張 婕，王東凱

（沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016)

1 前言

膠束（micelles）是由親水性的外殼和親脂性的內(nèi)核組成，形成膠束的嵌段共聚物材料多為親水—疏水共聚物，親水部分為具有生物相容性的共聚物，疏水部分為具有生物降解性的共聚物。

膠束的形成機(jī)制：具有親水基與親油基兩種極性基團(tuán)的兩親性物質(zhì)，在溶液中被吸附到氣—液界面，并定向排列，即極性大的親水基在溶液內(nèi)，極性較小的親油基在空氣中，導(dǎo)致溶液的表面張力下降。當(dāng)兩親性物質(zhì)在溶液中達(dá)到一定的濃度，溶液表面鋪滿兩親性物質(zhì)時(shí)，即使增加物質(zhì)的濃度，溶液表面也無(wú)法再容納兩親性物質(zhì)進(jìn)入溶液，并自發(fā)聚集形成親水基在外、親油基在內(nèi)的微粒，此時(shí)的濃度即為臨界膠束濃度（Critical Micelle Concentration,CMC）。臨界膠束濃度即為兩親性物質(zhì)在溶液中形成膠束的最小濃度，臨界膠束濃度越小，形成膠束所需要的濃度越低；反之，形成膠束所需要的濃度越高。

根據(jù)所形成膠束的分子的大小，膠束可分為分子膠束與聚合物膠束兩種[1]。分子膠束主要由磷脂類(lèi)與銨鹽類(lèi)的烷基化合物組成。聚合物膠束主要由兩親性共聚物依靠范德華力、氫鍵和疏水鍵相互作用等分子間相互作用而構(gòu)成納米級(jí)載體材料。兩親性共聚物中常用的親水性材料有聚乙二醇（polyethlene plycol,PEG）、聚氧乙烯（polyethylene oxide,PEO）、聚乙烯基吡咯烷酮（polyvinylpyrrolidone cross-linked,PVP）與殼聚糖等[2]，常用的疏水性材料有聚氧丙烯（polyprovpylene oxide,PPO）、聚乙交酯（polyglycolide acid,PGA）、聚苯乙烯（polystyrene,PS）、聚氨基酸和聚乳酸等。

聚合物膠束（Polumeric micelles,PMs）是一種新型的納米遞送系統(tǒng)（nano drug delivery systems,Nano-DDs），粒徑一般在 10～100 nm 之間，由親水性的外殼以及疏水性的內(nèi)核組成。難溶性藥物可與膠束疏水性的內(nèi)核結(jié)合，增加其溶解度和載藥量，親水性的外殼能夠掩蔽內(nèi)核，增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間。在國(guó)內(nèi)外，現(xiàn)已有多種聚合物膠束類(lèi)藥物上市或獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)。本文列舉了某些膠束制劑的現(xiàn)狀（如表1 所示）。2018 年 8 月，Cequa 在美國(guó)獲批上市，成為 FDA 首款也是目前唯一一款批準(zhǔn)上市的納米膠束制劑，能夠刺激淚液分泌，用于治療干燥性角膜結(jié)膜炎或干眼癥[3]。自 2019 來(lái)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心已收到 10 項(xiàng)膠束類(lèi)藥物的申請(qǐng)，其中，在 2022 年申請(qǐng)的膠束制劑有 4 項(xiàng)。2021 年 8 月 10 日，上海誼眾藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的注射用紫杉醇聚合物膠束在國(guó)內(nèi)獲批上市。注射用紫杉醇聚合物膠束降低了紫杉醇的毒性，提高了藥物的劑量。

