方秋華，魏海濤，張炳順，劉鑠佳

（1.博濟(jì)醫(yī)藥科技股份有限公司，廣東 廣州 510000；2.廣東百試特生物技術(shù)研究院有限公司，廣東 揭陽 522000）

獸藥是以動(dòng)物為使用對象的用于疾病預(yù)防、治療、診斷或有目的地調(diào)節(jié)動(dòng)物生理機(jī)能的物質(zhì)，是動(dòng)物養(yǎng)殖業(yè)中不可或缺的重要投入品。獸藥原料一般不能直接用于動(dòng)物臨床疾病的治療或預(yù)防，為使獸藥發(fā)揮最大臨床療效，須將獸藥設(shè)計(jì)加工制成一定給藥途徑的制劑形式，懸乳劑就是一種在獸藥領(lǐng)域作為遞藥系統(tǒng)的劑型。

1 懸乳劑概念

懸乳劑是20 世紀(jì)80 年代開始研究的一種藥物制劑體系，在農(nóng)業(yè)、日用化工等領(lǐng)域研究較多并有產(chǎn)品問世應(yīng)用， 但在醫(yī)藥領(lǐng)域尚處于研究起始階段。 懸乳劑又稱混懸乳劑，是由水相、油相和固相組成的三相混合體系， 是混懸劑和乳劑混合形成的懸浮乳狀液， 現(xiàn)在研究較多的是連續(xù)相為水的水包油型懸乳劑。 懸乳劑能同時(shí)包載多種有效成分， 不同藥物分散在懸乳劑的水相或油相中，具有一劑多效的作用，同一體系中不同有效成分相互協(xié)同或增效， 使懸乳劑產(chǎn)品具有較高的生物活性[1，2]。 懸乳劑可延緩或控制藥物在動(dòng)物體內(nèi)的釋放， 獸藥開發(fā)者研究較多的是通過懸乳劑制劑工藝， 將獸藥開發(fā)成為緩釋長效制劑。

2 懸乳劑應(yīng)用研究

魏海濤[3]研制了氟苯尼考懸乳劑，處方為藥物20%、 大豆油30%、 乳化劑10%、 助乳化劑6.67%、助懸劑0.1%，注射用水加至100%，均質(zhì)機(jī)12000 轉(zhuǎn)/分鐘乳化15 分鐘；豬肌注氟苯尼考懸乳劑后主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為：t1/2（ka）為1.50±0.13小時(shí)，t1/2（ke）為18.74±1.25 小時(shí)，t（max）為5.87±0.32小時(shí)，C（max）為3.24±0.11 微克/毫升，AUC 為108.65±6.35（微克/毫升）小時(shí)。郭寬[4]同樣研制了氟苯尼考混懸乳劑，平均粒徑為1.87 微米，黏度為23.8 毫帕·秒，豬肌注氟苯尼考懸乳劑后主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為：t1/2（ka）為0.79±0.26 小時(shí)，t1/2（ke）為20.28±1.57 小時(shí)，t（max）為6 小時(shí)，C（max）為2.18±0.09 微克/毫升，AUC 為62.44±2.94（微克/毫升）小時(shí)。 兩項(xiàng)研究成果皆顯示了懸乳劑可以提高氟苯尼考在豬體內(nèi)的生物利用度， 使藥物分布更廣泛， 有效血藥濃度大于最小抑菌濃度的維持時(shí)間更長， 具有極顯著的延緩吸收和緩釋效果。

頭孢噻呋是頭孢菌素類動(dòng)物專用抗生素，為研制長效制劑減少用藥次數(shù)，趙蓓等[5]采用正交試驗(yàn)制備了頭孢噻呋混懸乳劑， 優(yōu)化處方為大豆油6%、乳化劑3%、增稠劑0.02%和抗氧化劑0.5%，懸乳劑粒徑為0.15～0.25 微米，黏度適中通針性良好，適合動(dòng)物注射給藥，在保障制劑長效的同時(shí)，大大減少了注射用油的使用量，降低了產(chǎn)品成本和毒性。

恩諾沙星是氟喹諾酮類動(dòng)物專用抗菌藥物，臨床應(yīng)用多為普通注射液，存在有效血藥濃度維持時(shí)間短、 需要多次給藥才能保障療效的不足，為研究恩諾沙星長效制劑，馮萬宇等[6]研究了恩諾沙星懸乳劑以及其肌注來航雞的藥動(dòng)學(xué)特征， 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)T1/2α、T1/2β、Vd、CLB 和AUC分別為0.25±0.04 小時(shí)、5.26±0.81 小時(shí)、4.53±1.07 升/千克、0.61±0.11 升/千克·小時(shí)、17.39±3.92 微克/毫升·小時(shí)，研究表明雞注射恩諾沙星懸乳劑后，在體內(nèi)分布廣泛，血藥維持時(shí)間長、消除緩慢，有較好的臨床應(yīng)用前景。

