陶思翰 馬廣成 陳茜 施煒

人工智能(artificial intelligence, AI)是人類歷史上的第四次工業(yè)革命。AI的概念最早是在1956年由約翰·麥卡錫提出,他定義AI是一個(gè)通用術(shù)語(yǔ),“指表現(xiàn)出智能行為的硬件或軟件”[1]。但直到最近,由于新算法、專業(yè)硬件、云服務(wù)和大數(shù)據(jù)的發(fā)展,AI才得以實(shí)現(xiàn)。機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning, ML)出現(xiàn)于20世紀(jì)80年代,是AI的一個(gè)分支,是計(jì)算機(jī)通過(guò)從已知數(shù)據(jù)庫(kù)中提取廣義原理,應(yīng)用在新數(shù)據(jù)上做預(yù)測(cè)的方法。深度學(xué)習(xí)(deep learning, DL)出現(xiàn)在21世紀(jì)初,是機(jī)器學(xué)習(xí)中重要的子領(lǐng)域,主要作用是大數(shù)據(jù)處理以及預(yù)測(cè)分析[2]。DL通過(guò)模擬人腦的統(tǒng)計(jì)模式,根據(jù)互聯(lián)節(jié)點(diǎn)層間連接的權(quán)重來(lái)處理輸入,使用表征學(xué)習(xí)方法自動(dòng)提取所需的特征,并對(duì)復(fù)雜的數(shù)據(jù)集進(jìn)行分類[3],大大減少了算法結(jié)構(gòu)對(duì)人力的依賴。DL為現(xiàn)代社會(huì)的許多方面提供了動(dòng)力,例如識(shí)別圖像中的物體、實(shí)時(shí)語(yǔ)言翻譯、語(yǔ)音操作設(shè)備等等。

近年來(lái),醫(yī)療保健領(lǐng)域一直走在AI應(yīng)用的前沿。AI在眼科領(lǐng)域的應(yīng)用同樣是近年來(lái)的熱點(diǎn)。AI通過(guò)對(duì)眼科影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行智能分析,在糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)、年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)、青光眼等老年人常見(jiàn)眼科疾病的篩查、診斷、分級(jí)和指導(dǎo)治療方面展現(xiàn)了強(qiáng)大的性能,同時(shí)在眼科遠(yuǎn)程醫(yī)療中也有重要應(yīng)用[4-5]。

在這篇綜述中,我們總結(jié)了近年來(lái)AI在眼科領(lǐng)域的主要進(jìn)展,闡明了現(xiàn)階段AI應(yīng)用于臨床可能存在的一些問(wèn)題,并指出了一些解決方法和未來(lái)發(fā)展方向。

1 AI在DR中的應(yīng)用

DM是一種發(fā)病率逐年增加的常見(jiàn)代謝性疾病。據(jù)WHO推算,到2030年,DM總?cè)藬?shù)將達(dá)到3.66億。DR是DM常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥,是老年人群后天性失明的主要病因。隨著DM病人人數(shù)的增加,預(yù)計(jì)到2030年DR和視力威脅DR(VTDR)病人的數(shù)量將分別增至1.91億和5630萬(wàn)[6]。視網(wǎng)膜病變的早期檢測(cè)是DM病人管理的重要組成部分。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)的現(xiàn)行指南建議沒(méi)有任何眼部癥狀的DM病人每2年看1次眼科醫(yī)生。

