中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)

近年來，免疫治療作為第4大抗腫瘤治療方法，已在癌癥治療領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展，早在2013年被Science雜志評(píng)為年度十大科學(xué)突破之首［1］。目前，婦科腫瘤的免疫治療主要圍繞免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）、治療性疫苗和過繼性細(xì)胞免疫治療（adoptive cell therapy，ACT）等。其中，最為廣泛使用和開展研究最多的婦科惡性腫瘤免疫治療是ICI。ICI通過阻斷免疫檢查點(diǎn)信號(hào)傳遞，恢復(fù)T細(xì)胞功能，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的腫瘤殺傷作用。目前已發(fā)現(xiàn)10多種免疫檢查點(diǎn)，其中研究尤為廣泛而深入的是程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）及程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-assocated antigen-4，CTLA-4）。目前用于預(yù)測PD-1/PD-L1免疫療法的生物標(biāo)志物眾多，但尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。PD-1/PD-L1抑制劑對于PD-L1表達(dá)陽性的腫瘤總體效果較好，PD-1/PD-L1在子宮內(nèi)膜癌、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤及子宮頸癌組織中表達(dá)廣泛。由于腫瘤異質(zhì)性和不同平臺(tái)檢測方法的差異，PD-L1陽性率差異大，對于臨床患者篩選也存在限制。腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）由于腫瘤基因突變的局限性及臨界值尚不明確，是否能作為篩選免疫獲益指標(biāo)仍存在爭議［2］。DNA錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）缺陷（MMR deficient，dMMR）使DNA復(fù)制過程中的修復(fù)功能缺失，出現(xiàn)微衛(wèi)星不穩(wěn)定，MMR正常的子宮內(nèi)膜癌中PD-L1的表達(dá)水平明顯低于dMMR型子宮內(nèi)膜癌，MMR狀態(tài)可以用于預(yù)測PD-1/PD-L1抑制劑對腫瘤的治療效果［3］。目前進(jìn)口或國產(chǎn)ICI藥物不斷被推薦用于婦科惡性腫瘤。然而，在臨床實(shí)踐中，如何選擇免疫治療優(yōu)勢人群、確定治療方案、評(píng)估療效、處理不良反應(yīng)（adverse event，AE）等方面的臨床應(yīng)用尚缺乏專業(yè)推薦。因此，由中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)牽頭，組織多領(lǐng)域?qū)＜?，依?jù)高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，通過共同討論及投票，形成《婦科惡性腫瘤免疫治療中國專家共識(shí)（2023年版）》，供國內(nèi)同行參考，以期進(jìn)一步規(guī)范婦科惡性腫瘤免疫治療的臨床實(shí)踐。

本共識(shí)已在國際實(shí)踐指南注冊與透明化平臺(tái)（Practice Guideline Registration for Transparency，PREPARE）上注冊，注冊號(hào)為PREPARE-2023CN373。

1 共識(shí)指定方法

本共識(shí)以應(yīng)用于婦科惡性腫瘤免疫治療為目標(biāo)，結(jié)合中國的實(shí)際情況，采用國際公認(rèn)的證據(jù)評(píng)價(jià)與推薦意見分級(jí)、制定和評(píng)價(jià)（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation，GRADE）標(biāo)準(zhǔn)和流程制定，形成有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值的共識(shí)。本共識(shí)形成的主要步驟如下。

1.1 成立共識(shí)專家工作組

中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)組織邀請國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜夜餐M成《婦科惡性腫瘤免疫治療中國專家共識(shí)（2023年版）》工作組。工作組所有參與成員均無利益沖突。

1.2 確定共識(shí)范疇

本共識(shí)就婦科常見子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌及其他惡性腫瘤分類推薦了ICI單藥或聯(lián)合化療、靶向治療等臨床應(yīng)用方案?？偨Y(jié)了腫瘤疫苗、過繼性細(xì)胞免疫治療和細(xì)胞因子等免疫治療在婦科惡性腫瘤中的相關(guān)研究及應(yīng)用情況。

1.3 系統(tǒng)全面檢索相關(guān)文獻(xiàn)

檢索數(shù)據(jù)庫包括外文數(shù)據(jù)庫（Medline/PubMed Central、EMBASE、Cochrane Library）和中文數(shù)據(jù)庫（萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)）。檢索關(guān)鍵詞包括：immunotherapy、immunosuppression therapy、immune checkpoint inhibitors、genital diseases、gynecological malignant tumors、惡性腫瘤、免疫治療、婦科腫 瘤。

1.4 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用目前使用最廣泛的證據(jù)評(píng)價(jià)和推薦意見分級(jí)系統(tǒng)—GRADE，它包括兩部分：第一部分為證據(jù)評(píng)價(jià)，第二部分為推薦意見分級(jí)。遵循GRADE系統(tǒng)來評(píng)價(jià)證據(jù)，考慮證據(jù)中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、間接性、不精確性和發(fā)表偏倚；GRADE系統(tǒng)將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低和極低四個(gè)水平。投票意見對共識(shí)推薦強(qiáng)度分為強(qiáng)推薦和弱推薦。證據(jù)質(zhì)量分級(jí)和共識(shí)推薦強(qiáng)度分級(jí)見表1。