Table 1 Status of some micellar preparations表1 部分膠束類(lèi)制劑現(xiàn)狀

普朗尼克（Pluronic or Poloxamer）是一種兩親性的三嵌段共聚物，由兩側(cè)親水性的 PEO 和中部疏水性的 PPO 組成，結(jié)構(gòu)為 PEO-PPO-PEO。商品名為普洛沙姆，是一種非離子型表面活性劑，具有良好的生物相容性和雙響應(yīng)性。普朗尼克共聚物在藥物制劑中可用于制備聚合物膠束[11]、作為溫度響應(yīng)型凝膠[12-13]、作為創(chuàng)傷敷料[14]、作為納米晶的穩(wěn)定劑[15]和增加藥物的溶出速度等，并且能夠促進(jìn)藥物透過(guò)血腦屏障，增強(qiáng)藥物的腦內(nèi)遞送，現(xiàn)在已廣泛應(yīng)用于藥物運(yùn)輸。

Fig.1 The structure of Pluronic圖1 普朗尼克聚合物的結(jié)構(gòu)

普朗尼克類(lèi)聚合物具有良好的生物相容性，且對(duì)機(jī)體無(wú)毒性、免疫原性或刺激性[16]，空白普朗尼克膠束幾乎無(wú)細(xì)胞毒性[17]，且能夠自組裝形成膠束，制備工藝簡(jiǎn)單。有實(shí)驗(yàn)[18-19]證明，普朗尼克膠束的親水性外殼能夠有效阻止血液中血小板的聚集，并且不易對(duì)生物膜產(chǎn)生損傷，甚至能夠抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[20]。因此，普朗尼克膠束是一種較為理想的藥物運(yùn)載系統(tǒng)，并在腫瘤治療中展現(xiàn)出巨大的潛力。

現(xiàn)有的普朗尼克膠束產(chǎn)品，如 SP1049C 采用普朗尼克 L61 和普朗尼克 F127 作為聚合物膠束的材料，包載抗腫瘤藥物多柔比星，在 1999 年作為首款聚合物膠束藥物獲批臨床試驗(yàn)，陸續(xù)通過(guò)了臨床 Ⅰ 期和 Ⅱ 期研究。證明其具有較高的安全性和腫瘤治療效果[21-22]。2016 年被重新編碼為 SKC1049，并繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

2 普朗尼克膠束的制備

2.1 載體材料的選擇

普朗尼克是一種非離子型表面活性劑，可根據(jù)普朗尼克結(jié)構(gòu)中親水性物質(zhì)——聚氧乙烯的比例不同而被區(qū)分為不同型號(hào)，且具有不同的形態(tài)和理化性質(zhì)，如親水親油平衡值（Hydrophiliclipophilic balance,HLB）、臨界膠束濃度[23]和曇點(diǎn)（Cloud point）。在同系物中，PEO 的含量越高，普朗尼克的親水性越強(qiáng)、臨界膠束濃度越大、表面活性越高[24]。若普朗尼克分子的疏水性過(guò)強(qiáng)，如 PEO 的比例小于 20% 時(shí)，則不會(huì)發(fā)生膠束化，而是在其濁點(diǎn)下形成不穩(wěn)定的泡狀結(jié)構(gòu)[25]。

制備膠束所使用的普朗尼克的分子結(jié)構(gòu)、濃度、溫度[26]以及無(wú)機(jī)鹽離子都會(huì)顯著影響普朗尼克膠束化行為[27]。改變親水鏈段與疏水鏈段的體積分?jǐn)?shù)，嵌段共聚物分子的形狀、形態(tài)以及分配系數(shù)也會(huì)隨之發(fā)生變化[28]。研究[29]表明，在一定條件下，某些型號(hào)的普朗尼克由于在體內(nèi)無(wú)法以膠束形式存在、膠束尺寸過(guò)小或?qū)囟让舾械仍蚨贿m宜制備成膠束包載藥物。因此，在制備過(guò)程中，應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)與作用途徑選擇適宜型號(hào)的普朗尼克，再采用合適的制備方法制備具有一定功能的膠束。常用的制備膠束的普朗尼克型號(hào)包括普朗尼克 F68、普朗尼克 F127 和普朗尼克 P123 等，而有些型號(hào)如普朗尼克 L121 的穩(wěn)定性較差，形成的膠束易在體內(nèi)發(fā)生解離。因此，可以用于探索普朗尼克膠束穩(wěn)定化的方法。有些型號(hào)如普朗尼克 P188 主要分布在細(xì)胞外，幾乎不被細(xì)胞吸收，因此，無(wú)法在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用[30]。

