王 巍, 曹 博, 王志武, 于鎵銳

(河北省唐山市人民醫(yī)院放化二科, 河北 唐山 063000)

結(jié)直腸癌的全球發(fā)病率和死亡率居胃腸道腫瘤之首,每年有超過185萬(wàn)新發(fā)病例和85萬(wàn)例死亡,在新的結(jié)直腸癌診斷中,20%的新發(fā)患者患有轉(zhuǎn)移性疾病,另外25%的患者在出現(xiàn)局限性疾病后會(huì)發(fā)展為轉(zhuǎn)移[1]。在腫瘤切除和系統(tǒng)治療后,轉(zhuǎn)移性疾病患者的5年生存率為40%,而轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的5年生存率僅為20%[2]。目前臨床上化療和靶向治療的益處已經(jīng)達(dá)到平臺(tái)期,需要尋找新的有效治療方式來(lái)改善結(jié)直腸癌患者生存情況。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可調(diào)節(jié)T細(xì)胞、抗原遞呈細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的相互作用,以幫助釋放被抑制的免疫反應(yīng),對(duì)于錯(cuò)配修復(fù)缺陷或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定的患者來(lái)說(shuō),這是一種非常有效的治療方法?？ㄈ鹄閱慰故浅绦蛐运劳龇肿?1(programmed cell death protein 1,PD-1)為主要免疫抑制分子的抑制劑的一種,可阻止PD-1與其受體相結(jié)合,激活T淋巴細(xì)胞,啟動(dòng)抗腫瘤免疫應(yīng)答并抑制腫瘤發(fā)展[3]。既往研究表明,卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼對(duì)二線及以上方案失敗的晚期結(jié)直腸癌患者具有潛在療效且不良反應(yīng)可控[4]。近年來(lái),以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子為靶點(diǎn)的抗血管生成治療已被證明能夠控制結(jié)腸癌的進(jìn)展,抗血管生成藥物單獨(dú)或聯(lián)合靶向藥物治療結(jié)直腸癌越來(lái)越受到重視[5]。目前,尚無(wú)卡瑞利珠單抗聯(lián)合抗血管生成藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的相關(guān)報(bào)道。本研究探討了卡瑞利珠單抗聯(lián)合抗血管生成藥物在晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料:本研究為前瞻性觀察性隊(duì)列研究,收集2021年6月到2022年6月期間在唐山市人民醫(yī)院放化療二科接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合抗血管生成藥物或抗血管生成藥物單藥治療的晚期三線轉(zhuǎn)移性MSS結(jié)直腸患者40例。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡:18～75歲,男女均可;②病理組織學(xué)證實(shí)的結(jié)直腸癌患者(均為MSS狀態(tài)),確診轉(zhuǎn)移且無(wú)法手術(shù)切除或接受局部治療;③既往二線化療失敗或不耐受,且未接受過抗血管系統(tǒng)治療或者免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療;④至少有一個(gè)可測(cè)量病灶;⑤ECOG PS評(píng)分:0～2分;⑥預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;⑦主要器官功能正常;⑧血常規(guī)檢查:HB≥90g/L、ANC≥1.5×109L-1、PLT≥100×109L-1;⑨生化檢查: ALB ≥30g/L、ALT和AST≤2.5'ULN;存在肝轉(zhuǎn)移的患者,ALT和AST≤5'ULN、TBIL ≤1.5'ULN、肌酐 ≤1.5'ULN。排除標(biāo)準(zhǔn):①活動(dòng)性或未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移;②存在軟腦膜轉(zhuǎn)移的;③存在有癥狀需要反復(fù)引流的心包積液、胸腔積液和腹腔積液;④用藥前14d之內(nèi)使用過免疫抑制藥物,不包括噴鼻和吸入性皮質(zhì)類固醇或生理劑量的系統(tǒng)性類固醇激素(即不超過10mg/d 強(qiáng)的松龍或同等藥物生理學(xué)劑量的其他皮質(zhì)類固醇);⑤患有自身免疫性疾病的患者;⑥5年內(nèi)患有其他惡性腫瘤的患者;⑦感染人類免疫缺陷病毒或患有獲得性免疫缺陷綜合征、活動(dòng)性乙型肝炎、丙型肝炎或合并乙肝和丙肝;⑧用藥前6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)心肌梗死、嚴(yán)重/不穩(wěn)定型心絞痛、NYHA 2級(jí)以上心功能不全、控制不良的心律失常、癥狀性充血性心力衰竭、腦血管意外;⑨用藥前4周內(nèi)并發(fā)重度感染,或在篩選期間/首次給藥前出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱>38.5℃;⑩患者既往做過異體器官移植手術(shù)或有精神障礙的患者。