在過(guò)去幾年中,世界各地的許多科研團(tuán)隊(duì)致力于將DL與DR的篩查相結(jié)合,可能改變傳統(tǒng)的DR篩查模式。 Abràmoff等[7]曾在2013年基于874例DM病人的數(shù)字眼底彩色圖像開發(fā)了愛(ài)荷華檢測(cè)項(xiàng)目(IDP),以檢測(cè)可疑的糖尿病性視網(wǎng)膜病變(RDR),并利用 Messidor-2 數(shù)據(jù)集驗(yàn)證,得到IDP的靈敏度和特異度分別為96.8%和59.4%,AUC為0.937。2016年時(shí),Abràmoff等[8]又驗(yàn)證了用于DR檢測(cè)的DL增強(qiáng)算法,其靈敏度和特異度分別為96.8%和87.0%,AUC為0.98,大大提升了算法的特異度。Gulshan等[9]用128 175張眼底視網(wǎng)膜圖像訓(xùn)練開發(fā)了DR篩查的新系統(tǒng),該算法最大的特點(diǎn)是具有多個(gè)操作點(diǎn),因此可以調(diào)整其靈敏度和特異度以匹配特定臨床設(shè)置的要求。雖然DL結(jié)合DR篩查展現(xiàn)出了強(qiáng)大的診斷效率,但是DL對(duì)于診斷特征的抓取并不會(huì)自動(dòng)顯示出來(lái),并且這些特征可能是人們以前未知或忽略的。因此,臨床醫(yī)生和病人都擔(dān)心DL像一個(gè)“黑箱子”,缺乏解釋性。Gargeya等[10]開發(fā)的算法通過(guò)自動(dòng)生成的異常區(qū)域熱圖,使得DL學(xué)習(xí)到的信息可視化,該算法在使用訓(xùn)練數(shù)據(jù)集進(jìn)行5倍交叉驗(yàn)證時(shí)的AUC為0.97,靈敏度和特異度分別為94%和98%。Reguant等[11]則運(yùn)用了更加先進(jìn)的Grad-cam方法嘗試將DL的分類過(guò)程可視化,使用了Inception-v3等4個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分別獨(dú)自訓(xùn)練來(lái)對(duì)眼底照片進(jìn)行5級(jí)分類,該研究得到的準(zhǔn)確率為89%～95%,AUC、敏感度和特異度分別為95%～98%、74%～86%和93%～97%。Ting等[12]首次將DL篩查系統(tǒng)應(yīng)用于真實(shí)的DR篩查計(jì)劃并從6個(gè)不同的國(guó)家和地區(qū)來(lái)自10個(gè)不同社區(qū)、不同人種的外部數(shù)據(jù)集進(jìn)行驗(yàn)證,基于VGG-19開發(fā)的DL篩查系統(tǒng)在檢測(cè)RDR和VTDR時(shí)的AUC、靈敏度、特異度分別為0.936、90.5%、91.6%和0.958、100%、91.1%,10個(gè)外部數(shù)據(jù)集的AUC為0.889～0.983。Li等[13]回顧性地從上海市第一人民醫(yī)院收集3285例病人的8739張視網(wǎng)膜眼底圖像,使用深度集成優(yōu)化了的Inception-v4算法檢測(cè)DR和糖尿病黃斑水腫(DMO),并在DR檢測(cè)上實(shí)現(xiàn)了99.2%、92.5%和96.1%的AUC、靈敏度和特異度,在DMO檢測(cè)上實(shí)現(xiàn)了99.4%、93.0%和97.1%的AUC、靈敏度和特異度,其表現(xiàn)等于或超過(guò)眼科醫(yī)生。

來(lái)自上海交通大學(xué)的Dai等[14]開發(fā)了一個(gè)名為DeepDR的深度學(xué)習(xí)系統(tǒng),大大提升了早期DR的檢測(cè)準(zhǔn)確性。該系統(tǒng)基于對(duì)視網(wǎng)膜病變的準(zhǔn)確檢測(cè),實(shí)現(xiàn)了DR從早期到晚期的全過(guò)程診斷,對(duì)微動(dòng)脈瘤的檢測(cè)尤其準(zhǔn)確。還有學(xué)者將AI對(duì)DR的篩查用于初級(jí)保健中心[15]或者社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心[16]。時(shí)至今日,AI在DR中的應(yīng)用已日趨成熟,研究從公開的視網(wǎng)膜圖片數(shù)據(jù)庫(kù)漸漸轉(zhuǎn)向真實(shí)世界,很多研究從經(jīng)濟(jì)效益等更實(shí)用的角度評(píng)估了AI在DR篩查和分期中的應(yīng)用。然而,在中低收入國(guó)家,AI大規(guī)模運(yùn)用于DR的臨床篩查在當(dāng)下仍不可行。

