蔣雄京 董一飛 董徽 李弘武

原發(fā)性醛固酮增多癥（PA）是繼發(fā)性高血壓最常見的病因之一，其在普通高血壓人群中的患病率約為5%～10%[1-2]。與同等血壓水平的原發(fā)性高血壓患者相比，PA患者的腦卒中、心肌梗死、心力衰竭（心衰）、心房顫動（房顫）和腎功能衰竭發(fā)生率顯著升高[3]。PA的治療主要根據(jù)醛固酮有無優(yōu)勢分泌，從而決定是手術治療或是藥物治療。手術治療相比于藥物治療，不僅血壓、生化指標能得到更好的改善，而且遠期心腦血管事件發(fā)生風險也顯著降低[4]。因此，明確腎上腺分泌醛固酮是否存在顯著的優(yōu)勢側至關重要。分側腎上腺靜脈取血（AVS）通過測定雙側腎上腺靜脈及外周靜脈血醛固酮、皮質醇的濃度，并計算選擇指數(shù)（selection index，SI）及偏側指數(shù)（lateralization index，LI）以明確AVS是否成功及醛固酮有無優(yōu)勢分泌，這是國內外PA診治指南或專家共識推薦用于確定腎上腺分泌醛固酮是否存在顯著優(yōu)勢側的金標準[5-8]。本文系統(tǒng)復習國際上AVS相關文獻，全面總結了AVS臨床應用現(xiàn)狀，并結合我們的實踐經驗，提出AVS存在的有爭議問題，以期規(guī)范AVS技術流程，并推進AVS技術的應用和創(chuàng)新發(fā)展。

1 現(xiàn)階段AVS的臨床地位

AVS是1967年由Masoni首次提出，其區(qū)分PA優(yōu)勢分泌側的靈敏度和特異度分別可達95%和100%[6,9]。AVS是一種相對技術難度較大的有創(chuàng)手術，且對于操作醫(yī)師的知識專業(yè)性及經驗性的要求都較為嚴格。一項全球多中心注冊研究顯示，AVS插管成功率只有80.1%[10]。CT和MRI可以檢測較大的腎上腺腺瘤或結節(jié)，但定位醛固酮優(yōu)勢分泌側的準確度有限，研究表明，如果僅依靠CT或MRI檢查，會導致高達37.8%的患者出現(xiàn)優(yōu)勢分泌側判斷錯誤[11-13]。根據(jù)AVS結果指導手術治療比無AVS指導有更高的高血壓治愈率（40.0%vs.30.5%；P=0.027）[10]。另一項Meta分析顯示，與CT指導手術治療的患者相比，AVS指導的手術治療患者在隨訪時生化完全緩解的可能性增加（OR=2.78，95%CI：1.88～4.12），生化不緩解的可能性減?。∣R=0.23，95%CI：0.13～0.40）[14]。

雖然Lim等[15]對腎上腺單側切除的患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，對于年齡＜35歲的患者，腎上腺影像學對單側優(yōu)勢診斷的準確度可達100%，內分泌指南也建議年齡＜35歲，有自發(fā)性低血鉀、顯著醛固酮分泌過多和腎上腺影像學符合腺瘤表現(xiàn)（單側結節(jié)直徑＞10 mm）的患者可不做AVS直接行外科手術檢查[6]。但中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院李艷珍等[16]及Okamoto等[17]的研究均表明，即便患者符合上述標準，仍會對亞型診斷產生誤判。近年來，雖有研究報道11C-美托咪酯正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET）/CT判斷醛固酮分泌優(yōu)勢側與AVS效果相當，但由于其半衰期短，需現(xiàn)場借助回旋加速器等因素限制了其臨床應用[18-19]。因此，目前臨床上建議，PA患者如果考慮手術治療，除非不愿意或不適合接受AVS檢查，均應接受AVS檢查。

2 AVS的操作過程

2.1 術前準備

AVS術前患者應進行橫斷面的影像學檢查，以明確雙側腎上腺病變位置、大小、形態(tài)以及雙側腎上腺靜脈的解剖位置。由于腎上腺CT空間分辨率高，在腎上腺靜脈識別上更有優(yōu)勢，可識別出93.2%的右腎上腺靜脈，相比之下MRI僅能識別出84.8%的右腎上腺靜脈，腎上腺CT還能發(fā)現(xiàn)腎上腺靜脈解剖變異，可幫助找到準確的插管位置，提高插管取血的成功率[20]。此外，考慮到醛固酮和皮質醇共分泌腺瘤的高患病率，我們建議對CT檢測到的腎上腺腺瘤患者進行小劑量（1 mg） 地塞米松抑制試驗，排除腺瘤自主高分泌皮質醇對取血結果產生的干擾[21]，建議在AVS后進行小劑量地塞米松抑制試驗，以防止地塞米松對AVS結果的干擾。

