劉磊,李冰冰綜述 林家茂審校

2020年乳腺癌全球新發(fā)226萬(wàn),我國(guó)新發(fā)42萬(wàn),均居女性惡性腫瘤之首[1]。乳腺癌屬于中醫(yī)“乳巖”“乳石癰”等范疇,肝氣郁結(jié)貫穿乳腺癌發(fā)生發(fā)展的整個(gè)病程,肝郁是乳腺癌的病變基礎(chǔ)、核心病機(jī)[2-3]。近年來,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)逐漸認(rèn)識(shí)到慢性應(yīng)激在乳腺癌發(fā)病、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和治療中的重要性,“慢性應(yīng)激—免疫微環(huán)境重塑”已成為近年腫瘤研究的熱點(diǎn)。本文試從“慢性應(yīng)激—免疫微環(huán)境重塑”角度解讀乳腺癌病機(jī)、探索中醫(yī)疏肝方藥的作用機(jī)制,為乳腺癌的中西醫(yī)結(jié)合研究提供有益參考。

1 “慢性應(yīng)激”導(dǎo)致肝郁引發(fā)乳腺癌

乳腺癌中醫(yī)肝郁病機(jī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“慢性應(yīng)激”有關(guān)。慢性應(yīng)激是由手術(shù)、環(huán)境和心理社會(huì)等一系列應(yīng)激因素引起的機(jī)體長(zhǎng)期過度的神經(jīng)遞質(zhì)及激素的釋放,主要包括下丘腦—垂體—腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)與交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system,SNS)。慢性應(yīng)激與惡性腫瘤發(fā)生、進(jìn)展的關(guān)系近20年才逐漸被揭示。越來越多的證據(jù)表明,不良生活事件刺激、長(zhǎng)期焦慮情緒等慢性應(yīng)激顯著增加乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)并促進(jìn)疾病惡化。研究發(fā)現(xiàn),“慢性應(yīng)激”機(jī)體長(zhǎng)期處于失穩(wěn)狀態(tài),會(huì)產(chǎn)生抑郁、不安和焦慮負(fù)面情緒等,增加腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[4]。流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)表明慢性心理應(yīng)激是乳腺癌發(fā)展和轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素,長(zhǎng)期處于慢性應(yīng)激狀態(tài)的乳腺癌患者預(yù)后更差[5-6]。與血清腎上腺素水平低的乳腺癌患者相比,腎上腺素水平高的患者總生存率和無(wú)病生存率顯著降低;并且與鄰近的非癌組織相比,具有高水平激素的女性在活檢乳腺癌組織中也具有高水平的乳酸脫氫酶[7]。

“慢性應(yīng)激”與肝郁有著本然一致性。中醫(yī)認(rèn)為,肝主疏泄,調(diào)暢情志,情志病因的實(shí)質(zhì)是不良生活事件所形成的心理應(yīng)激,情志反應(yīng)太過或不及,超越了人體生理、心理的適應(yīng)與調(diào)節(jié)能力,就會(huì)損傷臟腑精氣,導(dǎo)致氣血失調(diào),臨床上常將反復(fù)長(zhǎng)期的精神刺激歸屬于“肝郁證”范疇[8]。應(yīng)用慢性不可預(yù)見性應(yīng)激方法模擬中醫(yī)肝氣郁滯動(dòng)物模型已經(jīng)得到學(xué)術(shù)界的廣泛認(rèn)可[9]。情志失調(diào)與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展甚至轉(zhuǎn)移,復(fù)發(fā)及生存期縮短存在密切關(guān)聯(lián)[10]?！皯n怒抑郁,昕夕積累”是乳腺癌重要病因,“肝郁”是乳腺癌發(fā)病的首要病機(jī)。慢性心理應(yīng)激促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展,與中醫(yī)理論認(rèn)為乳腺癌為“七情致傷之癥”不謀而合[11]。慢性應(yīng)激可誘發(fā)腫瘤發(fā)生并促進(jìn)腫瘤演進(jìn),特別是對(duì)機(jī)體的免疫功能和腫瘤微環(huán)境的重塑具有重要影響[12]。因此,慢性應(yīng)激是抑郁、焦慮等情志因素與乳腺癌之間的一個(gè)重要中介因素,與乳腺癌的發(fā)病、預(yù)后密切相關(guān),中醫(yī)乳腺癌肝氣郁滯的病機(jī)實(shí)質(zhì)或與慢性應(yīng)激引起的腫瘤微環(huán)境變化有關(guān)[13]。

