鄭華，劉亞平，崔太安，趙徐英

四川現(xiàn)代醫(yī)院，四川 成都 610041

下肢慢性骨髓炎是骨科常見(jiàn)的難治性疾病，患者病程長(zhǎng)，常經(jīng)歷多次手術(shù)，伴隨肢體功能障礙、活動(dòng)量減少、長(zhǎng)期固定等特點(diǎn)，屬靜脈血栓栓塞癥高危人群。慢性骨髓炎是靜脈血栓栓塞癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但針對(duì)慢性骨髓炎的靜脈血栓栓塞癥預(yù)防策略十分稀缺［1］。近年來(lái)，顯微外科在慢性骨髓炎治療上逐漸顯現(xiàn)優(yōu)勢(shì)［2-4］，特別是針對(duì)復(fù)雜性難治性骨髓炎，在病灶清除的基礎(chǔ)上，通過(guò)吻合血管的組織瓣移植，達(dá)到改善局部血液循環(huán)、修復(fù)組織缺損、重建肢體功能的目的，但術(shù)后吻合口處血栓形成常導(dǎo)致血管危象發(fā)生，繼而導(dǎo)致組織瓣缺血缺氧，甚者壞死［5］。因此，該類患者抗凝藥物的選擇面臨著有效預(yù)防靜脈血栓栓塞癥及減少血管吻合口血栓形成的雙重挑戰(zhàn)。臨床上，常采用阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、低分子右旋糖酐、煙酸、罌粟堿等藥物聯(lián)合低分子肝素類抗凝以提高臨床療效，但藥物的聯(lián)合應(yīng)用又會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)升高。依諾肝素鈉是低分子肝素類抗凝藥物最經(jīng)典的代表藥，其在骨科大手術(shù)中應(yīng)用的療效與安全性已被證實(shí)［6］?；沁_(dá)肝癸鈉是首個(gè)人工合成的選擇性間接X(jué)a 因子抑制劑，具有生物利用度高、起效快、應(yīng)用安全方便等優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)臨床研究應(yīng)用廣泛，已被證實(shí)可用于靜脈血栓栓塞癥、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、深靜脈血栓的預(yù)防等多個(gè)方面。本研究通過(guò)比較磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素鈉在慢性骨髓炎術(shù)后療效與安全性，對(duì)慢性骨髓炎的靜脈血栓栓塞癥預(yù)防進(jìn)行探究，為顯微外科治療術(shù)后抗凝藥物選擇提供臨床參考數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年6 月至2022 年6 月于四川現(xiàn)代醫(yī)院（簡(jiǎn)稱本院）住院治療的下肢慢性骨髓炎行組織瓣移植術(shù)患者共48 例，男性39 人，女性9 人，年齡（49.18±11.95）歲，年齡范圍19～73 歲，其中取股前外側(cè)穿支游離皮瓣37 人（同側(cè)29 人，對(duì)側(cè)8 人），脛后動(dòng)脈穿支游離皮瓣8 人，足底動(dòng)脈穿支游離皮瓣3 人，隨機(jī)分為磺達(dá)肝癸鈉組或依諾肝素鈉組，兩組各24 例。兩組患者性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、病變部位及Caprini 評(píng)分比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性骨髓炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，擬行游離組織瓣移植術(shù)的病例；病變部位在下肢，可以是雙側(cè)也可以是單側(cè)；年齡18～75 歲患者；不存在其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：有出血性疾病或具有出血高危因素者；凝血功能障礙，凝血酶原活動(dòng)度<60%，血小板<100×109/L 者；彩超發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓，不符合進(jìn)入靜脈血栓栓塞癥預(yù)防策略者；治療期間出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥者；不愿加入本實(shí)驗(yàn)者。