2 子宮內(nèi)膜癌免疫治療臨床應(yīng)用推薦

2.1 ICI單藥治療

2.1.1 帕博利珠單抗

KEYNOTE-158研究［4］是一項(xiàng)帕博利珠單抗治療既往治療失敗的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性-高（microsatellite instability-high，MSI-H）/dMMR實(shí)體瘤的非隨機(jī)、開放、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共入組233例患者，其中子宮內(nèi)膜癌患者49例，完全緩解（complete response，CR）為8例，部分緩解（partial response，PR）為20例，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為57.1%，中位無進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）為25.7個(gè)月，中位總生存期（median overall survival，mOS）未達(dá)到。233例患者中，≥3級(jí)治療相關(guān)AE（treatment-related AE，TRAE）率為15%，≥3級(jí)免疫相關(guān)AE（immunerelated AE，irAE）率為6%。根據(jù)KEYNOTE-158研究結(jié)果，美國食品藥品管理局（Food And Drug Administration，F(xiàn)DA）加速批準(zhǔn)了帕博利珠單抗用于治療既往接受系統(tǒng)治療后進(jìn)展的MSI-H/dMMR的實(shí)體瘤。已發(fā)表的另一項(xiàng)帕博利珠單抗治療既往經(jīng)治的晚期/復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤的多隊(duì)列、開放標(biāo)簽、Ⅱ期臨床研究［5］，前瞻性評(píng)估生物標(biāo)志物組織腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB），納入的1 073例患者中790例可以進(jìn)行TMB分析，102例（12.9%）為腫瘤突變負(fù)荷高（tumor mutation burden-high，TMB-H）（≥10個(gè)突變/Mb），688例為非TMB-H。TMB-H的子宮內(nèi)膜癌患者為15例，非TMB-H的子宮內(nèi)膜癌患者為67例。TMB-H的子宮內(nèi)膜癌ORR為46.7%，非TMB-H的ORR為6%。105例安全分析數(shù)據(jù)中，≥3級(jí)TRAE率為15.0%，≥3級(jí)irAE率為9.0%。根據(jù)該結(jié)果，美國FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗治療TMB-H、既往治療后進(jìn)展的不可切除/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的適應(yīng)證。

共識(shí)： 推薦帕博利珠單抗用于既往接受系統(tǒng)治療后進(jìn)展的TMB-H或MSI-H/dMMR復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌治療。

證據(jù)級(jí)別：中

專家共識(shí)度：弱

2.1.2 納武利尤單抗

NCI-MATCH研究［6］：一項(xiàng)納武利尤單抗單藥治療dMMR的非結(jié)直腸癌既往經(jīng)治過的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性泛瘤種的Ⅱ期臨床研究中，納入42例dMMR的患者，其中dMMR的子宮內(nèi)膜癌患者13例，ORR為38.5%，2例子宮內(nèi)膜癌患者獲得CR。

共識(shí)：納武利尤單抗用于dMMR/MSI-H子宮內(nèi)膜癌的二線治療可選擇方案。

證據(jù)級(jí)別：中

專家共識(shí)度：弱

2.1.3 多塔利單抗

GARNET 研究［7-8］為一項(xiàng)多塔利單抗（dorstarlimab）治療dMMR、錯(cuò)配修復(fù)完整（mismatch repair proficient，pMMR）子宮內(nèi)膜癌的開放標(biāo)簽、單臂、多隊(duì)列Ⅰ期臨床研究（NCT02715284），104例dMMR的既往接受過鉑類藥物化療的子宮內(nèi)膜癌患者被納入該研究，71例有可測量的病灶并超過6個(gè)月隨訪納入療效分析，ORR為42.3%，CR為9例（12.7%），PR為21例（29.6%），疾病控制率（disease control rate，DCR）為57.7%；mPFS為8.1個(gè)月，mOS未達(dá)到；≥3級(jí)TRAE率為11.5%，≥3級(jí)irAE率為7.7%。pMMR/MSS隊(duì)列受試者156例，ORR為15.4%，mPFS為2.7個(gè)月，mOS為16.9個(gè)月。2021年4月，美國FDA加速批準(zhǔn)多塔利單抗用于治療經(jīng)鉑類藥物治療后進(jìn)展的dMMR復(fù)發(fā)或晚期子宮內(nèi)膜癌。

共識(shí)：多塔利單抗用于dMMR/MSI-H復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的二線及后線治療其他可選擇方案。

證據(jù)級(jí)別：中

專家共識(shí)度：弱

2.1.4 阿維魯單抗

一項(xiàng)阿維魯單抗治療dMMR和pMMR復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的Ⅱ期臨床研究［9］中，33例患者入組，31例納入研究分析（15例dMMR和16例pMMR），pMMR隊(duì)列由于治療無效而提前關(guān)閉。dMMR隊(duì)列獲得ORR為26.70%（4/15），1例患者為CR，pMMR隊(duì)列ORR為6.25%；dMMR隊(duì)列vspMMR隊(duì)列6個(gè)月的PFS率（PFS6）和mPFS分別為：40.00%vs6.25%，4.4個(gè)月vs1.9個(gè)月；mOS為未達(dá)到vs6.6個(gè)月。31例患者中≥3級(jí)TRAE率為19.40%。

共識(shí)： 阿維魯單抗用于dMMR/MSI-H復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的二線及后線治療其他可選擇方 案。