2 “慢性應(yīng)激—免疫微環(huán)境重塑”是乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制

慢性應(yīng)激可導(dǎo)致交感神經(jīng)元和腎上腺髓質(zhì)、皮質(zhì)釋放兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素,主要包括去甲腎上腺素、腎上腺素、皮質(zhì)醇等。乳腺癌腫瘤免疫微環(huán)境(tumor immune microenvironment,TIME),是指浸潤(rùn)到乳腺癌內(nèi)部的免疫細(xì)胞及其所分泌的細(xì)胞因子與腫瘤細(xì)胞共同構(gòu)成的局部?jī)?nèi)環(huán)境,是一個(gè)雙向、動(dòng)態(tài)、錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)[14]。TIME與腫瘤免疫逃逸、血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移及局部耐藥等顯著相關(guān),對(duì)乳腺癌預(yù)后及療效影響巨大。腫瘤浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞主要包括巨噬細(xì)胞、髓源抑制性細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞( natural killer cell,NK細(xì)胞)、T細(xì)胞、B細(xì)胞及樹突細(xì)胞(dendritic cells, DCs)等。多項(xiàng)研究表明TIME中淋巴細(xì)胞及髓系細(xì)胞上均有應(yīng)答應(yīng)激相關(guān)激素的受體[15-16]。應(yīng)激激素大量分泌可通過抑制機(jī)體免疫反應(yīng)、重塑腫瘤免疫微環(huán)境,促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展[17]。

2.1 慢性應(yīng)激調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞重塑TIME 巨噬細(xì)胞通常極化為兩種類型:經(jīng)典活化的M1型巨噬細(xì)胞和替代性活化的M2型巨噬細(xì)胞。M1型巨噬細(xì)胞主要功能是激活Th1免疫應(yīng)答,介導(dǎo)炎性反應(yīng)及通過吞噬作用殺死腫瘤細(xì)胞[18];M2型巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生IL-10、TGF-β等抗炎細(xì)胞因子抑制抗腫瘤免疫反應(yīng),分泌金屬蛋白酶誘導(dǎo)組織重塑,通過VEGF促進(jìn)血管生成,促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT),在腫瘤的血管重構(gòu)、增殖、侵襲、免疫逃逸等方面起著重要的作用[19]。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages, TAMs)與腫瘤患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān),在腫瘤生長(zhǎng)過程中,TAMs被強(qiáng)制表露出M2型巨噬細(xì)胞的特點(diǎn)。研究證實(shí),M1型和M2型巨噬細(xì)胞都具有高度的可塑性,維持巨噬細(xì)胞的M1樣表型及促進(jìn)M2向M1轉(zhuǎn)化是改善TIME重塑的研究方向之一[20]。

抑郁癥狀與巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤微環(huán)境中呈正相關(guān)[21]。Bower等[22]通過全基因轉(zhuǎn)錄組法分析發(fā)現(xiàn),社會(huì)孤立的早期乳腺癌的腫瘤標(biāo)本中EMT和M2型巨噬細(xì)胞的基因表達(dá)上調(diào),從而加速乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。體外實(shí)驗(yàn)表明[23],去甲腎上腺素及腎上腺素通過激活β2腎上腺素受體促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)化。Chen等[24]通過構(gòu)建慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的乳腺癌肺轉(zhuǎn)移小鼠模型,發(fā)現(xiàn)β腎上腺素能信號(hào)持續(xù)激活可導(dǎo)致肺組織中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、并上調(diào)單核/巨噬細(xì)胞表達(dá)CCR2,從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的肺定植轉(zhuǎn)移。Wu等[25]通過構(gòu)建拘束應(yīng)激/應(yīng)激激素皮質(zhì)酮負(fù)荷的小鼠荷瘤模型,發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)酮可通過調(diào)節(jié)LRP1/SIRPα的表達(dá)平衡抑制巨噬細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞的作用,并證實(shí)miRNA-4695-3p可能是調(diào)控LRP1/ SIRPα表達(dá)的潛在靶點(diǎn)。