1.3 方法

本研究中，所有病例手術(shù)操作者均為本院高年資副主任醫(yī)師職稱以上，兩組在使用抗凝藥物外，均常規(guī)抗感染、擴(kuò)血管解痙、抗血小板治療?；沁_(dá)肝癸鈉組：術(shù)后6 h，皮下注射磺達(dá)肝癸鈉注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183122，規(guī)格：0.5 mL∶2.5 mg），2.5 mg/次，每日1 次；依諾肝素鈉組：術(shù)后6 h，皮下注射依諾肝素鈉注射液（深圳市天道醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H200568547，規(guī)格：0.4 mL∶40 mg），40 mg/次，每日1 次。兩組患者根據(jù)情況均持續(xù)使用抗凝藥物≥7 d，術(shù)后均按吻合血管的顯微外科術(shù)后常規(guī)護(hù)理，需絕對(duì)臥床1 周，適當(dāng)抬高患肢，保持室溫25 ℃左右，避免精神刺激及寒冷刺激，病房禁煙。聯(lián)合靜脈血栓栓塞癥基礎(chǔ)預(yù)防措施，行健側(cè)肢體氣壓治療，指導(dǎo)患者四肢功能鍛煉。

1.4 觀察指標(biāo)

效應(yīng)指標(biāo)：組織瓣血管危象發(fā)生率及壞死率，術(shù)后下肢深靜脈血栓及肺栓塞形成率。安全性指標(biāo)：（1）明顯出血傾向，包括組織瓣、創(chuàng)面或身體其他部位持續(xù)性滲血，需特殊處理者，如手術(shù)、輸血等；（2）輕微出血，包括口腔出血、牙齦出血、皮膚瘀斑等，不符合明顯出血傾向者；（3）血小板減少癥；（4）住院期間最后一次血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 組織瓣壞死及血管危象發(fā)生情況

磺達(dá)肝癸鈉組0 例壞死，0 例發(fā)生血管危象；依諾肝素鈉組1 例壞死，3 例發(fā)生血管危象。兩組組織瓣壞死率及血管危象發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（見(jiàn)表2）。

表2 兩組療效與安全性比較 例

2.2 肺栓塞及下肢深靜脈血栓發(fā)生情況

磺達(dá)肝癸鈉組0 例發(fā)生肺栓塞，1 例發(fā)生下肢深靜脈血栓；依諾肝素鈉組0 例發(fā)生肺栓塞，3 例發(fā)生下肢深靜脈血栓。兩組患者肺栓塞及下肢深靜脈血栓發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 出血事件

磺達(dá)肝癸鈉組有1 例發(fā)生明顯出血傾向，1 例發(fā)生注射部位皮下瘀斑，1 例牙齦出血；依諾肝素鈉組有0 例發(fā)生明顯出血傾向，4 例發(fā)生注射部位皮下瘀斑。兩組出血事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)

兩組患者在住院期間最后一次血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。兩組患者在出院時(shí)均未發(fā)生血小板減少癥。

表3 兩組血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)比較

3 討論

靜脈血栓栓塞癥是患者圍手術(shù)期死亡的主要原因之一，是醫(yī)院內(nèi)非預(yù)計(jì)死亡的重要因素。目前，針對(duì)骨科創(chuàng)傷及全髖關(guān)節(jié)置換（THK)、全膝關(guān)節(jié)置換（TKA)和髖部骨折手術(shù)的靜脈血栓栓塞癥防治已達(dá)成專家共識(shí)［7-8］。慢性感染性骨髓炎是骨科常見(jiàn)的難治性疾病之一，本研究中入組病例Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分均在6 分以上，屬靜脈血栓栓塞癥極高危人群。與傳統(tǒng)骨科手術(shù)不同，應(yīng)用顯微外科技術(shù)進(jìn)行復(fù)合組織瓣轉(zhuǎn)移或移植,進(jìn)行組織缺損的修復(fù)及無(wú)張力創(chuàng)口閉合是慢性骨髓炎現(xiàn)代治療新理念［9］，血管危象是該類手術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，術(shù)后吻合口血栓形成是組織瓣壞死的直接病理機(jī)制［10-11］，手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、術(shù)后需長(zhǎng)期臥床又增加靜脈血栓栓塞癥發(fā)生概率［12］。血管內(nèi)皮損傷、血流緩慢、血液凝固是血栓形成的三大要素，吻合口血栓形成是血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致血小板凝集為起始而引發(fā)凝血酶原的級(jí)聯(lián)效應(yīng)，靜脈血栓栓塞癥的形成則以血流緩慢、組織缺氧誘導(dǎo)組織因子、激活凝血酶為主要因素［13］。基于凝血機(jī)制，抗血小板藥物聯(lián)合抗凝藥物是這類術(shù)后用藥的方針，而藥物的聯(lián)合應(yīng)用無(wú)疑又增加了出血風(fēng)險(xiǎn)［14］。因此該類術(shù)后對(duì)抗凝藥物有嚴(yán)格的要求，臨床中需要兼顧安全性和療效的精準(zhǔn)抗凝藥物。