證據(jù)級(jí)別：中

專家共識(shí)度：弱

2.2 ICI聯(lián)合

2.2.1 ICI聯(lián)合小分子抗血管生成藥物

KEYNOTE-775/Study309研究［10］為一項(xiàng)帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼在子宮內(nèi)膜癌中的多中心、隨機(jī)、對照Ⅲ期臨床研究，納入827例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)鉑類藥物化療失敗的子宮內(nèi)膜癌患者（pMMR為697例），按照1∶1分為pembro+lenva對比醫(yī)師選擇的治療方案（多柔比星或紫杉醇），主要研究終點(diǎn)為PFS和OS。與化療相比，pembro+lenva使pMMR患者mPFS延長2.8個(gè)月（6.6個(gè)月vs3.8個(gè)月），疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低40%（HR = 0.6）；mOS延長5.4個(gè)月（17.4個(gè)月vs1.02個(gè)月），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%（HR = 0.68）；而對于整體人群，mP F S 延長3.4 個(gè)月（7.2個(gè)月vs3.8個(gè)月），疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低44%（HR = 0.56）；mOS延長6.9個(gè)月（18.3個(gè)月vs11.4個(gè)月），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%（HR = 0.62）；ORR提高17.2%（31.9%vs14.7%）。帕博利珠單抗聯(lián)合組和化療組≥3級(jí)AE率分別為88.9%和72.7%。

共識(shí)：推薦帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼用于治療既往接受系統(tǒng)治療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性非MSI-H/dMMR子宮內(nèi)膜癌。

證據(jù)級(jí)別：高

專家共識(shí)度：強(qiáng)

2.2.2 ICI聯(lián)合化療

帕博利珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療卡鉑/紫杉醇一線治療晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的Ⅲ期臨床研究［11］（NRG-GY018，NCT03914612），納入816例患者（591例為pMMR、225例為dMMR），主要終點(diǎn)為pMMR和dMMR人群的PFS。dMMR人群中mPFS，帕博利珠單抗組未達(dá)到，安慰劑組為7.6個(gè)月，帕博利珠單抗組降低70%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.30，P＜0.000 1），≥3級(jí)AE率為63.3%vs47.2%。pMMR人群中mPFS為11.7個(gè)月vs8.7個(gè)月，帕博利珠單抗組降低43.0%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.57，P＜0.000 1），≥3級(jí)AE率為55.1%vs45.3%。dMMR/pMMR人群的各個(gè)亞組分析均支持帕博利珠單抗+化療更優(yōu)。多塔利單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉一線治療晚期子宮內(nèi)膜癌的安慰劑對照、Ⅲ期臨床研究［12］（RUBY，NCT03981796），納入494例受試者隨機(jī)分成多塔利單抗組和安慰劑組，主要終點(diǎn)為PFS［dMMR/MSI-H人群和意向治療（intent-totreat，ITT）人群］和OS（ITT人群）。dMMR/MSI-H人群中mPFS：多塔利單抗組未達(dá)到，安慰劑組為7.7個(gè)月，多塔利單抗組降低72%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.28，P＜0.000 1）。全人群中mPFS為11.8個(gè)月vs7.9個(gè)月，塔利單抗組降低36%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.64，P＜0.000 1）。mOS均未達(dá)到，≥3級(jí)TRAE率為70.5%vs59.8%（表2）。

表2 ICI在子宮內(nèi)膜癌中應(yīng)用推薦總結(jié)Tab. 2 Recommendations for the application of ICI in endometrial cancer

共識(shí)：推薦帕利珠單抗或多塔利珠單抗聯(lián)合化療（紫杉醇和卡鉑）用于晚期、復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的一線治療。

證據(jù)級(jí)別：高

專家共識(shí)度：強(qiáng)

2.2.3 ICI聯(lián)合化療及多腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly(ADP-ribose) polymerase，PARP］抑制劑（PARP inhibitor，PARPi）治療

DUO-E研究（NCT04269200）是一項(xiàng)三臂、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅲ期臨床研究，共入組699例新診斷或復(fù)發(fā)的Ⅲ期或Ⅳ期子宮內(nèi)膜癌患者，并于2023年5月公布研究結(jié)果。這些患者隨機(jī)接受鉑類藥物化療聯(lián)合imfinzi（度伐利尤單抗）或安慰劑治療，?；熀螅邮躨mfinzi+奧拉帕利或單獨(dú)imfinzi作為維持治療。結(jié)果顯示，在新診斷的晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者中，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，imfinzi聯(lián)合化療，之后使用imfinzi+奧拉帕利或單藥imfinzi作為維持治療，在無進(jìn)展生存期方面呈現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。期待后期具體數(shù)據(jù)公布及改寫臨床治療推薦。