2.2 慢性應(yīng)激增加骨髓來源抑制細(xì)胞重塑TIME 骨髓來源抑制細(xì)胞 (myeloid-derived suppressor cells, DSCs) 起源于骨髓祖細(xì)胞和未成熟髓細(xì)胞,主要分為粒細(xì)胞/多形核細(xì)胞MDSCs(PMN-MDSCs)和單核細(xì)胞MDSCs(M-MDSCs)兩大細(xì)胞亞群,在乳腺癌原發(fā)性和轉(zhuǎn)移灶中均大量存在[26]。MDSCs增殖的原因主要是腫瘤導(dǎo)致的 IL-1β、IL-6、TNF- α和S100蛋白等慢性炎性因子的大量釋放[27]。研究證實(shí),DSCs 主要發(fā)揮免疫抑制功能,可以抑制由T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答,還能加強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞侵襲與遷移能力、影響EMT、誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成[24,28]。

慢性應(yīng)激預(yù)暴露可導(dǎo)致荷瘤小鼠中MDSCs升高,促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移。MDSCs過繼轉(zhuǎn)移可顯著增加肺轉(zhuǎn)移灶。相反,用Gr-1抗體消耗內(nèi)源性MDSCs可減輕肺轉(zhuǎn)移。慢性應(yīng)激可使血清去甲腎上腺素濃度和骨髓酪氨酸羥化酶表達(dá)顯著升高。此外,β-腎上腺素能信號(hào)通路抑制劑普萘洛爾可抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移,防止慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的MDSCs的擴(kuò)張[29]。還有研究發(fā)現(xiàn),小鼠慢性應(yīng)激可上調(diào)IL-6和JAK/STAT3信號(hào)通路的表達(dá),而通過普萘洛爾阻斷IL-6信號(hào)或抑制JAK/STAT3信號(hào)通路的激活可通過減少體內(nèi)MDSCs的積累來減少腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。此外,普萘洛爾抑制異丙腎上腺素誘導(dǎo)的4T1細(xì)胞上清液中IL-6的表達(dá),降低體外誘導(dǎo)的MDSCs比例[30]。

2.3 慢性應(yīng)激作用腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞重塑TIME 腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞主要包括CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、CD4+輔助性T淋巴細(xì)胞,后者已經(jīng)確定包括Th1、Th2、Th17和Tregs細(xì)胞4個(gè)細(xì)胞亞群,Th1/Th2和Th17 /Treg兩個(gè)穩(wěn)態(tài)平衡在乳腺癌腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮關(guān)鍵作用[31]。目前研究顯示慢性應(yīng)激對(duì)乳腺癌腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞主要體現(xiàn)在CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、Th1/Th2失衡方面。

腫瘤免疫應(yīng)答中,CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞是抗腫瘤免疫的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞;研究證實(shí),存在CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)的乳腺癌術(shù)后患者無(wú)病生存時(shí)間(DFS)及總生存時(shí)間(OS)更長(zhǎng)[21]。慢性應(yīng)激促進(jìn)皮質(zhì)醇分泌,血清高皮質(zhì)醇水平與乳腺癌術(shù)后患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)成正相關(guān)[32]。皮質(zhì)醇與糖皮質(zhì)激素受體(GR) 結(jié)合發(fā)揮免疫抑制作用,Gandhi等[33]使用單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)集來分析免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的GR表達(dá)差異,結(jié)果顯示免疫細(xì)胞上GR的表達(dá)高于腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞,GR與 CD8+T細(xì)胞絕對(duì)分?jǐn)?shù)呈正相關(guān),GR的表達(dá)與B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞之間的相關(guān)性較弱,高GR患者中T細(xì)胞衰竭基因PD-1、PD-L1、CTLA-4等表達(dá)亦顯著升高。

CD4+輔助性T淋巴細(xì)胞中Th1亞群可活化、促進(jìn)CD8+T細(xì)胞及NK細(xì)胞免疫效應(yīng);Th2亞群主要促進(jìn)B細(xì)胞成熟,活化體液免疫應(yīng)答[32]。研究顯示,乳腺癌腫瘤組織中Th1/Th2比值小者預(yù)后更差,主要原因是Th1浸潤(rùn)少于Th2浸潤(rùn),細(xì)胞免疫受抑制所致[35]。研究顯示,心理應(yīng)激可選擇性抑制Th1細(xì)胞,促進(jìn)Th1向Th2漂移,造成Th1和Th2細(xì)胞因子失衡,從而抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫,削弱免疫監(jiān)視,促進(jìn)乳腺癌多的發(fā)生、發(fā)展[36]。還有研究發(fā)現(xiàn),皮質(zhì)醇能抑制Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)的釋放,導(dǎo)致機(jī)體腫瘤防御破壞[37]。

