生存率分別為65.5%、57.4%（見圖1）。高暴露組的3、5 年生存率分別為84.3%、76.1%；中暴露組的3、5 年生存率分別為59.4%、48.8%；低暴露組的3、5 年生存率分別為52.9%、48.0%（見圖2）。組間比較顯示，高暴露組與中、低暴露組，均有顯著差異（log-rank檢驗，P＜0.01），結合生存曲線可以發(fā)現高暴露組生存期最長，且近期生存和遠期生存均高于其他2組，而低暴露組與中暴露組，差異無統計學意義（P=0.428）。

圖1 212例晚期卵巢癌患者術后生存曲線

2.3 預后影響因素分析

經Kaplan-Meier單因素分析，患者初治年齡、絕經情況、臨床分期、遠處轉移、新輔助化療、術后化療療程、靶向治療、辨證湯劑治療時間與患者預后相關（P＜0.05）。見表2。

表2 212例晚期卵巢癌患者單因素Kaplan-Meier分析結果

將單因素分析中P＜0.1的變量納入Cox回歸模型作多因素分析，篩選影響晚期卵巢癌患者預后的獨立因素。結果顯示：初治年齡[HR=1.906，95%CI（1.176，3.089），P=0.009]為獨立危險因素；滿意減瘤術[HR=0.534，95%CI（0.295，0.967），P=0.038]、靶向治療[HR=0.249，95%CI（0.098，0.631），P=0.003]、術后化療足療程[HR=0.390，95%CI（0.215，0.711），P=0.002]和辨證湯劑治療時間[HR=0.829，95%CI（0.763，0.900），P=0.001]是獨立保護因素。見表3。

表3 212例晚期卵巢癌患者Cox多因素回歸分析結果

3 討論

3.1 中藥湯劑對晚期卵巢癌遠期生存的影響

卵巢癌屬中醫(yī)學“癥瘕”“積聚”“腸覃”“石瘕”等范疇?！毒霸廊珪D人規(guī)》“瘀血留滯作癥，唯婦人有之……則留滯日積而漸以成癥矣”詳細描述了其發(fā)病原因，或因外感六淫，或因內傷七情，導致寒凝、氣滯、血瘀及痰濕等病理產物膠結胞宮?，F代醫(yī)家認為，卵巢癌屬本虛標實之證，以脾虛、肝郁、腎虛為本，氣滯、血瘀、寒凝、痰濕為標，本虛和標實互為因果[13]。因此，中醫(yī)辨證治療當健脾補腎疏肝固其本，行氣活血、散寒祛濕、化痰散結治其標。

本研究212例晚期卵巢癌術后患者的5年生存率為57.4%，與當前國內外報道[14-16]基本一致。隊列研究顯示，在提高晚期卵巢癌減瘤術后遠期生存方面，長期規(guī)律應用辨證湯劑對于延長生存時間有積極意義。多因素分析亦顯示，辨證湯劑干預持續(xù)時間是晚期卵巢癌預后的獨立保護因素。由于相關研究較少，尚缺乏大樣本前瞻性隨機對照試驗，在中藥干預時間對晚期卵巢癌的遠期生存預后影響方面存在分歧。邱楠[17]指出，中醫(yī)藥對卵巢癌的影響可能更多體現在臨床癥狀及生活質量的改善，而中藥干預時間和卵巢癌預后無顯著相關性。朱耀東等[18]研究指出，中醫(yī)藥干預時間與患者總生存期呈正相關，與本研究結果一致。

目前治療卵巢癌中藥處方尚無統一標準，臨床實踐中處方也會隨著患者病情變化而加減應用，數據收集和分析難度較大，因此本研究未能對受益人群的中藥處方進行深入分析。今后還需進行大樣本的前瞻性臨床研究，對中藥最佳干預時機、持續(xù)時間、受益人群特征及中藥處方規(guī)律等進行更細致的分析挖掘，以期形成更為規(guī)范的中醫(yī)藥治療晚期卵巢癌診療方案。

3.2 年齡對晚期卵巢癌預后的影響

本研究顯示，高齡是影響晚期卵巢癌預后的獨立危險因素，初治年齡≥60歲患者的死亡風險是＜60歲患者的1.906倍，與相關研究結果[19-21]相似?？紤]與高齡患者自身身體條件差、術后恢復較慢和無法耐受化療不良反應而中止治療等因素有關[22]。