3 子宮頸癌免疫治療臨床應(yīng)用推薦

3.1 ICI單藥

3.1.1 帕博利珠單抗

KEYNOTE-158研究［13］為一項(xiàng)單臂、Ⅱ期帕博利珠單抗單藥治療二線及以上子宮頸癌的臨床試驗(yàn)，共納入98例子宮頸癌患者，其中PD-L1陽性患者為82例（84%），總體人群的ORR為12.2%，PD-L1陽性的患者為14.6%?？傮w人群mPFS和mOS分別為2.1和9.4個(gè)月，PD-L1陽性的mPFS和mOS分別為2.1和11.0個(gè)月， ≥3級(jí)TRAE率為12.2%，≥3級(jí)irAE率為5.1%。KEYNOTE-158系列研究［5］前瞻性檢測TMB與帕博利珠單抗治療效果的關(guān)系，納入1 073例患者（子宮頸癌患者75例），805例檢測TMB，TMB-H（≥10個(gè)突變/Mb）為105例（13%），TMB-H患者ORR為29%，non-TMB-H患者ORR為6%，≥3級(jí)TRAE率為15%。美國 FDA于2018年6月加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于鉑類藥物化療后疾病進(jìn)展的PD-L1陽性（CPS≥1）復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌治療。2020年，帕博利珠單抗獲批TMB-H（≥10個(gè)突變/Mb）的不可手術(shù)/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤適應(yīng)證。

共識(shí)：推薦帕博利珠單抗用于TMB-H 、PD-L1陽性、MSI-H/dMMR復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌二線及以上治療。

證據(jù)級(jí)別：中

專家共識(shí)度：強(qiáng)

3.1.2 納武利尤單抗

Checkmate 358研究［14］為一項(xiàng)納武利尤單抗治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌、陰道癌、外陰癌的單臂、I/Ⅱ期臨床研究（NCT02488759），納入19例子宮頸癌患者（10例PD-L1陽性，6例PD-L1陰性），總體的ORR為26.3%，mPFS為5.1個(gè)月，mOS為21.9個(gè)月，≥3級(jí)TRAE率為21.1%。納武利尤單抗治療子宮頸癌的研究證據(jù)有限。

共識(shí)：推薦納武利尤單抗用于PDL-1陽性既往治療失敗的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌治療。

證據(jù)級(jí)別：低

專家共識(shí)度：弱

3.1.3 西米普利單抗

EMPOWER-Cervical 1/GOG-3016/ENGOT－cx9研究［15］為一項(xiàng)西米普利單抗對比研究者選擇的化療單藥治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌的隨機(jī)、對照、雙盲、Ⅲ期臨床研究（NCT03257267），納入608例患者，按1∶1隨機(jī)分配到兩組，西米普利單抗vs化療的ORR為16.4%和6.3%，mPFS為2.8個(gè)月vs2.9個(gè)月，mOS為12.5個(gè)月vs8.5個(gè)月，≥3級(jí)TRAE率為45.0%vs53.4%。在長期生存分析中與研究者選擇的化療相比，西米普利單抗能顯著提高復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌療效。

共識(shí)：推薦西米普利單抗用于既往治療失敗的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌治療。

證據(jù)級(jí)別：高

專家共識(shí)度：弱

3.1.4 卡度尼利單抗

一項(xiàng)卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙特異性抗體）治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌的單臂、多中心、Ⅱ期臨床研究［16］（NCT03852251），納入111例既往經(jīng)過鉑類藥物化療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌患者，63例（63.6%）患者為PD-L1陽性（PD-L1 CPS≥1）。在可評(píng)估療效的99例患者中，CR率為13.1%，整體人群ORR為31.3%，mPFS為3.71個(gè)月，mOS未達(dá)到。PD-L1陽性人群ORR為41.3%，在PD-L1陰性的人群中獲得16.7%的ORR。在111例受試者中，≥3級(jí)TRAE率為27.9%，≥3級(jí)irAE率為4.5%?？ǘ饶崂麊慰梗≒D-1/CTLA-4雙特異性抗體）已獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于既往接受鉑類藥物治療失敗的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌（不限PD-L1表達(dá)），卡度尼利單抗也是全球首個(gè)腫瘤免疫雙特異性抗體，是國內(nèi)第一個(gè)有子宮頸癌適應(yīng)證的免疫治療藥物。

共識(shí)：推薦卡度尼利單抗用于既往治療失敗的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌治療。

證據(jù)級(jí)別：中

專家共識(shí)度：強(qiáng)

3.2 免疫聯(lián)合

3.2.1 ICI聯(lián)合化療及抗血管生成藥物

3.2.1.1 帕博利珠單抗聯(lián)合鉑類/紫杉醇化療f 貝伐珠單抗

KEYNOTE-826研究［17］為一項(xiàng)帕博利珠單抗vs安慰劑聯(lián)合鉑類藥物/紫杉醇化療f 貝伐珠單抗一線治療晚期、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌的隨機(jī)、對照、雙盲Ⅲ期臨床研究（NCT03635567），納入617例患者，PD-L1 CPS≥1的患者為548例（89%），PD-L1 CPS≥10的患者為317例（51%）。免疫聯(lián)合組對比鉑類藥物化療組全人群中的ORR為65.9%和50.8%，PD-L1 CPS≥1兩組的ORR分別為68.1%和50.2%，PD-L1 CPS≥10兩組的ORR分別為69.6%和49.1%。全人群中：兩組的mPFS分別為10.4和8.2個(gè)月，24個(gè)月OS率分別為50.4%和40.4%；PD-L1 CPS≥1的人群中，mPFS為10.4和8.2個(gè)月，24個(gè)月OS率分別為53.0%和41.7%；PD-L1 CPS≥10的人群中，mPFS為10.4和8.1個(gè)月，24個(gè)月OS率分別為54.4%和44.6%。≥3級(jí)任何AE率分別為81.8%和75.1%（表3）。