本研究比較了磺達(dá)肝癸鈉與依諾肝素鈉在下肢慢性骨髓炎組織瓣移植術(shù)后抗凝效果，研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后磺達(dá)肝癸鈉組0 例發(fā)生組織瓣壞死，存活率100%；依諾肝素鈉組1 例發(fā)生組織瓣壞死，存活率95.8%，該壞死組織瓣為取股前外側(cè)游離皮瓣修復(fù)踝關(guān)節(jié)周圍軟組織缺損，術(shù)后發(fā)生2 次血管危象，經(jīng)手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)為吻合口動(dòng)、靜脈彌漫性栓塞導(dǎo)致組織瓣不可逆壞死。兩組患者術(shù)后壞死率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究中磺達(dá)肝癸鈉組術(shù)后有0 例發(fā)生血管危象，依諾肝素鈉組有3例發(fā)生血管危象，經(jīng)手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)1 例為動(dòng)脈栓塞，經(jīng)取栓治療及吻合口浸潤(rùn)罌粟堿后皮瓣存活良好；1 例為吻合動(dòng)脈長(zhǎng)段痙攣，經(jīng)修整斷口、清除管腔內(nèi)血漬，吻合口罌粟堿浸潤(rùn)、熱鹽水濕敷處理后皮瓣存活良好；1 例因動(dòng)靜脈栓塞最終發(fā)生壞死。兩組患者術(shù)后血管危象發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）?？梢?jiàn)，磺達(dá)肝癸鈉與依諾肝素鈉相比并不提高組織瓣存活率及減少血管危象發(fā)生率。組織瓣存活率及血管危象的發(fā)生與多因素相關(guān)，組織瓣血管危象的實(shí)質(zhì)就是組織瓣血流灌注不足，搶救失敗則進(jìn)一步發(fā)生組織瓣壞死，本研究中總體皮瓣存活率98%，認(rèn)為圍手術(shù)期的綜合管理可提高皮瓣存活率，包括術(shù)前評(píng)估，術(shù)中仔細(xì)的顯微外科操作技術(shù)，術(shù)后充分的補(bǔ)液、抗感染及抗凝，密切觀察皮瓣血循，對(duì)血管危象早發(fā)現(xiàn)早探查等。本研究中，磺達(dá)肝癸鈉組有0 例發(fā)生下肢深靜脈血栓，依諾肝素鈉有3 例發(fā)生下肢深靜脈血栓，其中2 例為患肢脛后靜脈血栓形成，1 例為患肢腓靜脈血栓形成，3例患者均為車禍傷導(dǎo)致的脛骨慢性骨髓炎，分析血栓形成原因與患者創(chuàng)傷大、病程長(zhǎng)、臥床時(shí)間久密切相關(guān)，經(jīng)溶栓治療后兩組患者均未發(fā)生肺栓塞。兩組患者靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可見(jiàn)，磺達(dá)肝癸鈉與依諾肝素鈉相比并不減少患者靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率。本研究中所有病例均在靜脈血栓栓塞癥基礎(chǔ)預(yù)防上，聯(lián)合物理、藥物療法，采用綜合性圍手術(shù)期靜脈血栓栓塞癥管理方案［15］，另外，為保證組織瓣術(shù)后皮瓣存活，需充分?jǐn)U容、補(bǔ)液、抗感染，這些措施均可有效減少術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生。本研究中，磺達(dá)肝癸鈉組1 例患者術(shù)后發(fā)生傷口持續(xù)性滲血，經(jīng)手術(shù)探查、電凝止血后，繼續(xù)使用抗凝藥物，皮瓣存活良好，依諾肝素鈉組未發(fā)生明顯出血傾向者；磺達(dá)肝癸鈉組有1 例發(fā)生注射部位局部瘀斑青紫，1 例發(fā)生牙齦出血，依諾肝素鈉組有4 例發(fā)生注射部位瘀斑青紫。兩組患者術(shù)后出血傾向比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可見(jiàn)，磺達(dá)肝癸鈉與依諾肝素鈉相比并不增加組織瓣及身體其他部位出血傾向。游離皮瓣重建是外科住院患者出血危險(xiǎn)因素之一，為保證皮瓣存活，顯微外科醫(yī)生甚至?xí)x擇在皮瓣滲血的同時(shí)進(jìn)行抗凝治療，這無(wú)疑增加了創(chuàng)面大出血傾向，本研究中磺達(dá)肝癸鈉組有1 例患者出現(xiàn)創(chuàng)面的明顯出血傾向而行特殊干預(yù)者（4%），依諾肝素鈉組有0 例，低于同類相關(guān)報(bào)道［16］，可見(jiàn)，磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素鈉在慢骨組織瓣移植術(shù)后安全性良好。