為了減少對取血結果產生干擾的因素，術前應停用干擾腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物，醛固酮受體拮抗劑、利尿劑等藥物需停用至少4周；血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、二氫吡啶類鈣拮抗劑、β受體阻滯劑需停用至少2周。術前應維持正常鈉鹽攝入，低鈉飲食可促進腎上腺醛固酮分泌。由于低鉀會抑制醛固酮產生，同時會導致心律失常發(fā)生的可能，因此術前需糾正低血鉀。建議術前完善腎動脈CT 血管造影（CTA）或腎小球濾過率（GFR）檢查，排查腎動脈狹窄等激活腎素的可能。

2.2 手術入路及導管選擇

傳統(tǒng)AVS通常選擇右股靜脈入路，右側腎上腺靜脈插管可選用5F Cobra2導管、SimmonsⅠ導管、Sidewinder導管等，左側腎上腺靜脈插管可選用5F Simmons Ⅲ導管、Cobra2導管、MK1B導管、Sidewinder導管等。由于右腎上腺靜脈通常比左腎上腺靜脈短，并且以銳角匯入下腔靜脈，因此經股靜脈入路右腎上腺靜脈插管失敗的概率較大。此外股靜脈入路也易發(fā)生出血、血腫、動靜脈瘺、假性動脈瘤等穿刺點并發(fā)癥，且股靜脈入路使用反弧導管通常插管過深導致注射對比劑時發(fā)生腎上腺靜脈破裂等并發(fā)癥?；谏鲜鲈?，筆者團隊于2016年在國際上率先報道經肘前靜脈入路AVS，右側、左側和總取血成功率分別達91.8%、93.3%和 87.6%，高于世界平均水平，在術后并發(fā)癥方面優(yōu)于經股靜脈入路，目前已在國內廣泛推廣應用[22]，經肘前靜脈入路對比經股靜脈入路的隨機臨床研究正在進行。

2.3 取血方式的選擇

2.3.1 需不需要進行同步取血？

鑒于腎上腺皮質激素分泌存在波動性，且在手術過程中受情緒緊張、疼痛刺激等因素的影響，盡管有研究提示，序貫取血在相隔5 min內與同步取血的SI和LI差異無統(tǒng)計學意義[23]。但是如果因一側靜脈解剖變異或介入醫(yī)師操作不夠熟練，導致取血困難，左、右兩側腎上腺靜脈取血時間相隔過長，左、右兩側腎上腺之間的激素濃度就有可能產生人為的梯度[24]，因右側腎上腺靜脈變異較多取血較困難，而左側腎上腺靜脈變異較少容易取血，為減少取血間隔時間，建議先取右側再取左側。雙側同步取血雖能避免因時間差造成的取血誤差，但需要穿刺兩個部位且雙側導管在腎上腺靜脈內的存留時間增加，靜脈血栓和穿刺部位并發(fā)癥的發(fā)生風險及醫(yī)療費用均相應增加。因此，是否需要采用同步取血，需從手術醫(yī)師技術熟練程度、患者腎上腺靜脈是否異常造成取血困難和經濟效益等方面綜合考慮，未來還需要更多的研究來幫助判斷。

2.3.2 是否需要促腎上腺皮質激素（ACTH）刺激？

與非ACTH激發(fā)相比，ACTH激發(fā)試驗具有以下優(yōu)點：（1）增大腎上腺靜脈與外周靜脈血皮質醇濃度梯度，提高插管成功率；（2）減少術前情緒應激對皮質醇和醛固酮分泌的影響；（3）增加醛固酮腺瘤分泌[25]。然而ACTH激發(fā)也存在不足，刺激非優(yōu)勢側的腺體分泌醛固酮，從而降低LI。在AVIS-2研究中約有32%的ACTH激發(fā)前單側優(yōu)勢的患者在ACTH激發(fā)后轉換為雙側優(yōu)勢[25]。El Ghorayeb等[26]的研究顯示，28%（44/157）的患者在ACTH激發(fā)前、后有不同的結果，72.7%（32/44）激發(fā)后從單側優(yōu)勢轉為雙側優(yōu)勢，20.5%（9/44）激發(fā)后從雙側優(yōu)勢側轉為單側優(yōu)勢，6.8%（3/44）優(yōu)勢側發(fā)生了轉變。由于皮質醇分泌具有晝夜節(jié)律性，早上8∶00分泌最旺盛，之后分泌逐漸降低，在凌晨分泌最低。因此在非ACTH刺激下取血的時間應該在8∶00左右，如果在節(jié)點較遠的時間取血，可能因皮質醇分泌濃度較低導致AVS失敗，ACTH刺激下取血可減少該誤差，但有研究表示，非ACTH刺激下無論是上午還是下午取血，取血時間并不會影響AVS的成功率[27]。