表3 ICI在子宮頸癌中應(yīng)用推薦總結(jié)Tab. 3 Recommendations for the application of ICI in cervical cancer

共識(shí)：帕博利珠單抗聯(lián)合鉑類/紫杉醇f 貝伐珠單抗用于PD-L1 CPS≥1或dMMR或TMB-H的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌的一線治療。

證據(jù)級(jí)別：高

專家共識(shí)度：強(qiáng)

3.2.1.2 卡度尼利單抗

AK104-210研究［18］為一項(xiàng)PD-1/CTLA-4雙特異性抗體卡度尼利單抗+鉑類藥物/紫杉f貝伐珠單抗一線治療子宮頸癌的Ⅱ期臨床研究（NCT04868708），納入45例患者，分成隊(duì)列A-15（卡度尼利單抗15 mg/kg）、隊(duì)列A-10（卡度尼利單抗10 mg/kg）和隊(duì)列B-10（卡度尼利單抗10 mg/kg）?？ǘ饶崂麊慰?0 mg/kg+化療f 貝伐珠單抗組的ORR為79.3%，DCR為96.6%（無論P(yáng)D-L1表達(dá)）；針對PD-L1 CPS≥1的人群，ORR為82.4%；針對PD-L1 CPS＜1的人群，ORR為75.0%；mPFS和mOS未達(dá)到，≥3級(jí)TRAE率為60%，≥3級(jí)irAE率為15.6%?？ǘ饶崂麊慰?鉑類藥物/紫杉醇f 貝伐珠單抗一線治療子宮頸癌的隨機(jī)、對照、Ⅲ期臨床研究于2022年6月完成入組（440例），期待結(jié)果的公布。暫不推薦卡度尼利單抗聯(lián)合化療用于晚期、復(fù)發(fā)子宮頸癌。其他ICI聯(lián)合化療f 貝伐珠單抗一線治療晚期子宮頸癌的研究也在進(jìn)行中，阿替利珠單抗vs安慰劑+鉑類藥物化療+貝伐珠單抗的隨機(jī)、對照、雙盲Ⅲ期一線治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌的研究（NCT03556839），樣本量為404例，預(yù)計(jì)2023年12月完成。Prolgolimab（BCD-100）vs安慰劑+鉑類藥物化療f 貝伐珠單抗的隨機(jī)、對照、Ⅲ期臨床研究，樣本量為316例，預(yù)計(jì)完成時(shí)間2024年12月。

共識(shí)：基于當(dāng)前有限數(shù)據(jù)結(jié)果，暫不推薦卡度尼利單抗及其他免疫抑制劑在子宮頸癌中聯(lián)合應(yīng)用。

證據(jù)級(jí)別：低

專家共識(shí)度：強(qiáng)

3.2.2 I C I 聯(lián)合小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）藥物

CLAP研究［19］為一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼二線治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌的單臂、Ⅱ期臨床研究，納入45例患者，30例PD-L1陽性，10例PD-L1陰性，總體ORR為55.6%，PD-L1陽性的ORR為69%，PD-L1陰性的ORR為50%?？傮wmPFS為8.8個(gè)月，PD-L1陽性的mPFS未達(dá)到，PD-L1陰性的mPFS為5.2個(gè)月，mOS未到達(dá)。≥3級(jí)TRAE率為71.1%，≥3級(jí)irAE率為8.8%。信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼二線治療PD-L1陽性的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌的單臂、Ⅱ期臨床研究［20］（ChiCTR1900023015），納入42例既往至少接受過一次系統(tǒng)性化療的PD-L1陽性患者，ORR為54.8%，mPFS為9.4個(gè)月，mOS為17.4個(gè)月25，≥3級(jí)TRAE率為16.7%。鑒于上述研究為Ⅱ期小樣本臨床試驗(yàn)，相關(guān)循證醫(yī)學(xué)依據(jù)并不充分，臨床上宜謹(jǐn)慎使用。

共識(shí)： 基于當(dāng)前數(shù)據(jù)，暫不推薦ICI聯(lián)合小分子TKI藥物在子宮頸癌中聯(lián)合應(yīng)用。

證據(jù)級(jí)別：低

專家共識(shí)度：強(qiáng)

4 卵巢癌免疫治療臨床應(yīng)用推薦

4.1 ICI單藥

ICI單藥治療復(fù)發(fā)卵巢癌療效欠佳，尚無免疫治療方案獲批用于卵巢癌治療。

4.2 免疫聯(lián)合

4.2.1 ICI聯(lián)合化療

JAVELIN Ovarian 100研究［21］及IMagyn050/GOG3015/ENGOT-OV39研究［22］均未獲得陽性結(jié)果。這兩項(xiàng)研究的結(jié)果提示現(xiàn)有證據(jù)下并不支持在新診斷的卵巢癌患者中使用ICI。