2.2 常用的普朗尼克膠束制備方法

2.2.1 溶劑蒸發(fā)法

溶劑蒸發(fā)法是將藥物與膠束材料共同溶解于適宜的有機(jī)溶劑中，在劇烈攪拌下加入水相，制備成水溶或非水溶性藥物的微球，再將有機(jī)溶劑蒸發(fā)除去，即可得到載藥聚合物膠束[31]?；?qū)⑺幬锶苡谟袡C(jī)溶劑中，再將其緩慢滴加入聚合物水溶液中形成乳劑，聚合物發(fā)生重新排列形成膠束。常用的有機(jī)溶劑包括三氯甲烷、二氯甲烷等。

如程繼等[17]將姜黃素溶于氯仿中攪拌，再加入普朗尼克材料和水相攪拌均勻后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，經(jīng)干燥、過(guò)濾，冷凍干燥得到姜黃素普朗尼克納米膠束。普朗尼克納米膠束改善了姜黃素的水溶性和吸收性，顯著提高了姜黃素@對(duì)前列腺癌細(xì)胞的體內(nèi)外殺傷性。

在 Liu 等[32]實(shí)驗(yàn)中，首先將普朗尼克 F127 與 PDPP 分別溶解在四氫呋喃中制成溶液，并放置一夜，再將普朗尼克溶液與 PDPP 溶液混合均勻并調(diào)節(jié)二者的比例，在攪拌的條件下，將混合溶液緩緩加入水中，混合完畢后將溶液開(kāi)口置于通風(fēng)櫥中放置一夜，最后，將四氫呋喃通過(guò)一定方式蒸發(fā)除去，即可得到裝載 PDPP 的普朗尼克 F127 膠束。其表現(xiàn)出良好的光熱穩(wěn)定性。制備的膠束可通過(guò)主動(dòng)載藥裝載阿霉素，膠束的粒徑隨著制備溫度的升高而減小，膠束的釋藥速度加快。

2.2.2 薄膜水化法

膠束的薄膜水化法是將藥物與聚合物材料共同溶解在適宜的易揮發(fā)的有機(jī)溶液中均勻分散，再通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑得到膠束薄膜。在一定溫度下，向膠束薄膜中加入藥物，通過(guò)攪拌或超聲振動(dòng)將薄膜重新分散于溶液中后進(jìn)行水化，最終即可得到載藥膠束。薄膜水合法是常用的膠束制備方法，操作簡(jiǎn)便、制備時(shí)間短、易于大規(guī)模生產(chǎn)。

高歡等[33]實(shí)驗(yàn)將阿霉素溶于甲醇后再加入三乙胺，攪拌均勻后加入普朗尼克材料超聲溶解，再通過(guò)旋蒸得到普朗尼克膠束薄膜，向薄膜中加入滅菌注射用水，吹打均勻后攪拌水化，即可制得阿霉素普朗尼克膠束。李倩等[34]實(shí)驗(yàn)將多西紫杉醇與普朗尼克 P123 共同溶解于適宜的有機(jī)溶劑中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，得到普朗尼克薄膜后加入水，在一定溫度下攪拌水化后，冷卻到室溫，即可得到多西紫杉醇普朗尼克 P123 膠束。