3.3 滿意減瘤術對晚期卵巢癌預后的影響

美國婦科腫瘤組織將術后殘余病灶≤1 cm定義為滿意減瘤術，滿意減瘤術對患者生存結局至關重要，術后殘余灶大小和生存時間呈負相關，并會影響化療療效，也是導致腫瘤復發(fā)轉移的重要原因[23-24]。本研究結果顯示，滿意減瘤術是影響晚期卵巢癌的獨立保護因素，未達到滿意減瘤的患者死亡風險約是滿意減瘤術患者的2倍。臨床中應重視晚期卵巢癌患者初次手術減瘤徹底性。若因腫瘤負荷大，評估初次手術無法達到滿意減瘤，可以考慮選擇新輔助化療+間歇腫瘤細胞減滅術，從而達到最好減瘤效果[2-3]。

3.4 化療對晚期卵巢癌預后的影響

根據應用時期不同，晚期卵巢癌化療分為新輔助化療、術后化療和復發(fā)后化療。新輔助化療是指術前給予1～4個療程聯合化療后再行中間減瘤術，以期達到滿意減瘤。學者對新輔助化療在晚期卵巢癌患者初始治療中的價值存在爭議：有學者認為新輔助化療可縮小腫瘤病灶，有利于后續(xù)手術切除[25]；也有學者認為新輔助化療雖可縮小手術范圍，但卵巢癌干細胞可能仍然存活在化療后的瘢痕組織中，這可能會引起復發(fā)耐藥等問題，影響患者預后[26]。本研究單因素分析顯示，新輔助化療與晚期卵巢癌生存期呈負相關，但經多因素分析顯示其并非獨立影響因素，考慮由于本組接受新輔助化療的患者身體狀況較差、瘤體較大、大量胸腹水等諸多問題，綜合影響了患者預后，因此在多因素分析排除混雜因素干擾后，新輔助化療并不是影響晚期卵巢癌患者預后的獨立因素。

新近指南推薦，晚期卵巢癌初始減瘤術后還應接受6～8個周期的化療，目前暫無有利證據表明術后化療的周期越多對患者預后的改善越明顯[3]。本研究顯示，與術后化療＜6次相比，順利完成6次術后化療者的預后更好，術后化療＞6次與＜6次相比，差異無統計學意義。因此臨床上應在盡可能行滿意減瘤術基礎上聯合足療程（6個周期）術后化療，還應關注患者自身情況、臨床分期及用藥反應，制定個體化化療方案。

3.5 靶向治療對晚期卵巢癌預后的影響

初始腫瘤細胞減滅術聯合術后化療可使約75%的卵巢癌患者達到完全緩解，但最終仍有70%以上患者會在3年內復發(fā)[27]，反復治療易誘發(fā)鉑類耐藥問題，使治療更加棘手。近年隨著基因檢測技術的普及和靶向藥物不斷更新，其在晚期卵巢癌初始治療后的維持治療及復發(fā)轉移后治療過程中發(fā)揮重要作用[28]，為個體化治療帶來新選擇。本研究顯示，對于復發(fā)后接受靶向藥物治療者，其死亡風險顯著低于未接受靶向治療者，多因素分析結果顯示，靶向治療為影響晚期卵巢癌OS的獨立保護因素。卵巢癌標準治療方案逐漸轉變?yōu)椤俺跏寄[瘤細胞減滅術+術后化療+靶向藥維持治療”的慢病管理模式，為晚期卵巢癌患者帶來更多臨床獲益。

4 小結

本研究分析了中藥干預對晚期卵巢癌患者遠期生存的影響，由于局限于單中心回顧性隊列研究，對部分觀察指標（如中藥處方）記錄欠細致，納入研究的病理類型中漿液性癌占比較高，其他亞型（子宮內膜樣癌、透明細胞癌和黏液性癌等）分層后例數較少，故未能分析不同病理類型的生存差異，且放療、內分泌等治療的病例數過少故未納入分析。今后需開展高質量、大樣本前瞻性研究，并增加生活質量、不良反應、優(yōu)勢人群處方等觀察，以驗證中藥干預在晚期卵巢癌治療中的優(yōu)勢，形成規(guī)范的綜合治療方案，供臨床參考。臨床分期、病理類型、卵巢癌特異性標志物CA125水平、腹水、遠處轉移等既往公認的影響因素，雖在本研究的單因素分析顯示出相關性，但多因素分析結果顯示其并非獨立影響因素，考慮與本研究納入具備相關特征人群分布不均有關，需今后擴大樣本量進行深入研究。