莫少娥　劉可鵬　傅文　謝酬勤　郁冬玲　陳實　藍雨雁

摘要：目的 探討sigma-1受體（sig-1R）對神經(jīng)病理性疼痛（NP）大鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的作用。方法 將鞘內(nèi)置管成功的SPF級雄性SD大鼠24只按隨機數(shù)字表法分為假手術組（S組）、NP模型組（C組）、sig-1R抑制劑BD1047干預組（B組），每組8只。C組和B組采用坐骨神經(jīng)慢性擠壓性損傷法建立NP模型。術后第4、5、6天，S組和C組鞘內(nèi)注射生理鹽水20 μL，B組鞘內(nèi)注射BD1047（120 μmol/L）20 μL，1次/d。于術前1 d及術后第1、3、5、7天檢測術側足機械縮足反應閾（MWT）。采用Westen blot和免疫熒光染色法檢測背根神經(jīng)元（DRG）sig-1R、免疫球蛋白重鏈結合蛋白（BIP）、轉錄活化因子4（ATF4）、C/EBP同源蛋白（CHOP）的表達情況；采用HE染色法觀察DRG形態(tài)大小及病理改變；采用透射電鏡觀察DRG內(nèi)質(zhì)網(wǎng)改變。結果 與S組比較，C組大鼠術后各時間點術側足MWT明顯下降，DRG病理損傷和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)破壞明顯加重，sig-1R、BIP、ATF4、CHOP表達均上調(diào)（P＜0.05）；與C組比較，B組大鼠術后第5、7天MWT升高，DRG病理損傷和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)破壞減輕，sig-1R、BIP、ATF4、CHOP表達均下調(diào)（P＜0.05）。結論 sig-1R參與了大鼠神經(jīng)病理性疼痛的過程，其機制可能與抑制DRG內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激有關。

關鍵詞：神經(jīng)痛；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激；免疫球蛋白重鏈；sigma-1受體；背根神經(jīng)元

中圖分類號：R614，R745文獻標志碼：ADOI：10.11958/20221491

The role of sigma-1 receptor in endoplasmic reticulum stress in neuropathic pain rats

MO Shaoe， LIU Kepeng， FU Wen， XIE Chouqin， YU Dongling， CHEN Shi， LAN Yuyan

Department of Anesthesiology， the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Nanning 530021， China

Corresponding Author E-mail： blueyuyan@163.com

Abstract： Objective To investigate the role of sigma-1 receptor （sig-1R） in endoplasmic reticulum stress in neuropathic pain （NP） rats. Methods Twenty-four SPF male SD rats with successful sheath tube were divided into the sham operation group （group S）， the neuropathic pain model group （group C） and the BD1047 intervention group （group B） according to random number table， with 8 rats in each group. Chronic crush injury of sciatic nerve was used to establish NP model. On the 4th， 5th and 6th day after operation， normal saline 20 μL was injected intrathecally in the group S and the group C， and BD1047 （120 μmol/L） 20 μL was injected intrathecally in the group B once a day. The mechanical foot withdrawal response threshold （MWT） of the surgical side foot was measured on the first day before operation and on the first， 3rd， 5th and 7th day after operation. Western blot assay and immunofluorescence staining were used to detect the expression levels of sig-1R， glucose-regulated protein （BIP）， activating transcription factor 4 （ATF4） and C/EBP-homologous protein （CHOP） in dorsal root neurons （DRG）. HE staining was used to observe the morphological size and pathological changes of DRG. Changes of endoplasmic reticulum in DRG were observed by scanning electron microscopy. Results Compared with the group S， intraoperative parapodum MWT was significantly decreased （P＜0.05）， and pathological injury and endoplasmic reticulum destruction of DRG were significantly aggravated. Expressions of sig-1R， BIP， ATF4 and CHOP were up-regulated in the group C after CCI （P＜0.05）. Compared with the group C， the MWT was increased on the 5th and 7th day after CCI in the group B （P＜0.05）， and the expressions of sig-1R， BIP， ATF4 and CHOP were down-regulated （P＜0.05）. The pathological injury of DRG was improved. Conclusion sig-1R are involved in the neuropathic pain in rats， and the mechanism may be related to the inhibition of endoplasmic reticulum stress in dorsal root neurons.