1.2方法:治療方案,聯(lián)合組:卡瑞利珠單抗+抗血管生成藥物(呋喹替尼/瑞戈非尼)。對(duì)照組:抗血管生成藥物(呋喹替尼/瑞戈非尼)。均為每3周一個(gè)周期,持續(xù)給藥至疾病進(jìn)展或毒性不可耐受,各20例患者?？ㄈ鹄閱慰挂?0min時(shí)間靜脈滴注(滴注時(shí)間不少于20min,不長(zhǎng)于60min),3周一次?？寡苌伤幬?瑞戈非尼,120mg/次,每天1次,吃2周停1周,每3周為一個(gè)給藥周期;呋喹替尼5mg/次,每天1次,吃2周停1周,每3周為一個(gè)給藥周期。治療期間每6周進(jìn)行一次疾病評(píng)估,直至病情進(jìn)展或毒性不耐受。

1.3療效評(píng)價(jià):根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),將患者分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解是指病灶消失并持續(xù)4周以上;部分緩解是指病灶最大徑之和減少30%并持續(xù)4周以上;病情穩(wěn)定是指病灶介于PR和PR2之間;疾病進(jìn)展是指病灶最大徑之和增加20%或有新病灶產(chǎn)生。評(píng)價(jià)兩組的總生存期(OS)、疾病控制率(DCR)和客觀緩解率(ORR)。

1.4不良反應(yīng):記錄患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng):手足綜合征、骨髓抑制、乏力、肝功能異常、高血壓、蛋白尿、甲狀腺功能減退、腹瀉和反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析,采用卡方檢驗(yàn)分析兩組患者的臨床特征和兩組間近期療效。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析對(duì)比,COX回歸分析計(jì)算HR值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床一般資料比較:比較兩組患者年齡、性別、PS評(píng)分、原發(fā)灶位置(左右半)、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、其他轉(zhuǎn)移、RAS、BRAF突變,見表1。

表1 兩組患者臨床一般資料比較n(%)

2.2兩組患者臨床療效比較:兩組患者治療疾病控制率、客觀緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.3兩組患者總生存曲線比較:治療組中位總生存期11個(gè)月,對(duì)照組中位總生存期為7.5個(gè)月,HR 0.713(95%CI:0.357～1.422 ),兩組總生存差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見圖1。

圖1 總生存曲線

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較:比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較n(%)