4.2.2 ICI聯(lián)合PARPi

2023年6月，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）公布了奧拉帕利一線治療卵巢癌的Ⅲ期臨床DUO-O試驗(yàn)［23］中期分析結(jié)果，DUO-O是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，旨在評(píng)估度伐利尤單抗聯(lián)合鉑類藥物化療和貝伐珠單抗，隨后給予度伐利尤單抗和貝伐珠單抗（伴或不伴奧拉帕尼）維持治療，在新確診的無BRCA突變的晚期卵巢癌患者中的療效和安全性。結(jié)果顯示，與對照組（化療+貝伐珠單抗）相比，奧拉帕尼、度伐利尤單抗、化療和貝伐珠單抗聯(lián)合療法能夠在統(tǒng)計(jì)學(xué)與臨床上顯著改善患者的無進(jìn)展生存期。表明新診斷的晚期卵巢癌聯(lián)合免疫治療、貝伐珠單抗及PARPi可能獲得新的突破，有望第一次把ICI聯(lián)合治療寫入卵巢癌診治指南。

4.2.3 雙ICI聯(lián)合

CTLA-4/B7和PD-1/PD-L1是兩種最具代表性的免疫檢查點(diǎn)途徑，它們在T細(xì)胞活化的不同階段負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫功能。與單獨(dú)的PD-1抑制劑相比，針對PD-1和CTLA-4的雙重檢查點(diǎn)抑制已顯示出增強(qiáng)的臨床前及臨床抗腫瘤活性［24-29］。美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床研究［30］結(jié)果顯示，對于持續(xù)性或復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，與單藥納武利尤單抗相比，接受納武利尤單抗聯(lián)合CTLA-4抗體伊匹木單抗（ipilimumab）的緩解率更高，mPFS更長（盡管有限），單藥納武利尤單抗和聯(lián)合組的mPFS分別為2.0和3.9個(gè)月，且聯(lián)合使用的毒性與既往報(bào)道的相當(dāng)。

4.3 ACT

一項(xiàng)采用腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（t u m o r infiltrating lymphocyte，TIL）療法治療6例鉑類藥物耐藥卵巢癌患者的初步研究［31］結(jié)果顯示，4例患者疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）3個(gè)月，2例患者SD 5個(gè)月，其中5例患者的靶病灶有所減少，進(jìn)展主要是由于出現(xiàn)新病灶，而靶病灶總體上保持穩(wěn)定或消退。一項(xiàng)探索6B11-OCIK過繼性細(xì)胞治療鉑類藥物耐藥、復(fù)發(fā)或難治性卵巢癌的初步安全性和潛在療效的研究［32］結(jié)果顯示，3例鉑類藥物耐藥復(fù)發(fā)或難治性卵巢癌患者中，1例為SD，2例為PR；2例患者出現(xiàn)潛在的藥物相關(guān)1級(jí)和2級(jí)虛弱，未觀察到其他AE。這些小樣本的初步臨床研究結(jié)果提示ACT治療卵巢癌的耐受性良好，毒性可控，可行性尚可，具有潛在的臨床療效，但仍需進(jìn)一步研究確定療效及獲益人群。

4.4 腫瘤疫苗

SOV01是一項(xiàng)評(píng)估卵巢癌樹突狀細(xì)胞疫苗DCVAC/OvCa聯(lián)合一線標(biāo)準(zhǔn)化療應(yīng)用于減瘤手術(shù)后新診斷上皮性卵巢癌患者的隨機(jī)、開放、三臂多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)［33］，共納入99例患者分為3組：A組患者接受DCVAC/OvCa疫苗與化療（卡鉑和紫杉醇）同時(shí)治療，B組患者接受化療（卡鉑和紫杉醇）與DCVAC/OvCa疫苗序貫治療，C組患者僅接受化療（卡鉑和紫杉醇），結(jié)果顯示，化療后序貫使用DCVAC/OvCa疫苗，患者的mOS最長，療效最好，3組的mPFS分別為18.3、24.3和18.6個(gè)月。隨后，研究者針對DCVAC/OvCa疫苗與化療序貫治療進(jìn)行了SOV02試驗(yàn)［34］，共納入71例患者，39例患者接受DCVAC/OvCa疫苗與化療序貫治療，其中32例患者完成了治療并獲得了可觀察的數(shù)據(jù)，另有32例患者僅接受卡鉑聯(lián)合吉西他濱的化療，結(jié)果顯示，DCVAC/OvCa組的mPFS為11.3個(gè)月，mOS為35.5個(gè)月；化療組的mPFS為10.1個(gè)月；mOS為22.1個(gè)月；DCVAC/OvCa組的mPFS及mOS比化療組分別延長了1.2和13.4個(gè)月。DCVAC/OvCa組患者的2年OS率為72.4%；化療組患者僅為40.9%。腫瘤疫苗具有潛在的臨床療效，但仍需進(jìn)一步研究確定其療效。

共識(shí)：基于當(dāng)前數(shù)據(jù)，尚無免疫治療有效方案推薦用于卵巢癌治療。

證據(jù)級(jí)別：極低

專家共識(shí)度：強(qiáng)

5 其他婦科惡性腫瘤免疫治療

5.1 外陰、陰道癌

I C I 在外陰、陰道癌中相關(guān)研究較少。KEYNOTE158外陰癌隊(duì)列共入組101例晚期患者，ORR 為10.9%，mPFS為2.1個(gè)月，mOS為6.2個(gè)月，中位持續(xù)緩解時(shí)間（median duration of response，mDOR）為20.4個(gè)月［35］。一項(xiàng)評(píng)估納武利尤單抗在HPV陽性的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮頸癌、外陰癌或陰道癌的臨床試驗(yàn)，包括5例外陰或陰道癌，使用納武單抗240 mg每2周靜脈注射，中位隨訪時(shí)間31周。陰道/外陰癌的客觀有效率為20.0%（95% CI：0.5 ～ 71.6）［36］。