朱慶賀等[7]研究制備了2%利福昔明懸乳劑，黏度為424.58 毫帕·秒，平均粒徑386 納米，呈正態(tài)分布，穩(wěn)定性好，室溫久置不分層。 利福昔明懸乳劑灌注奶牛乳房后， 考察其在泌乳期奶牛牛乳和血液中的藥物代謝情況， 研究結(jié)果表明，給藥乳區(qū)36 小時(shí)內(nèi)乳頭中利福昔明的濃度都在2 微克/毫升以上， 血液中未檢出利福昔明， 說明藥物主要集中在給藥乳區(qū)且能較長時(shí)間發(fā)揮抑菌作用，不能或極少進(jìn)入體循環(huán)，為利福昔明懸乳劑應(yīng)用于泌乳期奶牛預(yù)防治療乳房炎提供理論依據(jù)[8]。

沙拉沙星是氟喹諾酮類動(dòng)物專用抗菌藥物， 抗菌譜廣抗菌活性強(qiáng)， 但是市面現(xiàn)有劑型少，限制了沙拉沙星的臨床使用和藥效發(fā)揮。 李振[9]采用高壓均質(zhì)法制備鹽酸沙拉沙星混懸乳劑，重分散特性好，平均粒徑為8.61 微米，對家兔進(jìn)行單劑量肌肉給藥進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)評價(jià)， 結(jié)果顯示鹽酸沙拉沙星混懸乳劑和普通注射液在家兔體內(nèi)的T1/2β分別為11.89±3.08 小時(shí)和5.04±1.19 小時(shí)，AUC 分別為15.38±1.99 微克/毫升·小時(shí)和4.90±1.35 微克/毫升·小時(shí)，T1/2β和AUC分別提高2.36、3.14 倍，混懸乳劑使沙拉沙星在家兔體內(nèi)生物利用度更高， 具有良好的緩釋長效作用。

金前躍[10]通過正交設(shè)計(jì)結(jié)合超聲波乳化技術(shù)研制了鹽酸二氟沙星混懸乳劑， 處方為藥物5%、大豆油20%、乳化劑7%、油酸0.09%，懸乳劑平均粒徑為22.30 微米， 黏度為19.5 毫帕·秒， 豬單次肌注鹽酸二氟沙星混懸乳劑后，t1/2（ka）為1.38±0.11 小時(shí)，t1/2（ke）為24.97±5.38 小時(shí)，t（max）為6.07±0.46 小時(shí)，C（max）為1.38±0.07 微克/毫升，AUC 為58.78±12.99（微克/毫升）小時(shí)，有效血藥濃度維持時(shí)間長， 可以減少動(dòng)物給藥次數(shù)和應(yīng)激性，能更好的滿足臨床使用要求。 張艷[11]研究了鹽酸二氟沙星混懸乳劑的毒理學(xué)， 小鼠口服LD50=2303.56 毫克/千克， 小鼠腹腔注射LD50=723.89 毫克/千克，蓄積系數(shù)K>5.26，屬于弱蓄積毒性，無致突變毒性，對大SD 鼠有一定的致畸作用； 研究了鹽酸二氟沙星混懸乳劑在豬組織中的殘留，建議休藥期為32 天。

3 小結(jié)

懸乳劑可延緩藥物釋放， 在獸藥長效制劑的研發(fā)中發(fā)揮重要作用，可持久的傳遞藥物，減少用藥次數(shù)，提供平穩(wěn)的血藥濃度，降低血藥濃度峰谷現(xiàn)象，提高藥效和安全度。 懸乳劑在獸藥領(lǐng)域作為遞藥系統(tǒng)方面的研究仍處于起始階段， 獸藥開發(fā)者現(xiàn)在研究較多的是水包油型懸乳劑，通過懸乳劑制劑工藝，將獸藥開發(fā)成為緩釋長效制劑。 應(yīng)繼續(xù)研究藥物在懸乳劑水相和油相的包載機(jī)制、固液間藥物釋放機(jī)制，控制藥物在動(dòng)物機(jī)體代謝， 使懸乳劑在獸藥領(lǐng)域得到更加高效的應(yīng)用。