3 討 論

毫無(wú)疑問,在過去的幾年中,結(jié)直腸癌免疫療法已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展。最近,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局基于來(lái)自2個(gè)II期試驗(yàn)的令人信服的數(shù)據(jù),批準(zhǔn)pembrolizumab和納武單抗用于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型患者的二線治療,基于KEYNOTE-177的令人信服的數(shù)據(jù),美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在2020年將pembrolizumab作為該亞群的一線治療藥物[6]。PD-1信號(hào)通路參與介導(dǎo)腫瘤免疫,其中PD-1配體PD-L1的過表達(dá)被發(fā)現(xiàn)會(huì)損害T細(xì)胞的細(xì)胞溶解活性,并顯著增強(qiáng)腫瘤的形成和腫瘤的侵襲性,此外,通過應(yīng)用抗PD-L1單克隆抗體進(jìn)行抗PD-L1治療可以逆轉(zhuǎn)這種作用。進(jìn)一步采用多種干擾PD-1信號(hào)通路的方法,包括抗體阻斷PD-L1,PD-1細(xì)胞外區(qū)DNA接種,腫瘤特異性T細(xì)胞克隆注射時(shí),可以觀察到腫瘤的加速根除。我們對(duì)PD-1信號(hào)傳導(dǎo)的理解大部分來(lái)自急性活化T細(xì)胞的研究。PD-1細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中含有兩個(gè)酪氨酸殘基,其中近膜端殘基形成免疫受體的基于酪氨酸的抑制基序,另一個(gè)形成免疫受體的基于酪氨酸的轉(zhuǎn)換基序。在與PD-1配體結(jié)合后,位于PD-1 ITSM內(nèi)的酪氨酸殘基被磷酸化并招募蛋白酪氨酸磷酸酶,如SHP2。這些PTP可以使多種關(guān)鍵信號(hào)激酶去磷酸化,并對(duì)抗T細(xì)胞活化過程中TCR-CD28受體共同刺激引發(fā)的陽(yáng)性信號(hào)事件,與CD28介導(dǎo)的途徑相比,具有一定程度的抑制tcr驅(qū)動(dòng)途徑的偏好。例如,SHP2抑制ZAP70、PI3K-AKT和RAS-ERK,而不是PKCθ。最終,PD-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致激活蛋白1 、活化T細(xì)胞核因子和NF-κB等轉(zhuǎn)錄因子的激活降低,從而拮抗驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞活化、增殖、效應(yīng)功能和存活的正向信號(hào)。此外,與CTLA-4在免疫反應(yīng)早期主要在淋巴結(jié)中抑制T細(xì)胞活化不同,PD-1在免疫反應(yīng)后期主要在外周組織中抑制T細(xì)胞,這使得PD-1通路阻斷對(duì)抗腫瘤T細(xì)胞具有更特異性的作用,同時(shí)與CTLA-4阻斷相比表現(xiàn)出更小的毒性。目前以抗PD-1抗體及其配體抗體PD-L1為代表的免疫檢查點(diǎn)阻斷已被批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型和DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷表型,作為二線或后續(xù)治療,或作為PD-L1陽(yáng)性結(jié)直腸癌的三線治療,但單一治療效果有限。探索免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型結(jié)直腸癌患者和早期微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型結(jié)直腸癌患者一線治療的潛在益處的多項(xiàng)試驗(yàn)正在進(jìn)行,并備受期待。卡瑞利珠單抗是一種高親和力、人源化免疫球蛋白和選擇性IgG4-anti-PD-1單克隆抗體,在中國(guó)已被批準(zhǔn)用于治療霍奇金淋巴瘤、晚期肝癌、晚期食管癌和晚期非小細(xì)胞肺癌[7]。由于中國(guó)患者的藥物可及性和經(jīng)濟(jì)壓力,卡瑞利珠單抗是實(shí)時(shí)實(shí)踐中用于各種實(shí)體腫瘤的最廣泛使用的抗PD-1抗體之一。大量研究表明,檢測(cè)點(diǎn)阻斷免疫療法和放射療法的組合可以產(chǎn)生針對(duì)局部和遠(yuǎn)處腫瘤的協(xié)同抗腫瘤效果,可降低腫瘤分期并減少局部復(fù)發(fā),基于臨床試驗(yàn)中的積極療效結(jié)果,它在幾種實(shí)體瘤中顯示出有希望的臨床療效,并且還顯示出對(duì)微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型實(shí)體瘤有效[8-9]。在16名患有微衛(wèi)星穩(wěn)定難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中,瑞戈非尼和卡瑞利珠單抗的組合實(shí)現(xiàn)了25%的客觀緩解率,表明在適當(dāng)組合的治療策略下免疫治療的潛在益處[10]。