共識(shí)：推薦帕博利珠單抗用于TMB-H、PDL1陽性或dMMR/MSH-H外陰癌二線或后線可選擇治療；納武利尤單抗用于HPV相關(guān)腫瘤。

證據(jù)級(jí)別：低

專家共識(shí)度：弱

5.2 外陰陰道黑色素瘤

免疫治療在黑色素瘤的治療中占有重要地位，免疫治療聯(lián)合化療的有效率明顯高于單純化療和單純免疫治療。生殖道黑色素瘤應(yīng)用ICI治療研究有限，往往借鑒皮膚型黑色素瘤治療經(jīng)驗(yàn)。納武利尤單抗和帕博利珠單抗已被美國FDA批準(zhǔn)與CTLA-4抑制劑伊匹木單抗聯(lián)合使用治療BRAFV600野生型轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。另外，伊匹木單抗或納武利尤單抗可用于區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或＞1 mm的微轉(zhuǎn)移的黑色素瘤術(shù)后輔助治療。首個(gè)國產(chǎn)PD-1抑制劑特瑞普利單抗被中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于既往接受全身系統(tǒng)性治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤［37］。對初診黑色素瘤患者建議進(jìn)行C-KIT、BRAF和NRAS基因檢測［38-39］，其檢測結(jié)果可指導(dǎo)預(yù)后預(yù)測、分子分型和晚期治療。外陰/陰道黑色素瘤中BRAF、NRAS基因突變率很低，C-KIT基因突變則更為常見。BRAF突變陽性者可從BRAF抑制劑維莫非尼（vemurafenib）治療中獲益，突變陰性者可選用PD-1抑制劑。

共識(shí)：推薦帕博利珠單抗、納武利尤單抗和（或）伊匹木單抗用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性外陰/陰道黑色素瘤患者；推薦特瑞普利單抗、普特利單抗用于經(jīng)全身治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。

證據(jù)級(jí)別：低

專家共識(shí)度：強(qiáng)

5.3 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤免疫治療與臨床應(yīng)用

TROPHIMMUN研究［40］是第一項(xiàng)前瞻性、單臂、多中心的Ⅱ期臨床研究，對單藥化療耐藥的GTN患者，每2周靜脈注射avelumab治療，直至人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，hCG）正常，然后鞏固3個(gè)周期。在納入的15例患者中，8例（53.3%）在中位9個(gè)周期后hCG降至正常，中位隨訪時(shí)間19個(gè)月沒有復(fù)發(fā)。CAP 01研究［41］是用卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療復(fù)發(fā)/耐藥妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的Ⅱ期單臂臨床研究，20例患者的ORR為55%（95% CI：32 ～ 77），其中10例獲得CR（50%；95% CI：27 ～ 73），mPFS為9.5個(gè)月（95% CI：NR ～ NR）；mOS尚未達(dá)到。其中5例（71%）再接受入組前未能成功的化療方案仍能達(dá)到CR，提示免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成可能會(huì)調(diào)節(jié)患者的免疫系統(tǒng)，從而改善化療的敏感性［41］。探索新的免疫檢查點(diǎn)抑制劑以及免疫治療聯(lián)合其他治療，降低化療的不良反應(yīng)是滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤治療的新趨勢（表4）。

表4 ICI在婦科其他惡性腫瘤中應(yīng)用推薦總結(jié)Tab. 4 Recommendations for the application of ICI in other gynecological malignancies

共識(shí)：推薦對化療耐藥/復(fù)發(fā)的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者個(gè)體化挽救治療。推薦對高危耐藥/復(fù)發(fā)的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者，可以選擇單藥帕博利珠單抗或卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療。

證據(jù)級(jí)別：中

專家共識(shí)度：強(qiáng)

6 婦科腫瘤免疫治療不良反應(yīng)及管理

近年來，隨著免疫治療在婦科腫瘤中的應(yīng)用日益廣泛，其相關(guān)AE也備受關(guān)注。與免疫治療相關(guān)的AE稱為irAE。據(jù)統(tǒng)計(jì)，幾乎所有器官系統(tǒng)都可能受到irAE的影響，包括皮膚、消化道、肺、內(nèi)分泌系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)［42］。盡管大多數(shù)irAE表現(xiàn)較輕且具自限性，但仍有一些嚴(yán)重AE不可預(yù)測，甚至出現(xiàn)致死性毒性反應(yīng)。輕度irAE通常采取對癥治療即可，而對于重度irAE，可能需要停止治療和（或）給予免疫抑制治療。因此，對于婦科腫瘤中出現(xiàn)irAE的患者應(yīng)注重全程化管理，臨床醫(yī)師必須熟知irAE及處理流程，以確保用藥安全、患者安全。

6.1 irAE的發(fā)生機(jī)制

irAE發(fā)生的確切病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為其與機(jī)體自身免疫系統(tǒng)功能的改變相關(guān)，包括機(jī)體免疫系統(tǒng)過度激活、自身免疫耐受打破，或機(jī)體對抗原的識(shí)別更加敏感而攻擊自身組織［43］。可能相關(guān)機(jī)制見表5。

表5 irAE發(fā)生的可能機(jī)制Tab. 5 The possible mechanism of irAE

6.2 irAE的發(fā)生特點(diǎn)