2 AI在AMD中的應(yīng)用

AMD占全球所有失明病人的8.7%,是發(fā)達(dá)國(guó)家最常見(jiàn)的致盲原因,尤其是60歲以上人群。隨著人口老齡化的大幅加快,其流行率可能會(huì)進(jìn)一步增加。預(yù)計(jì)到2040年,2.88億病人可能患有AMD,約10%的病人患有中度或更嚴(yán)重的AMD[17]。年齡相關(guān)眼病研究(AREDS)將AMD分為無(wú)、早期、中期和晚期。美國(guó)眼科學(xué)會(huì)建議,中度或更嚴(yán)重的AMD病人至少每2年就診1次。和DR一樣,AMD的篩查與AI結(jié)合同樣展現(xiàn)了巨大的潛力。

Ting等[12]報(bào)告了一種基于臨床AMD篩查開發(fā)的DL篩查系統(tǒng),使用38 189例病人的108 558張未經(jīng)黃斑分割的以視網(wǎng)膜中心凹為中心的視網(wǎng)膜圖像對(duì)DL系統(tǒng)進(jìn)行了訓(xùn)練和測(cè)試。使用DL架構(gòu)VGG-19開發(fā)的DL系統(tǒng)在檢測(cè)AMD時(shí)的AUC、靈敏度和特異度分別為0.932、93.20%和88.70%。Burlina等[18]基于AREDS數(shù)據(jù)集4613例病人的十多萬(wàn)張眼底照片將AMD進(jìn)行了二元分類:無(wú)AMD和早期AMD分為一類,中期AMD和晚期AMD分為一類,并訓(xùn)練了2個(gè)不同的DL系統(tǒng)以比較它們的準(zhǔn)確率,分別是AlexNet的DCNN模型(DCNN-A)和OverFeat的DCNN(DCNN-U),其中DCNN-U使用了遷移學(xué)習(xí)的方法。使用原數(shù)據(jù)集進(jìn)行五倍交叉驗(yàn)證,DCNN-A報(bào)告的診斷準(zhǔn)確率為88.4%～91.6%,AUC為0.94～0.96。DCNN-U報(bào)告的診斷準(zhǔn)確率為82.4%～83.9%,AUC為0.89～0.90。然而,該研究的一個(gè)局限性在于它完全依賴于AREDS數(shù)據(jù)集,沒(méi)有使用單獨(dú)收集的臨床數(shù)據(jù)集進(jìn)行性能評(píng)估。Grassmann等[19]通過(guò)DL對(duì)AMD進(jìn)行自動(dòng)分級(jí),基于AREDS 9級(jí)嚴(yán)重等級(jí)量表將眼底圖像分為13類。同樣運(yùn)用AREDS數(shù)據(jù)集,并從中提取了3654例病人的120 656張眼底圖片,70%用于訓(xùn)練集,20%用于驗(yàn)證集,10%用于測(cè)試集,并且加入了包含5555張眼底圖片的KORA數(shù)據(jù)集作為獨(dú)立外部測(cè)試數(shù)據(jù)集。該研究訓(xùn)練了6個(gè)不同的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(CNN)并應(yīng)用了數(shù)據(jù)增強(qiáng)方法。同時(shí),針對(duì)DL領(lǐng)域的“黑匣子”問(wèn)題,該研究通過(guò)隨機(jī)屏蔽部分眼底圖像后檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確率來(lái)確定眼底圖像中被DL感知和整合的重要區(qū)域,從而將DL的分類過(guò)程可視化。

由于單眼患滲出性“濕性”年齡相關(guān)性黃斑變性(exAMD)的病人,另一只眼患exAMD的概率將大幅增加。Yim等[20]選擇了2795例單眼患有exAMD的病人,用每1～12個(gè)月獲得1次的同眼光學(xué)相干斷層掃描(OCT)圖像訓(xùn)練CNN,以輸出1個(gè)分?jǐn)?shù),表示6個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)化為exAMD的可能性。Yim在ROC曲線上確定了2個(gè)可用于不同臨床場(chǎng)景的操作點(diǎn):一個(gè)高靈敏度操作點(diǎn)具有80%的靈敏度和55%的特異度,另一個(gè)高特異度操作點(diǎn)具有34%的靈敏度和90%的特異度。這一表現(xiàn)超過(guò)了6名視網(wǎng)膜專家中的5名。

3 AI在青光眼中的應(yīng)用

青光眼是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致失明的主要原因[21]。 全球40～80歲人群青光眼的患病率為3.4%,到2040年,青光眼病人人數(shù)預(yù)計(jì)將增加到1.118億[22]。AI將在青光眼的篩查、診斷和監(jiān)測(cè)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