2.4 慢性應(yīng)激抑制NK細(xì)胞免疫監(jiān)視重塑TIME NK細(xì)胞來源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞,其分化、發(fā)育依賴于骨髓及胸腺微環(huán)境,主要分布于骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴結(jié)。NK細(xì)胞能非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞,在腫瘤微環(huán)境中具有免疫監(jiān)視的作用。

研究發(fā)現(xiàn)抑郁與NK細(xì)胞功能之間存在強(qiáng)烈的負(fù)相關(guān)性,患有嚴(yán)重心理應(yīng)激的乳腺癌患者的NK細(xì)胞毒性減低,導(dǎo)致乳腺腫瘤細(xì)胞免疫逃逸,具體機(jī)制與殺傷免疫球蛋白樣受體CD158b的表達(dá)改變有關(guān)[38]。慢性應(yīng)激狀態(tài)下NK細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視作用可被糖皮質(zhì)激素減弱,進(jìn)而引發(fā)乳腺癌[39]。乳腺癌患者中,高水平的壓力與通過IFN-γ 刺激的低NK細(xì)胞毒性和低NK細(xì)胞反應(yīng)相關(guān),在乳腺癌應(yīng)激動(dòng)物模型的血樣中也觀察到類似的NK細(xì)胞毒性功能受損[40]。此外,慢性應(yīng)激介導(dǎo)的血清素、多巴胺、兒茶酚胺等的改變均可抑制NK活性,從而影響機(jī)體正常保護(hù)性免疫[41]。

2.5 慢性應(yīng)激影響B(tài)細(xì)胞重塑TIME 以往對(duì)惡性腫瘤相關(guān)的免疫性因子的探尋多集中在T細(xì)胞研究上,但近些年的研究提示B細(xì)胞對(duì)惡性腫瘤的預(yù)后、療效也至關(guān)重要。B細(xì)胞起源于骨髓,然后遷移至脾臟、淋巴結(jié)等次級(jí)淋巴結(jié)構(gòu),與抗原相互作用并產(chǎn)生抗原特異性抗體。

研究顯示,B細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗體的能力可能會(huì)受到慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的Th1/Th2失衡的影響,且精神壓力刺激也會(huì)影響B(tài)細(xì)胞的再分配及其存活[14]。與CD20+B細(xì)胞浸潤(rùn)程度較低的三陰性乳腺癌患者相比,CD20+B細(xì)胞在浸潤(rùn)程度較高的患者中腫瘤核心、邊緣及間質(zhì)均分布較多,且預(yù)后較好[42]。乳腺癌患者兒童時(shí)期不良事件經(jīng)歷與腫瘤B細(xì)胞浸潤(rùn)增加顯著相關(guān)[21]。

2.6 慢性應(yīng)激抑制樹突狀細(xì)胞重塑TIME 樹突狀細(xì)胞(DCs)是功能最強(qiáng)的專職抗原呈遞細(xì)胞,DCs能夠特異性刺激B/T細(xì)胞成熟,激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答,是啟動(dòng)與維持對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞免疫反應(yīng)的基礎(chǔ)[43]。DCs 分為未成熟態(tài)和成熟態(tài),未成熟DCs主要發(fā)揮免疫監(jiān)視功能,具有極強(qiáng)的抗原吞噬能力。成熟DCs功能完善,表達(dá)高水平的共刺激因子和粘附因子,經(jīng)由MHC-Ⅰ或MHC-Ⅱ類途徑將腫瘤抗原轉(zhuǎn)運(yùn)至引流淋巴結(jié)內(nèi),激活細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞。另外,DCs能促進(jìn)Th細(xì)胞、NK細(xì)胞活化,產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)[44]。

研究發(fā)現(xiàn),慢性應(yīng)激可通過阻礙DCs成熟抑制Th1細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞。慢性應(yīng)激促進(jìn)糖皮質(zhì)激素升高,誘導(dǎo)免疫抑制轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子TSC22D3表達(dá),從而抑制DCs活性[45]。糖皮質(zhì)激素抑制DCs活化和遷移,促進(jìn)DCs凋亡,并誘導(dǎo)耐受性DCs表型的產(chǎn)生;耐受性DCs主要通過抑制效應(yīng)T細(xì)胞及誘導(dǎo)Tregs發(fā)揮免疫耐受作用。還有研究表明慢性應(yīng)激通過β2-腎上腺素能受體調(diào)節(jié)IL-10和IL-13產(chǎn)生抑制DCs遷移[46]。