2.3.3 負荷劑量ACTH刺激后取血還是持續(xù)ACTH刺激下取血？

在不同中心，AVS在ACTH刺激下取血的方式是不同的，主要有取血半小時前負荷劑量給藥，取血過程中持續(xù)ACTH刺激以及負荷劑量給藥后再持續(xù)ACTH刺激等方式。由于負荷劑量通常是在短時間內給予大劑量ACTH刺激，這種方法可能會誘發(fā)更多的不良事件（如心悸、腹部不適等）。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，無論是負荷劑量還是持續(xù)ACTH刺激下，其插管的成功率及對LI的影響的差異均無統(tǒng)計學意義，但持續(xù)ACTH刺激相比負荷劑量ACTH刺激，不良事件發(fā)生率更低。因此如需ACTH刺激，建議持續(xù)ACTH刺激下取血[28]。

3 結果解讀

SI是指腎上腺靜脈血皮質醇濃度與外周靜脈血皮質醇濃度的比值，是衡量插管是否成功的標準。LI是雙側標化的腎上腺靜脈醛固酮（腎上腺靜脈醛固酮/同側皮質醇濃度）的比值，是衡量腎上腺醛固酮單側或雙側分泌的標準。不同的指南或專家共識推薦的SI和LI截取值不同，2016年美國內分泌學會PA診治指南推薦的截取值為:非ACTH激發(fā)SI≥2，LI≥2；ACTH激發(fā)SI≥5，LI≥4[6]。2020年歐洲高血壓學會PA診治指南推薦的截取值為：非ACTH激發(fā)SI≥2，LI≥4；ACTH激發(fā)SI≥5，LI≥4[7]。2020年中國PA診斷治療專家共識推薦的截取值為：非ACTH激發(fā)SI≥2，LI≥2；ACTH激發(fā)SI≥3，LI≥4[5]。

4 如何提高取血成功率

右腎上腺靜脈多數(shù)開口于下腔靜脈右后外側壁，左側腎上腺靜脈多數(shù)與左側膈下靜脈匯合后向下內側匯入左腎靜脈[29]。右側腎上腺靜脈不僅短且管徑較細，且右腎上腺靜脈周圍常有副肝靜脈、腎被膜靜脈、肋間靜脈等小靜脈的存在，插管時常?；煜?，因此正確識別右腎上腺靜脈造影形態(tài)是保證取血成功的關鍵。中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院的一項研究顯示，右腎上腺靜脈造影時下導靜脈的顯影是插管成功的可靠標志之一，但仍需要更大樣本研究予以驗證[30]。

4.1 AVS專用導管的研發(fā)

目前，經肘前靜脈入路AVS尚無專用導管組件。右側常用的取血導管是5F MPA1導管，該導管是單彎導管，彎度小且彎曲長度短，在下腔靜脈腔徑較大時，導管頭端常無法貼壁。其次當腎上腺靜脈過短過細時也常常發(fā)生導管頭端貼壁，不僅導致血液引流困難、血栓形成，還增加了注射對比劑時靜脈破裂的風險。另外，5F MPA1導管頭端沒有側孔，即便到達目標取血部位，但因缺乏側孔，采集腎上腺靜脈血非常困難，因此需在距導管頭端1～2 mm處做側孔方便引流，也可在導管內置入一根微導絲，導管尾端連接Y型止血閥，通過Y型止血閥的側臂采集血液。

左側常用的取血導管是5F TIG導管，其為雙彎導管，相對容易到達左側膈下靜脈和左側腎上腺靜脈的共干靜脈，但導管很難到達左側腎上腺靜脈內，且該導管在共干靜脈內頭端指向內側的左側膈下靜脈，取出的靜脈血易被左側膈下靜脈稀釋。5F TIG導管雖然有一個側孔，但距頭端較遠，取出的靜脈血易被左腎靜脈血稀釋。因此進一步研發(fā)AVS專用導管有利于AVS的順利進行。AVS術前通過腎上腺增強CT評估腎上腺靜脈解剖后，可依據(jù)不同的腎上腺靜脈形態(tài)選用不同的導管，從而提高插管效率。右腎上腺靜脈與副肝靜脈共干是右腎上腺靜脈最常見的變異，Satani等[31]設計出共干型專用取血導管，右側腎上腺靜脈取血總體成功率可達98.5%（64/65）。