Key words： neuralgia; endoplasmic reticulum stress; immunoglobulin heavy chains; sigma-1 receptor; dorsal root neurons

神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain，NP）是一種慢性繼發(fā)性疼痛，在普通人群中的發(fā)病率約為7%［1］。由于NP的形成機制尚不明確，診斷和治療較為困難，患者的生活質(zhì)量受到嚴重影響。因此，深入研究NP的可能機制和治療位點具有重要意義。研究表明，背根神經(jīng)元（sorasal root ganglion，DRG）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（endoplasmic reticulum stress，ERS）與NP的發(fā)生發(fā)展密切相關，發(fā)生NP時，免疫球蛋白重鏈結合蛋白（immunoglobulin heavy chain binding protein，BIP）的激活促進ERS相關蛋白的活化，引發(fā)ERS，使用藥物減輕ERS可顯著改善NP［2］。sigma-1受體（sig-1R）是位于線粒體相關內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的一種分子伴侶蛋白，廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)，參與多項神經(jīng)系統(tǒng)生理與病理功能的調(diào)節(jié)［3-4］。研究發(fā)現(xiàn)，抑制sig-1R的表達可減輕大鼠的神經(jīng)性疼痛［5］。但sig-1R是否可通過減輕ERS來改善NP目前尚不明確。本研究擬探討sig-1R在NP大鼠ERS中的作用，以期為NP的防治提供作用位點和實驗依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實驗動物與分組 SPF級成年雄性SD大鼠24只，體質(zhì)量200～250 g，由廣西醫(yī)科大學實驗動物中心提供［動物生產(chǎn)許可證號：SCXK（桂）20200003］。本實驗已通過廣西醫(yī)科大學實驗動物福利倫理委員會批準（審批號：202104004）。所有大鼠均單籠飼養(yǎng)，自由攝食、飲水，處于晝夜交替環(huán)境，適應性飼養(yǎng)7 d。

1.2 主要試劑與儀器 sig-1R抑制劑BD1047（中國愛必信生物科技有限公司）；兔抗大鼠sig-1R多克隆抗體（美國CST公司）、β-actin多克隆抗體（美國Abclonal公司）；小鼠抗大鼠BIP、轉錄活化因子4（activating transcription factor 4，ATF4）、C/EBP同源蛋白（CHOP）單克隆抗體（美國Santa Cruz公司），山羊抗兔及山羊抗鼠二抗（北京中杉金橋生物技術有限公司）；山羊抗兔549通道綠色熒光二抗和山羊抗鼠488通道紅色熒光二抗（美國Abbkine公司）；BCA試劑盒、RIPA裂解液、Triton X-100破膜液、DAPI、抗熒光猝滅封片劑（上海碧云天公司）；von Frey纖維絲（中國醫(yī)學科學院生物工程研究所）；電泳儀/轉印儀（美國Bio-Rad公司）；倒置相差熒光顯微鏡（德國Leica公司）；透射電鏡（日本HTACHI公司）。

1.3 研究方法

1.3.1 鞘內(nèi)置管術 參考文獻［6］的方法行鞘內(nèi)置管術。大鼠于術前8 h禁食不禁飲，稱質(zhì)量后麻醉，取俯臥位固定，將無菌PE-10導管用生理鹽水沖洗后備用，背部備皮、消毒；切開約2 cm皮膚，分離肌肉，使L3-4脊椎間隙充分暴露，將PE-10導管突破椎間隙后斜行緩慢置入，置入過程中可見導管內(nèi)有腦脊液溢出且大鼠出現(xiàn)甩尾反應，導管沿皮下引至頸部，外端牽出固定。置管后觀察2 d，如大鼠出現(xiàn)后肢神經(jīng)損傷則剔除，其余大鼠鞘內(nèi)注射2%利多卡因10 μL，若大鼠出現(xiàn)雙下肢軟癱并且于30 min內(nèi)恢復正常，表明鞘內(nèi)置管成功，可用于建模。

