李 雲(yún)

河南省漯河市中心醫(yī)院兒科 462003

特發(fā)性矮小癥是指沒有明確病因的勻稱性身材矮小,即身高低于同齡、同性別兒童均值2個標(biāo)準(zhǔn)差或第3百分位以下,出生身長及體重均無異常但出生后生長速率緩慢,該病是兒童矮小癥的常見類型,占身材矮小兒童的60%～80%[1-2]。目前對于特發(fā)性矮小癥的病因尚未完全明確,大部分研究認(rèn)為可能與生長激素/胰島素樣生長因子-1軸功能缺陷有關(guān)[3]。早在2003年6月美國FDA批準(zhǔn)將重組人生長激素用于治療特發(fā)性矮小癥,此后眾多的研究均證實(shí)重組人生長激素對于特發(fā)性矮小癥有明確的療效,但至今尚未形成統(tǒng)一、確切的治療方案。在2008年中國矮身材兒童診治指南中認(rèn)為重組人生長激素的治療推薦劑量為0.35～0.46mg/(kg·w),即0.15～0.20IU/(kg·d),治療周期不短于1～2年,但有研究者卻認(rèn)為身高增長與藥物劑量可能存在依賴性,大劑量效果優(yōu)于小劑量,但也有研究認(rèn)為生長激素并不能增加矮小癥成年人的身高[4]。因此本文開展相關(guān)研究旨在為了解不同劑量重組人生長激素對矮小癥患兒的療效及其對胰島素樣生長因子的影響,旨在為特發(fā)性矮小癥患者治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月—2021年9月于我院接受治療的78例患兒作為觀察對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[5]中特發(fā)性矮小癥的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)生長速率在5cm/年以下;(3)生長激素激發(fā)試驗(yàn):生長激素峰值>10μg/ml;(4)出生時身長及體重均無異常;患兒家屬已獲知情同意;(5)年齡在14歲以下。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)營養(yǎng)不良的患兒;(2)全身性疾病的患兒;(3)內(nèi)分泌或染色體疾病的患兒;(4)肝腎功能異常者;(5)有藥物過敏史的患兒。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為三組,每組26例。其中高劑量組男15例,女11例;年齡6～14歲,平均年齡(9.18±3.11)歲。中劑量組男14例,女12例;年齡5～13歲,平均年齡(9.22±3.05)歲。高劑量組男13例,女13例;年齡5～14歲,平均年齡(9.30±3.18)歲。三組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 三組患兒均嚴(yán)格按照合理飲食方案進(jìn)食,并要求患兒保持充足的睡眠,7歲及以下的患兒要求每天睡眠時間不少于11h,7歲以上的患兒睡眠時間不少于10h,同時根據(jù)患兒實(shí)際情況予以營養(yǎng)治療和補(bǔ)充適量的鈣劑、維生素及微量元素。選用注射用重組人生長激素[商品名:安蘇萌,由安徽安科生物工程(集團(tuán))股份有限公司生產(chǎn),批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字S19990021]對患兒進(jìn)行治療,低劑量組給藥量為0.26mg/(kg·w),中等劑量組給藥量為0.35mg/(kg·w),高劑量組給藥量為0.41mg/(kg·w),三組患兒用藥方法均為每天睡覺前皮下注射重組人生長激素,注射部位為大腿外側(cè)、臍周,給藥周期1～2年。

1.3 評價指標(biāo) 對比治療前后三組患兒身高標(biāo)準(zhǔn)差變化、生長速率、胰島素樣生長因子、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3、饑餓激素、瘦素,并對三組進(jìn)行用藥安全性評價[6]。(1)治療前后對患兒進(jìn)行體格檢查,測量其身高、體重等體格檢查指標(biāo),并計(jì)算身高標(biāo)準(zhǔn)差變化、生長速率。(2)治療前后抽取患者空腹外周靜脈血5ml,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)對患兒饑餓激素及瘦素進(jìn)行檢測,胰島素樣生長因子及胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3則采用免疫化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測,試劑盒均購自美國賽默飛世爾公司,儀器則采用貝克曼庫爾特共識生產(chǎn)的Unicel DxI800全自動分析儀進(jìn)行檢測。(3)隨訪及安全性評價:由護(hù)理人員每月對患兒家屬進(jìn)行電話隨訪,提醒堅(jiān)持用藥的重要性,要求患兒每3個月回院復(fù)診對患兒進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)及肝腎功能、心電圖進(jìn)行檢測,并對用藥期間不良反應(yīng)情況進(jìn)行記錄。

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療前后身高標(biāo)準(zhǔn)差變化及生長速率對比 治療后三組患者身高標(biāo)準(zhǔn)差變化及生長速率均明顯上升(P<0.05);從身高標(biāo)準(zhǔn)差變化看中劑量組及高劑量組均明顯高于低劑量組(P<0.05),且中劑量組與高劑量組無顯著性差異(P>0.05);生長速率方面高劑量組最快,其次為中劑量組,低劑量組最小(P<0.05)。見表1。

表1 三組患者治療前后身高標(biāo)準(zhǔn)差變化及生長速率對比

2.2 三組患兒胰島素樣生長因子、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3、饑餓激素、瘦素對比 治療后三組胰島素樣生長因子、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3及瘦素水平均明顯升高(P<0.05),其中中劑量組與高劑量組升高幅度明顯大于低劑量組(P<0.05),中劑量組與高劑量組對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后三組饑餓激素水平均明顯下降(P<0.05),其中中劑量組與高劑量組下降幅度明顯大于低劑量組(P<0.05),中劑量組與高劑量組對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組患兒胰島素樣生長因子、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3、饑餓激素、瘦素對比