從藥理作用方面分析，磺達(dá)肝癸鈉通過(guò)與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合間接性抑制Xa 因子,作用靶點(diǎn)精準(zhǔn)，不會(huì)影響纖維蛋白活性和出血時(shí)間，對(duì)血小板沒(méi)有作用，起效迅速、完全吸收、半衰期長(zhǎng)，與其他藥物無(wú)相互作用。依諾肝素鈉是分子量最小的低分子肝素類藥物，對(duì)凝血因子X(jué)a 及凝血酶Ⅱa 進(jìn)行抑制，具有療效明顯、半衰期長(zhǎng)、出血不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)［17］。二者相比，磺達(dá)肝癸鈉無(wú)須常規(guī)血液學(xué)監(jiān)測(cè)，不會(huì)引起肝素誘發(fā)的血小板減少癥，也無(wú)須監(jiān)測(cè)血小板。一項(xiàng)薈萃分析［18］表明磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防骨科大手術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的療效優(yōu)于依諾肝素鈉，雖然大出血風(fēng)險(xiǎn)較依諾肝素鈉高，但并不增加總死亡率。2022 年磺達(dá)肝癸鈉藥學(xué)實(shí)踐專家共識(shí)中提出磺達(dá)肝癸鈉可作為圍手術(shù)期預(yù)防靜脈血栓栓塞癥的替代選擇（強(qiáng)推薦，B 級(jí)）［19］。研究［20-21］發(fā)現(xiàn)，磺達(dá)肝癸鈉聯(lián)合抗血小板藥物具有良好的療效與安全性，優(yōu)于依諾肝素鈉。

綜上，在療效性指標(biāo)方面，包括組織瓣血管危象發(fā)生率及存活率、術(shù)后下肢深靜脈血栓及肺栓塞形成率，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在安全性指標(biāo)方面，明顯出血傾向率及輕微出血傾向率，血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)，血小板減少癥發(fā)生情況，兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究表明在慢性骨髓炎行組織瓣移植術(shù)后磺達(dá)肝癸鈉與依諾肝素鈉療效與安全性相當(dāng)。從藥理及臨床運(yùn)用分析，兩者均可用于慢性骨髓炎行組織瓣術(shù)后抗凝。