1.3.2 NP模型建立 參照文獻［7］建立大鼠坐骨神經(jīng)慢性擠壓性損傷（chronic construction injury，CCI）模型。24只大鼠均鞘內(nèi)置管成功且無神經(jīng)損傷，按照隨機數(shù)字表法分為假手術組（S組）、NP模型組（C組）、sig-1R抑制劑BD1047干預組（B組），每組8只。大鼠造模前8 h禁食不禁飲，稱質(zhì)量后麻醉，備皮消毒，C組和B組在股骨結節(jié)下方0.5 cm處切皮，分離肌肉間隙，充分暴露并游離出坐骨神經(jīng)，用4-0絲線在坐骨神經(jīng)干上結扎4道，每道間隔1 mm，結扎強度以小腿肌肉輕微顫抖時停止。S組大鼠僅游離暴露坐骨神經(jīng)，不予結扎。CCI手術麻醉清醒后觀察到縮爪、舔足、術側足不敢著地等疼痛行為視為造模成功。造模成功的大鼠休養(yǎng)3 d后給藥。CCI術后第4、5、6天，B組鞘內(nèi)注射120 μmol/L BD1047 20 μL，S組和C組鞘內(nèi)注射20 μL生理鹽水，1次/d。

1.3.3 機械縮足反應閾（mechanical withdraw threshold，MWT）檢測 分別于CCI手術前1 d，手術后第1、3、5、7天測定大鼠術側足MWT（第5天于給藥1 h后檢測術側足MWT）。在安靜舒適的環(huán)境中，將大鼠置于底部為金屬網(wǎng)格且透光的籠子中，適應30 min后測試，用von Frey纖維絲垂直刺激大鼠術側足底皮膚，刺激力度以纖維絲彎曲90°為宜，持續(xù)刺激3～5 s，當大鼠出現(xiàn)迅速縮足、舔足等反應時記為陽性，記錄該刺激力度。初始刺激力度為6 g，若出現(xiàn)刺激反應，則選低一級的刺激力度；反之則選高一級的刺激力度，重復測試3次，每次間隔5 min，取平均值。最大刺激力度設為60 g，以防損傷大鼠后足。

1.3.4 Western blot法檢測DRG組織sig-1R、BIP、ATF4、CHOP蛋白表達 CCI術后第7天MWT測試結束后，處死大鼠，于冰上取出術側DRG，置入RIPA裂解液中充分裂解。提取總蛋白上清液，采用BCA法測定蛋白質(zhì)濃度，調(diào)整蛋白上樣量，加入上樣緩沖液，于100 ℃水浴變性5 min；SDS-PAGE分離蛋白，于150 mA恒流條件下濕轉至PVDF膜，5%脫脂奶粉中封閉1 h；洗滌后加入一抗：sig-1R（1∶1 000）、BIP（1∶1 000）、ATF4（1∶500）、CHOP（1∶800）和內(nèi)參蛋白β-actin（1∶1 000）4 ℃孵育過夜；取出PVDF膜，經(jīng)TBST漂洗后放入山羊抗兔IgG、山羊抗鼠IgG二抗室溫孵育1 h，洗滌后ECL顯影、曝光，采用Image J軟件分析灰度值。

1.3.5 免疫熒光法檢測DRG組織sig-1R、BIP、ATF4、CHOP的表達定位 取術側的DRG組織，于4%多聚甲醛中固定24 h，石蠟包埋，制成厚度5 μm的石蠟切片。取各組石蠟切片，經(jīng)烤片、脫蠟、PBS洗滌、抗原修復后，3%過氧化氫室溫孵育10 min，加入0.3% Triton X-100破膜，洗滌后用血清封閉1 h，加入一抗：sig-1R、BIP（1∶200），ATF4（1∶100）、CHOP（1∶100）4 ℃孵育過夜，在相應組織上滴加相應的綠色或紅色熒光二抗（1∶200），室溫避光孵育1 h，PBS洗滌后將DAPI滴于組織上染核3～5 min，滴加抗熒光猝滅劑封片。于暗室中用熒光顯微鏡觀察，結果使用Image J軟件進行圖像分析。