ICI以免疫細(xì)胞為靶點(diǎn)，通過增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)起效，可帶來長期和持續(xù)的臨床獲益，其irAE以早期表現(xiàn)為主，最主要的毒性集中在與免疫相關(guān)的器官上，如胃腸道、皮膚、甲狀腺、肝臟。另外免疫治療耐受性較好，與化療引起的AE相比，irAE整體發(fā)生率較低，其出現(xiàn)時(shí)間通常由受累器官系統(tǒng)決定，從早期發(fā)生（第1周）至延遲事件（急性腎損傷最長26周），主要發(fā)生時(shí)間窗為4 ～ 12周，而絕大多數(shù)時(shí)間發(fā)生在前2個(gè)月。irAE以1 ～ 2級(jí)為主，3 ～ 4級(jí)發(fā)生率低，大部分呈可逆性，研究顯示ICI通常與短暫性irAE相關(guān)，其中大部分可在幾周內(nèi)消失，而與免疫治療有關(guān)的內(nèi)分泌疾病往往是不可逆的，需要長期激素替代治療［44］（證據(jù)級(jí)別：中；推薦級(jí)別：弱）。不同ICI的irAE毒性譜和發(fā)生率有所差異，同一ICI作用于不同腫瘤產(chǎn)生的毒性譜不同。

6.3 婦科腫瘤患者常見的irAE

在婦科腫瘤臨床研究中，應(yīng)用ICI的安全性與已知其他瘤種中單藥及聯(lián)合用藥的安全性基本一致，ICI常見的irAE包括免疫相關(guān)胃腸毒性、免疫相關(guān)皮膚毒性、免疫相關(guān)內(nèi)分泌毒性、免疫治療肝臟相關(guān)AE、免疫相關(guān)肺毒性（肺炎）、免疫相關(guān)心臟毒性（心肌炎）等［45］（證據(jù)級(jí)別：高；推薦級(jí)別：弱）。卵巢癌相關(guān)irAE：PD-L1抑制劑irAE的發(fā)生率為16.8%，常見為甲狀腺功能減退和皮疹，3級(jí)irAE（結(jié)腸炎、2型糖尿病、肌炎）率為2.4%，未見4級(jí)或5級(jí)irAE［46］（證據(jù)級(jí)別：高；推薦級(jí)別：弱）。子宮內(nèi)膜癌相關(guān)irAE：常見的irAE為甲狀腺功能減退、皮疹、腹瀉、肌炎等［9］。子宮頸癌相關(guān)irAE：PD-L1抑制劑的G3及以上irAE率為12% ～ 21%，常見為腹瀉、結(jié)腸炎、皮疹、肝功能異常、關(guān)節(jié)疼痛等［47］。

皮膚毒性是最常見的irAE，多為輕-中度，PD-1/PD-L1抑制劑所致的任意級(jí)別和嚴(yán)重皮膚毒性發(fā)生率分別為17% ～ 40%和＜5%，常發(fā)生在治療早期，包括皮疹、瘙癢、白癜風(fēng)、反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥，甚至嚴(yán)重大皰性皮炎、中毒性表皮壞死松解癥等［48］。胃腸道毒性也是常見irAE，主要表現(xiàn)為腹瀉、結(jié)腸炎、臨床表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、大便帶血或黏液、發(fā)熱等，此外還可表現(xiàn)為口腔潰瘍、肛門病變等。內(nèi)分泌毒性是另一種常見irAE，包括甲狀腺功能異常（甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺炎等）和急性垂體炎（垂體功能低下，包括中樞腎上腺功能減退、性腺功能減退等），其他少見的irAE包括原發(fā)腎上腺功能減退、1型糖尿病、高鈣血癥、甲狀旁腺功能減退等。免疫性肺炎亦十分常見，在所有肺炎病例中，72%的患者為1 ～ 2級(jí)，與甲狀腺炎和肝炎等免疫反應(yīng)不同，大部分免疫相關(guān)性肺炎需要激素或免疫抑制劑治療。

6.4 irAE的全程化管理策略

2018年ASCO聯(lián)合美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）共同發(fā)布了《免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)管理指南》以指導(dǎo)臨床實(shí)踐，現(xiàn)已更新至2022年第1版［49］，2019年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）發(fā)布了《CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》［50］。本共識(shí)主要參考CSCO毒性指南。irAE的基本處理原則包括預(yù)防、檢查、評(píng)估、治療和監(jiān)測。

6.4.1 預(yù)防、檢查及評(píng)估

irAE的預(yù)防、檢查及評(píng)估詳見表6。

表6 irAE的檢查及評(píng)估Tab. 6 Examine and evaluation for irAE

6.4.2 irAE的治療（分級(jí)處理原則）

一線治療：激素內(nèi)分泌系統(tǒng)以補(bǔ)充為主；二線治療：合成的其他免疫抑制劑，單抗類靶向治療藥物（表7、8）。

表7 irAE的分級(jí)及治療Tab. 7 Gradation and treatment of irAE

表8 irAE治療原則Tab. 8 Treatment principles for irAE

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突；與相關(guān)藥物企業(yè)無利益沖突。

致謝：

我們衷心感謝《重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)》編輯部唐秋姍女士和其他對本共識(shí)提供建議和幫助的專 家。