4.2 新型影像學技術的應用

Dyna-CT在AVS術中采用平板C臂的旋轉采集技術來同時實現(xiàn)血管造影和軟組織成像，可以顯示腎臟、肝臟的位置以及顯露腎上腺周圍的交通靜脈，提高插管成功率。一項回顧性研究分析了Dyna-CT對取血成功率的影響，100例AVS術中使用Dyna-CT糾正了16例錯誤的右側腎上腺靜脈插管，重新插管后其中12例右腎上腺靜脈最終取血成功，Dyna-CT將右側腎上腺靜脈取血成功率從76%（76/100） 提升至88%（88/100）[32]。

4.3 超選擇性腎上腺靜脈取血的應用

傳統(tǒng)的AVS取血均將導管頭端放置于主干靜脈內進行取血，但以下幾種情況下這種取血并不能完全解釋雙側腎上腺激素的分泌情況[31,33]：（1）單側遠端腺瘤，主干取血血液被腺體其他部位血流稀釋，不能顯示出優(yōu)勢分泌；（2）雙側腺瘤，雙側腺瘤醛固酮均分泌旺盛，導致誤判為雙側增生，失去手術機會；（3）合并亞臨床庫欣綜合征，單側皮質醇分泌旺盛，標化醛固酮不能真實反映優(yōu)勢側。因此，在腎上腺靜脈的主要屬支內進行取血，才能更精準地評估腎上腺激素的分泌情況。Satani等[31]進行了65例超選擇性腎上腺靜脈取血，其中64例雙側腎上腺靜脈取血成功，根據(jù)雙側腎上腺主干靜脈標化的醛固酮比值確定其中34例為無優(yōu)勢側，然而超選擇性取血結果顯示其中12例至少有一個超選部位醛固酮被抑制，提示可能存在雙側腺瘤的情況，這一類患者可采用腎上腺部分切除或其他微創(chuàng)方法進行治療。

5 取血失敗后協(xié)助分型的可能辦法

5.1判斷取血優(yōu)勢分泌側的其他指標

對側抑制指數(shù)（contralateral suppression index，CSI）是指非優(yōu)勢側標化醛固酮（腎上腺靜脈醛固酮/同側皮質醇濃度）與外周靜脈標化醛固酮的比值，CSI＜1提示存在對側抑制。當一側腎上腺靜脈取血失敗時，CSI能判斷有無優(yōu)勢分泌側，Strajina等[34]的回顧性研究納入了150例雙側AVS成功并行單側腎上腺切除的患者，以病理結果判斷CSI對單側分泌的預測價值，發(fā)現(xiàn)CSI≤0.5預測單側分泌的特異度和靈敏度分別達100%和81%。

5.2 醛固酮濃度梯度

右腎上腺靜脈插管成功率有限,而同一腎上腺靜脈分支內的醛固酮梯度對于醛固酮腺瘤是特異性的。醛固酮濃度梯度是指患者左側腎上腺主干靜脈和中央靜脈之間的醛固酮與皮質醇比值，當比值＞4:1時，左側醛固酮梯度被認為是顯著的。研究發(fā)現(xiàn)，當PA患者存在顯著左側醛固酮濃度梯度，與無顯著醛固酮濃度梯度的患者相比，其發(fā)生單側優(yōu)勢分泌的可能性分別為88.2%和21.7%；并且當患者合并自發(fā)性低鉀血癥，CT提示單側腎上腺病變時，醛固酮濃度梯度僅在單側優(yōu)勢分泌的患者中發(fā)現(xiàn)，無單側優(yōu)勢分泌的患者左側未見醛固酮濃度梯度[35]。

5.3 改良的偏側指數(shù)

傳統(tǒng)的LI是通過左右兩側腎上腺靜脈醛固酮與皮質醇的比值計算，有研究提出當右側取血失敗時，可用下腔靜脈醛固酮與皮質醇比值代替右側腎上腺靜脈醛固酮與皮質醇比值，改良的LI是用左側腎上腺醛固酮與皮質醇比值與下腔靜脈醛固酮與皮質醇比值相比。運用改良的LI，當使用＜0.7作為診斷右側優(yōu)勢分泌閾值時，其靈敏度和特異度為87%和94%，當使用＞2.2作為診斷左側優(yōu)勢分泌閾值時，其靈敏度和特異度為75%和94%，在右側采血失敗的情況下，改良的LI有可能成為傳統(tǒng)AVS的一種補充途徑，幫助鑒別優(yōu)勢分泌側[36]。

6 總結

目前，AVS仍是PA分側診斷的金標準。如何提升AVS的質量是介入醫(yī)師的首要任務。AVS的研究方興未艾，需要進一步研究明確AVS的最適人群，研發(fā)新型導管、開發(fā)新的影像學技術提高插管成功率，應用超選擇性取血使病變定位更加精準，尋找新型可靠的指標進一步優(yōu)化SI和LI。如能解決上述問題，AVS技術將更為簡便、精準，使PA患者得到更大的益處。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突