3 疏肝解郁方藥調(diào)節(jié)“慢性應(yīng)激—免疫微環(huán)境重塑”改善乳腺癌預(yù)后

乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程,肝郁是其基本病機(jī),疏肝解郁是其對(duì)應(yīng)的基本法則[47]。中醫(yī)治療乳腺癌方劑整體以疏肝解郁為主,臨床常用的疏肝解郁經(jīng)典方劑主要有四逆散、柴胡疏肝散、逍遙散等,疏肝方藥對(duì)抗乳腺癌慢性應(yīng)激療效確切。研究發(fā)現(xiàn)[48],慢性心理應(yīng)激顯著促進(jìn)了小鼠乳腺癌生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移,四逆散不僅可以減輕小鼠的抑郁樣行為,而且還能抑制慢性心理應(yīng)激誘導(dǎo)的乳腺腫瘤生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移,顯著降低乳腺癌細(xì)胞有氧糖酵解蛋白c-Myc、LDHA、PDK1的表達(dá)。另一項(xiàng)研究也表明[49],四逆散可以顯著抑制慢性心理應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠乳腺癌異種移植瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,熒光素酶報(bào)告基因分析篩選出柚皮素是四逆散中觸發(fā)肝細(xì)胞雌激素硫轉(zhuǎn)移酶活性的最具生物活性的化合物。慢性束縛應(yīng)激法復(fù)制的肝郁證模型大鼠的乳腺出現(xiàn)增生樣變且伴有癌前相關(guān)因子的異常表達(dá),柴胡疏肝散對(duì)模型大鼠肝郁證相關(guān)指標(biāo)有較好的改善作用,還可緩減其乳腺增生及調(diào)節(jié)促癌/抑癌因子的表達(dá)[50]。慢性應(yīng)激損傷能刺激大鼠血清腫瘤標(biāo)志物升高,有直接誘發(fā)腫瘤發(fā)生的可能性。逍遙散能夠有效降低慢性應(yīng)激誘發(fā)的腫瘤標(biāo)志物升高,有望預(yù)防慢性應(yīng)激誘發(fā)的癌變[51]。

疏肝理氣法在腫瘤免疫編輯重塑過程中也起著重要作用,疏肝解郁方藥可通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子以調(diào)整免疫功能,從而發(fā)揮免疫監(jiān)視;還能夠激活單核巨噬細(xì)胞及NK細(xì)胞活性,調(diào)節(jié)MDSC[52]。游紫萱等[53]研究發(fā)現(xiàn)逍遙蔞貝散可調(diào)節(jié)乳腺癌根治術(shù)后輔助化療患者的血液T淋巴細(xì)胞亞群水平以增強(qiáng)免疫功能,抑制術(shù)后引流液IL-8、TNF-α含量,以減輕炎性反應(yīng),利于患者康復(fù)。常彥祥等[54]研究發(fā)現(xiàn)疏肝解郁之要藥柴胡的有效成分柴胡皂苷D可調(diào)節(jié)大鼠外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平,提高細(xì)胞免疫功能,有助于改善機(jī)體抗腫瘤能力。杜家豪等[55]研究發(fā)現(xiàn)小柴胡湯可通過促進(jìn)淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化,誘發(fā)細(xì)胞進(jìn)一步分泌干擾素,提高CD3+、CD4+、IgG、IgA、IgM水平,抑制CD8+表達(dá),提高機(jī)體細(xì)胞免疫及體液免疫的能力,發(fā)揮抗癌效應(yīng)。Lu等[56]通過接種乳腺癌細(xì)胞誘導(dǎo)乳腺癌模型,慢性應(yīng)激刺激誘導(dǎo)抑郁模型,兩者結(jié)合建立抑郁癌模型,探討疏肝健脾方預(yù)防乳腺癌發(fā)展的機(jī)制。結(jié)果表明抑郁障礙和腫瘤生長(zhǎng)可不同程度地抑制小鼠的免疫功能,疏肝健脾方可通過降低CD8+調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境T淋巴細(xì)胞凋亡和腫瘤細(xì)胞活性,增強(qiáng)免疫監(jiān)視能力,抑制MDSC增殖,從而延長(zhǎng)乳腺癌荷瘤小鼠的生存時(shí)間。

綜上,疏肝解郁方藥可通過干預(yù)“慢性應(yīng)激—免疫微環(huán)境重塑”改善乳腺癌預(yù)后,其具體作用機(jī)制將是中西醫(yī)結(jié)合研究乳腺癌的重要內(nèi)容。