關(guān)延彬等[35]采用薄膜水化法制備伊曲康唑普朗尼克 P123 膠束。實(shí)驗(yàn)將普朗尼克 P123 溶于伊曲康唑的四氫呋喃溶液中，再通過(guò)旋蒸除去四氫呋喃，可得到藥物和普朗尼克混合薄膜。在水浴條件下，向混合膜中加入一定量的水進(jìn)行水化，即可制得載伊曲康唑的普朗尼克膠束。伊曲康唑普朗尼克 P123 膠束在體外釋放性能良好，且不受環(huán)境 pH 的影響，無(wú)論是在人工胃液還是人工腸液，伊曲康唑的累計(jì)釋放率都可達(dá)到 100%。伊曲康唑難溶于水，其吸收效果主要依賴(lài)于在胃腸道內(nèi)的溶出速度，將伊曲康唑制備成膠束有利于增加伊曲康唑的溶解度和穩(wěn)定性，提高其生物利用度，降低個(gè)體差異。

李金鳳等[36]采用薄膜分散法制備了的泊洛沙姆 403/407 混合聚合物膠束用以運(yùn)載白藜蘆醇，并且通過(guò)星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法進(jìn)行處方的優(yōu)化，最終得到了具有較高載藥量以及能夠緩慢釋放藥物達(dá)到 24 小時(shí)以上的混合膠束，成功將白藜蘆醇的溶解度提高了約 197 倍，解決了白藜蘆醇溶解度差而難以應(yīng)用到臨床上的問(wèn)題，為白藜蘆醇的臨床應(yīng)用提供了有效的方法。

2.2.3 透析法

對(duì)于難溶性藥物，可采用透析法制備膠束，首先將藥物與聚合物溶解于可與水混溶的有機(jī)溶劑中形成溶液，再向溶液中加入水，或者將制備好的溶液注入到攪拌的水中形成膠束，最后進(jìn)行透析除去溶液中的有機(jī)溶劑，即可得到載藥膠束[37]。常用的與水混溶的有機(jī)溶劑如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺和四氫呋喃等[38]。透析法制備膠束制備工藝簡(jiǎn)單、載藥效果較好，但所需時(shí)間較長(zhǎng)，因此其使用受到限制。

Kobayashi 等[39]實(shí)驗(yàn)將普朗尼克與疏水性有機(jī)染料共同溶解于N,N-二甲基乙酰胺中，再用纖維素膜袋裝載溶液，并利用離子交換水透析 24 小時(shí)，即可制得含有疏水性有機(jī)染料的普朗尼克溶液。并且，文章探討了超聲刺激和熱刺激對(duì)藥物釋放的影響，提出了刺激響應(yīng)型普朗尼克膠束用于藥物遞送的潛力，為后續(xù)深入研究熱敏型和超聲敏感型普朗尼克膠束制劑提供了依據(jù)。

Wang 等[40]實(shí)驗(yàn)將兩性霉素 B 與普朗尼克-DPPE 共聚物共同溶于二甲亞砜中，再將溶液緩緩滴入去離子水中，并攪拌制得共聚物膠束，最后用去離子水透析 24 小時(shí)得到透析液。根據(jù)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，疏水性 DPPE 側(cè)鏈的延長(zhǎng)能夠提高膠束的疏水內(nèi)核與疏水性藥物的相容性，并減緩藥物的釋放速度。

2.2.4 直接溶解法

若使用的共聚物材料具有較強(qiáng)的水溶性，則可以通過(guò)將共聚物以高于共聚物臨界膠束濃度的濃度溶解于水性介質(zhì)或磷酸鹽緩沖溶液中形成溶液[41]，向共聚物溶液中加入藥物并溶解。在一定溫度下，共聚物可以自發(fā)組裝形成膠束。在聚合物組裝過(guò)程中，藥物即可進(jìn)入膠束的內(nèi)核中，制成載藥膠束溶液。或者將藥物溶液與制備好的膠束溶液在一定溫度下進(jìn)行孵育，一段時(shí)間后即可得到載藥膠束。直接溶解法能夠通過(guò)調(diào)節(jié)溶劑的組成和聚合物的結(jié)構(gòu)，控制膠束的結(jié)構(gòu)和分子量，簡(jiǎn)單快捷、易于放大、有較好的應(yīng)用前景，但由于一些聚合物具有較好的水溶性，導(dǎo)致膠束載藥量受到限制。