2.3 安全性評價 治療前后,三組患者三大常規(guī)及肝腎功能、心電圖等指標(biāo)均未出現(xiàn)明顯變化。低劑量組出現(xiàn)2例頭痛、1例水腫,不良反應(yīng)發(fā)生率為11.54%;中劑量組出現(xiàn)1例血糖升高、1例甲狀腺功能減低及2例頭痛,不良反應(yīng)發(fā)生率為15.38%;高劑量組出現(xiàn)2例血糖升高,1例水腫,不良反應(yīng)發(fā)生率為11.54%。三組不良反應(yīng)發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.229,P=0.892)。

3 討論

特發(fā)性矮小癥是兒童矮小癥中常見的類型,其治療一直受到廣泛的關(guān)注,自從重組人生長激素被批準(zhǔn)用于治療特發(fā)性矮小癥已有10余年時間,對于其給藥劑量目前尚未有同意的說法[7]。從目前權(quán)威的2008年國際ISS診治共識及2008年中國“矮身材兒童診治指南”來看推薦的治療劑量分別為0.30～0.37mg/(kg·w)與0.35～0.46mg/(kg·w)給藥劑量有較大的差別。

臨床研究發(fā)現(xiàn)重組人生長激素可增加特發(fā)性矮小癥患兒的最終成年身高,且呈明顯的劑量依賴,高劑量效果明顯優(yōu)于低劑量效果。本文結(jié)果顯示,治療后三組患者身高標(biāo)準(zhǔn)差變化及生長速率均明顯上升(P<0.05),從身高標(biāo)準(zhǔn)差變化看中劑量組及高劑量組均明顯高于低劑量組(P<0.05),但中劑量組與高劑量組無顯著性差異(P>0.05),生長速率方面高劑量組最快,其次為中劑量組,低劑量組最小(P<0.05),與上述觀點(diǎn)相一致。生長激素主要由腺垂體細(xì)胞分泌,正常情況下以脈沖形式分泌,對細(xì)胞生長、蛋白質(zhì)合成、骨骼生長及骨細(xì)胞增殖均有較大的促進(jìn)作用,重組人生長激素由基因重組技術(shù)人工合成,在功能上與生長激素完全相同,因此在使用重組人生長激素后患兒身高標(biāo)準(zhǔn)差變化及生長速率均明顯升高,但因劑量依賴的作用使得中劑量與高劑量效果明顯優(yōu)于低劑量[8]。瘦素為肥胖基因編碼,白色脂肪細(xì)胞合成的一種激素,對人體能量代謝及生長發(fā)育調(diào)節(jié)中具有重要的作用,研究顯示在矮小癥患兒血清中瘦素水平明顯低于正常發(fā)育兒童,且其在生長激素缺乏癥診斷中具有較高的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度[9]。饑餓激素可在短期內(nèi)刺激生長激素的分泌,對能量代謝及骨發(fā)育中具有重要的作用,且對兒童的生長發(fā)育及營養(yǎng)狀態(tài)均以負(fù)反饋的模式進(jìn)行反應(yīng),研究顯示矮小癥患兒饑餓激素水平明顯高于正常身高水平,且其水平與瘦素水平呈顯著負(fù)相關(guān),聯(lián)合使用可對兒童生長激素水平進(jìn)行預(yù)測[10]。胰島素樣生長因子由肝臟細(xì)胞分泌,可促進(jìn)生長、分化,對于機(jī)體生長調(diào)節(jié)具有重要意義,研究顯示生長激素生理作用的發(fā)揮與胰島素樣生長因子密切相關(guān),生長激素通過刺激胰島素樣生長因子產(chǎn)生作為生長素介質(zhì)以達(dá)到促進(jìn)骨骼生長、蛋白質(zhì)合成及調(diào)節(jié)機(jī)體代謝的作用[11]。胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3在血清中表達(dá)較多,為大分子糖蛋白,與胰島素樣生長因子據(jù)較高的特異性親和力,兩者結(jié)合后可延長胰島素樣生長因子半衰期使其濃度保持穩(wěn)定以促進(jìn)生長。本文結(jié)果顯示,治療后三組胰島素樣生長因子、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3及瘦素水平均明顯升高(P<0.05),中劑量組與高劑量組升高幅度明顯大于低劑量組(P<0.05),中劑量組與高劑量組對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后三組饑餓激素水平均明顯下降(P<0.05),中劑量組與高劑量組下降幅度明顯大于低劑量組(P<0.05),中劑量組與高劑量組對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示不同劑量重組人生長激素對于人體胰島素樣生長因子、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3、饑餓激素、瘦素調(diào)節(jié)作用明顯不同。分析原因可能與青春期生理性生長激素分泌改變有關(guān),正常情況下進(jìn)入青春期后男童的生長激素分泌量是兒童時期的2倍,而女童的分泌量則更高,達(dá)到兒童時期的4倍?？梢娗啻浩诘纳L突增是在高生長激素水平的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)的,因此對于進(jìn)入青春期的矮小癥患者應(yīng)給予更高劑量的重組人生長激素以模擬生理高濃度,以實(shí)現(xiàn)患兒身高的增長。安全性方面:三組患者治療前后三大常規(guī)及肝腎功能、心電圖等指標(biāo)均未出現(xiàn)明顯變化。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),所有不良反應(yīng)經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后均得到控制,提示不同劑量重組人生長激素對特發(fā)性矮小癥患兒均具有較高的安全性。

綜上所述,中劑量與高劑量重組人生長激素對矮小癥患者治療效果較佳,可升高身高標(biāo)準(zhǔn)差變化、生長速率、胰島素樣生長因子、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3及瘦素水平,降低饑餓激素水平,具有較高的安全性。