1.3.6 HE染色 取各組DRG組織石蠟切皮，經(jīng)烤片、脫蠟、PBS洗滌后，置于蘇木素染液中作用5 min，洗凈后用1.0%鹽酸乙醇分色，而后放入伊紅染液中浸泡。洗滌、脫水后封片，顯微鏡下觀察DRG形態(tài)大小及病理改變。

1.3.7 透射電鏡觀察內(nèi)質(zhì)網(wǎng)改變 迅速取出各組大鼠DRG組織，于2.5%戊二醛緩沖液中室溫固定4 h，PBS洗滌，于2%四氧化鋨中再固定2 h，洗滌、脫水，環(huán)氧樹脂室溫滲透過夜，于樹脂中加入催化劑包埋、聚合，切片，透射電鏡下觀察。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用LSD-t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 MWT比較 各組大鼠CCI術前1 d MWT差異無統(tǒng)計學意義。與S組比較，C組、B組CCI術后各時點MWT降低（P＜0.05）；與C組比較，B組CCI術后第5、7天MWT升高（P＜0.05），見表1。

2.2 各組sig-1R、BIP、ATF4、CHOP蛋白的表達水平 與S組比較，C組和B組DRG組織sig-1R、BIP、ATF4、CHOP表達上調(diào)（P＜0.05）；與C組比較，B組DRG sig-1R、BIP、ATF4、CHOP表達下調(diào)（P＜0.05），見圖1、表2。

2.3 sig-1R、BIP、ATF4、CHOP蛋白免疫熒光染色比較 sig-1R、BIP、ATF4、CHOP蛋白均表達于DRG細胞質(zhì)；與S組比較，C組和B組DRG中sig-1R、BIP、ATF4、CHOP蛋白熒光表達均升高（P＜0.05），C組sig-1R富集于細胞膜附近；與C組比較，B組DRG中sig-1R的表達及在細胞膜的富集減少，BIP、ATF4、CHOP表達均降低（P＜0.05），見表3、圖2。

2.4 DRG組織病理形態(tài)表現(xiàn) HE染色顯示，S組大鼠DRG組織神經(jīng)細胞形態(tài)大小正常，細胞核居中；C組DRG神經(jīng)元明顯腫脹，細胞核移位，可見胞質(zhì)溶解、核固縮；B組DRG神經(jīng)元腫脹程度較輕，大部分細胞核居中，見圖3。

2.5 透射電鏡表現(xiàn) S組DRG神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結構致密、有大量核糖體附著，無明顯脫落，細胞線粒體脊明顯，無腫脹水解；C組DRG神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)松散、腫脹、解離，核糖體明顯脫落，線粒體脊明顯減少甚至消失，線粒體空泡化；B組DRG神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結構較為致密，核糖體無明顯脫落，少數(shù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體輕微腫脹，見圖4。

3 討論

CCI是研究NP的一種常用建模方法，坐骨神經(jīng)結扎可引起神經(jīng)水腫及炎癥發(fā)生，模擬臨床上的自發(fā)性疼痛、痛覺過敏等癥狀［8］。本研究中大鼠CCI術后MWT顯著降低，并于術后第7天MWT達最低值，而S組MWT無明顯變化，提示大鼠NP模型制備成功。本課題組前期研究證實CCI術后第7天疼痛表現(xiàn)最為明顯［9］。本研究選擇CCI術后第7天取材完成相關指標測定。