普朗尼克具有良好的自組裝能力，當(dāng)大于臨界膠束濃度和臨界膠束溫度時(shí)，普朗尼克在水溶液中即可自組裝形成膠束[42-43]。在膠束中，普朗尼克分子呈 U 型，親水性的 PEO 嵌段暴露在水中，疏水性的 PPO 嵌段在內(nèi)部[24]。因此，可以采用直接溶解法制備普朗尼克膠束運(yùn)載藥物。

郭坤等[44]首先制備普朗尼克空白膠束，再制備阿霉素—脫氧膽酸鈉復(fù)合物混懸液，最終將普朗尼克空白膠束與阿霉素—脫氧膽酸鈉復(fù)合物混合均勻，并攪拌一段時(shí)間后，置于一定溫度下孵育。孵育溫度會(huì)影響膠束粒徑和藥物釋放性能，環(huán)境的 pH 和溫度都會(huì)對(duì)藥物的累計(jì)釋放量產(chǎn)生影響。

冷法（cold method）是直接溶解法中的一種變體[45]，是將藥物與普朗尼克共同溶解于冷水中，由于普朗尼克表現(xiàn)出在較低溫度下溶解度更高的特性，因此，使用冷法可以縮短溶解時(shí)間，制得更均勻的普朗尼克膠束[32]。Kim 等[46]采用冷法制備具有熱敏性和黏膜粘附特性的普朗尼克膠束，首先將多西他賽溶解于吐溫 80 中，制成含有藥物的表面活性劑相，同時(shí)將普朗尼克材料溶解到水中，制備成水相，并保持水溫在 4 ℃。最后，在劇烈攪拌下，將表面活性劑相加入到普朗尼克溶液中，得到的透明溶液在 4 ℃ 環(huán)境下具有一定粘性。

3 普朗尼克膠束在腫瘤治療中的應(yīng)用

3.1 普朗尼克膠束可提高抗腫瘤藥物的靶向性

在正常給藥的條件下，抗腫瘤藥物的靶向效率較低，造成抗腫瘤藥物在腫瘤部位的濃度較低，藥物的作用效果差，甚至無(wú)法發(fā)揮療效，且抗腫瘤藥物分散在其他組織，由于抗腫瘤藥物具有一定的毒性，會(huì)對(duì)正常組織器官造成破壞。因此，促進(jìn)抗腫瘤藥物在腫瘤部位的聚集、降低抗腫瘤藥物在其他正常部位的濃度、提高藥物的靶向性是腫瘤治療中的一個(gè)重要目標(biāo)。

3.1.1 被動(dòng)靶向性

普朗尼克膠束的粒徑在一定范圍內(nèi)，通常小于 200 nm，根據(jù)實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)（enhanced permeadbility and retention effect,EPR）[47]，粒徑適宜的普朗尼克膠束能夠避免被腎小球?yàn)V過(guò)，可順利地通過(guò)實(shí)體瘤血管的間隙，進(jìn)入并停留在腫瘤組織內(nèi)，并緩慢釋放藥物，抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞，達(dá)到被動(dòng)靶向的目的。采用普朗尼克膠束作為抗腫瘤藥物的載體，可以提高藥物的被動(dòng)靶向性。這樣，不僅能夠提高藥物在腫瘤部位的累積量，而且能夠降低藥物在其他正常部位的含量，從而降低藥物的毒副作用。