血管生成是一個(gè)復(fù)雜的過程,包括從已有的血管形成新的血管,它對(duì)于促進(jìn)癌癥的存活、生長(zhǎng)和擴(kuò)散至關(guān)重要,抑制血管生成可防止腫瘤進(jìn)展。在包括CRC在內(nèi)的各種癌癥類型中已經(jīng)觀察到對(duì)抗VEGF的耐藥性,這可以通過其他信號(hào)通路的代償性激活和血管生成相關(guān)蛋白的替代性分泌來(lái)解釋。相關(guān)研究顯示VEGF驅(qū)動(dòng)的血管生成和免疫抑制腫瘤微環(huán)境之間的密切關(guān)系,提示使用抗VEGF治療結(jié)合ICIs來(lái)克服錯(cuò)配修復(fù)缺陷結(jié)直腸癌的耐藥性。抑制血管生成可阻止腫瘤進(jìn)展的假說(shuō)已被實(shí)驗(yàn)證實(shí)。在標(biāo)準(zhǔn)化療中加入貝伐單抗,以及使用抗VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑,如瑞格非尼,已顯示出治療一些癌癥的療效,包括mCRC。然而,大量腫瘤被認(rèn)為對(duì)靶向VEGFA信號(hào)的抗血管生成抑制劑不敏感,通過治療誘導(dǎo)的損傷、代謝改變、炎癥和骨髓源性抑制細(xì)胞的擴(kuò)張。從而通過抑制免疫細(xì)胞募集和阻止腫瘤和血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管生成因子,降低了代償性血管生成因子上調(diào)的來(lái)源。瑞格非尼是一種多激酶抑制劑,用于治療結(jié)直腸癌通過VEGF受體2-3 /RAF/MEK/ERK途徑抑制酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),并已被證明可延長(zhǎng)總生存期。

隨著免疫療法的不斷發(fā)展,免疫檢查點(diǎn)阻斷和低劑量抗血管生成劑已顯示出有希望的抗腫瘤功效和相互作用。與化放療不同,免疫療法的發(fā)展旨在增強(qiáng)針對(duì)腫瘤抗原的系統(tǒng)免疫,消除微轉(zhuǎn)移,否則微轉(zhuǎn)移將是復(fù)發(fā)的來(lái)源。此外,當(dāng)以較低劑量給藥時(shí),抗血管生成劑的有利作用被認(rèn)為在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用,而不僅僅是減少腫瘤細(xì)胞的血液供應(yīng)[11]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑和抗血管生成藥物單獨(dú)使用時(shí)各有局限性,但臨床前和臨床研究表明,抗血管生成藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療腫瘤具有優(yōu)勢(shì),可以相互促進(jìn)。已有研究表明卡瑞利珠單抗聯(lián)合抗血管生成藥物安羅替尼對(duì)既往接受治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者具有可耐受的毒性和良好的抗腫瘤活性,且在聯(lián)合治療中沒有觀察到額外的毒性[12]。Rao J等[13]研究發(fā)現(xiàn),通過卡瑞利珠單抗和阿帕替尼聯(lián)合治療,對(duì)于進(jìn)展期膽囊癌根治術(shù)后多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移患者,治療后外周血中(CD)16+CD56+自然殺傷細(xì)胞比例升高,表明抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療可能是復(fù)發(fā)性膽囊癌或晚期膽囊癌患者的潛在治療選擇。Cheng H等[14]研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者通過卡瑞利珠單抗和阿帕替尼聯(lián)合治療,顯示出有希望的抗腫瘤活性和可接受的毒性,可以作為治療高?；熾y治性或復(fù)發(fā)性妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的挽救性治療選擇。

本研究通過對(duì)40例轉(zhuǎn)移性MSS結(jié)直腸癌患者使用卡瑞利珠單抗聯(lián)合抗血管生成藥物治療或單用抗血管生成藥物治療,研究顯示,兩組患者基線資料大體一致,聯(lián)合治療組提高了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的總生存期。而不良反應(yīng)發(fā)生情況比較則表明聯(lián)合治療安全性整體可控,兩組無(wú)明顯差別。綜上所述,卡瑞利珠單抗聯(lián)合抗血管生成藥物臨床治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者安全有效。但本文存在一定的局限性:樣本量小,單中心,為回顧性分析存在偏倚,隨訪時(shí)間較短,需要大量前瞻性臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。