sig-1R是一種分子伴侶蛋白，在機體的組織和器官中廣泛分布，參與多種細胞功能和生物過程。DRG是疼痛轉導和調(diào)節(jié)的關鍵結構，sig-1R在DRG中高度表達，與NP的發(fā)生密切相關［10-11］。BD1047是選擇性sig-1R拮抗劑，在非應激條件下，sig-1R拮抗劑不會改變感覺閾值，也不產(chǎn)生傷害性反應；在細胞應激狀態(tài)下，sig-1R表達升高并沿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)遷移到質(zhì)膜和核膜，與離子通道或受體相互作用。研究表明，抑制sig-1R的表達可以抵抗痛覺過敏，使痛覺閾值恢復到較高水平，從而改善神經(jīng)病理性疼痛［12-13］。本研究結果顯示，制備CCI模型后sig-1R表達水平較S組明顯升高，免疫熒光染色可見sig-1R富集于細胞膜附近，表明DRG處于應激狀態(tài)；與C組比較，B組sig-1R表達水平下調(diào)，筆者推測可能是BD1047與sig-1R結合后發(fā)生了構象改變，形成了較為緊密的結合體，從而阻斷下游信號傳導；在檢測sig-1R蛋白時，該結合體未能被sig-1R一抗結合，因此檢測到的sig-1R表達降低。B組大鼠MWT明顯回升，表明抑制sig-1R可以明顯改善NP大鼠的痛覺過敏。

ERS是細胞為應對錯誤折疊蛋白質(zhì)的異常聚集而激活未折疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR）信號的反應過程。BIP是一種駐留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的伴侶蛋白，正常情況下，BIP在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中含量較低；當ERS發(fā)生時，在壓力作用下，BIP釋放并激活非折疊蛋白反應，其中包括蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）-真核細胞起始因子2α（eIF2α）-ATF4-CHOP通路的激活［14］；ATF4會促進CHOP的大量表達，而CHOP是ERS介導細胞死亡的關鍵蛋白，如果CHOP持續(xù)表達，蛋白質(zhì)合成的增加將導致細胞的氧化應激加劇和細胞凋亡［15］。這是一條經(jīng)典的ERS通路，可在一定程度上反映細胞凋亡的誘發(fā)因素，因此本研究選擇測定該通路的相關指標。本課題組前期研究證明，大鼠NP的發(fā)生發(fā)展與ERS時UPR的激活緊密相關，NP時DRG中的BIP蛋白表達明顯上調(diào)，并引發(fā)一系列的神經(jīng)炎性反應，產(chǎn)生痛覺過敏，通過抑制ERS可以有效減輕大鼠的神經(jīng)病理性疼痛［9，16］。本研究結果顯示，ERS相關蛋白BIP、ATF4及CHOP在CCI術后表達量明顯升高，透射電鏡下可見內(nèi)質(zhì)網(wǎng)明顯腫脹、核糖體脫落等表現(xiàn)，表明CCI術后DRG發(fā)生了ERS，進一步可能會出現(xiàn)細胞凋亡，與行為學上出現(xiàn)痛覺過敏表現(xiàn)一致。與C組比較，B組BIP、ATF4及CHOP表達下調(diào)，透射電鏡下內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結構破壞較輕微，表明鞘內(nèi)注射BD1047抑制sig-1R表達，DRG中ERS有所緩解，其疼痛行為也明顯改善，但并不能恢復到正常水平。HE染色結果顯示C組大鼠CCI術后第7天出現(xiàn)明顯的細胞水腫等損傷表現(xiàn)，而B組細胞損傷較輕，說明抑制sig-1R對NP大鼠的DRG細胞有保護作用。

綜上所述，sig-1R與NP的發(fā)生發(fā)展有關，疼痛早期抑制sig-1R表達可以減輕大鼠CCI術后的NP，其機制可能與減輕DRG的ERS有關，這為NP的治療藥物研發(fā)提供新的方向。由于NP的形成機制復雜，本研究僅探討了sig-1R對NP大鼠ERS的作用，未對ERS可能引起的細胞凋亡進行深入研究，以及兩者在體外細胞中的關系仍待進一步研究。

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（2022-09-15收稿 2022-10-28修回）

（本文編輯 李志蕓）