AI應(yīng)用于青光眼篩查最大的困難在于青光眼是一種異質(zhì)性疾病,對(duì)該疾病的結(jié)構(gòu)和功能損害難以達(dá)成一致性定義。在青光眼的早期階段,定義和診斷尤其困難。臨床上通常用杯盤比(CDR)來(lái)量化青光眼的視神經(jīng)病變。然而,人群中視盤的面積差異可以達(dá)到5倍,所以實(shí)際上用CDR來(lái)定義視杯的病理性擴(kuò)大是不合理的。雖然青光眼的定義并不明確,但DL系統(tǒng)可以被訓(xùn)練用來(lái)識(shí)別疾病的表型特征。 Ting等[12]將青光眼視盤改變的標(biāo)準(zhǔn)定為CDR>0.8,以此來(lái)訓(xùn)練算法檢測(cè)青光眼。相似地,Li等[23]則把青光眼視盤改變的標(biāo)準(zhǔn)定為CDR>0.7。這兩個(gè)算法檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確率都超過(guò)90%。相較于將單一的采用CDR值作為標(biāo)準(zhǔn),Shibata等[24]開發(fā)的青光眼檢測(cè)系統(tǒng)則加入了更多眼底特征性改變,如視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層萎縮、視盤出血和視乳頭周圍萎縮等,這些眼底病變發(fā)生在CDR增高之前。檢測(cè)系統(tǒng)使用3242張確診青光眼病人的眼底照片對(duì)算法進(jìn)行訓(xùn)練和測(cè)試,得到了0.965的極高AUC。Elze等[25]開發(fā)了一個(gè)無(wú)監(jiān)督的計(jì)算機(jī)算法,以識(shí)別包括青光眼和非青光眼缺陷的視野缺損模式,并為這些模式分配加權(quán)系數(shù)。該方法已被證明可用于檢測(cè)青光眼引起的早期視力缺損。Yousefi等[26]使用另一種高斯混合和期望值最大化方法沿不同軸分解視野,以檢測(cè)視野缺損的進(jìn)展。在檢測(cè)視野缺損進(jìn)展方面,此算法優(yōu)于當(dāng)前其他算法。在青光眼的治療和臨床預(yù)測(cè)方面,盡管當(dāng)今常用的降低青光眼眼內(nèi)壓(intraocular pressure, IOP)的治療方法已被證明在延緩青光眼進(jìn)展方面有效,但一些研究表明,疾病進(jìn)展仍然不可避免。這表明,我們尚未找到針對(duì)各種形式青光眼的最佳治療方案。針對(duì)于此,Kazemian等[27]開發(fā)了一種臨床預(yù)測(cè)工具,該工具使用眼壓和視野數(shù)據(jù)來(lái)預(yù)測(cè)不同目標(biāo)眼壓下的疾病軌跡。進(jìn)一步完善該工具,整合其他眼科和非眼科數(shù)據(jù),將有助于建立目標(biāo)眼壓,并根據(jù)具體情況制定實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的最佳策略。Schell等[28]則通過(guò)眼內(nèi)壓和視野的縱向數(shù)據(jù)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了青光眼病人的視野缺損進(jìn)展。

AI在眼科的應(yīng)用可以與遠(yuǎn)程醫(yī)療聯(lián)合使用,作為一種良好的醫(yī)療供需失衡的解決方案,AI技術(shù)在DR、AMD、青光眼等圖像的特征提取和自動(dòng)化篩查中具有良好的臨床應(yīng)用前景。但目前還存在一些不足和挑戰(zhàn),包括臨床技術(shù)挑戰(zhàn)、算法結(jié)果的準(zhǔn)確性和可解釋性、病人的隱私保護(hù)倫理問(wèn)題等。如何明確AI可能引起的醫(yī)療事故、醫(yī)療糾紛等的主體責(zé)任問(wèn)題,也亟待解決。

綜上,AI在眼科領(lǐng)域的研究和應(yīng)用取得了巨大的成果,當(dāng)下仍存在一些不足和挑戰(zhàn),但隨著AI技術(shù)的不斷發(fā)展和人們將AI運(yùn)用于醫(yī)療領(lǐng)域研究的深入,這些問(wèn)題或許可以迎刃而解。