3.1.2 主動(dòng)靶向性

研究證明，環(huán)境的 pH 以及超聲等外界影響都會(huì)對(duì)普朗尼克膠束釋放藥物造成影響[48-49]。因此，可以制備相應(yīng)的 pH 介導(dǎo)、超聲介導(dǎo)以及其他因素介導(dǎo)的普朗尼克膠束，或者采用抗體或配體修飾普朗尼克膠束，來(lái)增加其主動(dòng)靶向性。

由于環(huán)境中的酸堿度可以破壞膠束中的結(jié)合鍵或改變藥物的存在形式，因此，普朗尼克膠束的體內(nèi)外釋放特性會(huì)受到環(huán)境 pH 的影響。大部分腫瘤組織微環(huán)境的 pH 小于 7.2，即小于正常組織微環(huán)境的 pH[50]。因此，可以制備 pH 敏感型普朗尼克膠束，其在人體正常 pH 環(huán)境下幾乎不釋放藥物，當(dāng)環(huán)境的 pH 降低后迅速釋放藥物，達(dá)到靶向遞藥的目的。Xu 等[51]對(duì)利用原酸酯和α-生育酚琥珀酸酯對(duì)普朗尼克進(jìn)行改造并制備成對(duì) pH 敏感的普朗尼克膠束。由于原酸酯鍵具有在中性環(huán)境下能夠穩(wěn)定存在，在弱酸性環(huán)境下快速水解的性質(zhì)，所以在 pH 為 5.5 的環(huán)境下，膠束粒徑會(huì)隨時(shí)間推移而不斷增大，并在 24 小時(shí)內(nèi)全部分解，這有利于控制藥物在腫瘤組織中釋放，也說(shuō)明通過(guò) pH 介導(dǎo)增強(qiáng)膠束靶向性具有巨大的臨床應(yīng)用潛力。

利用超聲刺激觸發(fā)普朗尼克膠束釋放藥物能夠增強(qiáng)藥物的靶向性。實(shí)驗(yàn)證明，超聲刺激能夠破壞普朗尼克膠束穩(wěn)定內(nèi)核，誘導(dǎo)膠束在腫瘤組織中釋放藥物，并且能夠增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的通透性，提高細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的攝取率，達(dá)到增強(qiáng)腫瘤靶向性、降低藥物毒副作用的目的[52]。利用普朗尼克膠束運(yùn)載多柔比星，并且定期用超聲處理[53]，治療一段時(shí)間后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)超聲處理的腫瘤的體積明顯小于未采用超聲處理的腫瘤的體積。證明超聲可以增強(qiáng)多柔比星的治療效果，提高靶向性。超聲后，普朗尼克膠束被分散為普朗尼克分子，靜置一段時(shí)間后，又能夠重新組合成普朗尼克膠束。

除 pH 和超聲介導(dǎo)外，還可以利用載藥普朗尼克膠束對(duì)光刺激或者氧化還原刺激的敏感性，制備相應(yīng)因素介導(dǎo)的能夠定向到達(dá)腫瘤組織釋放藥物的膠束復(fù)合物，以增強(qiáng)普朗尼克膠束的主動(dòng)靶向性。

Kobayashi 等[39]試驗(yàn)研究了熱刺激以及超聲刺激對(duì)普朗尼克膠束藥物釋放的影響，并且在文章中指出將普朗尼克膠束與外部刺激如光、熱以及超聲等結(jié)合，有希望實(shí)現(xiàn)疏水性藥物遞送的新突破。將光敏劑（如二氫卟吩 E6[54]、PheoA[55]）與普朗尼克膠束結(jié)合，制得光介導(dǎo)的普朗尼克膠束。再將載藥膠束輸注到患者體內(nèi)，每隔一段時(shí)間對(duì)患者的腫瘤部位進(jìn)行照射，在光照的作用下，膠束即可釋放藥物并產(chǎn)生活性氧簇（ROS），發(fā)揮出細(xì)胞毒性殺傷腫瘤細(xì)胞，且其抑制腫瘤的能力顯著高于游離抗腫瘤藥物或無(wú)光介導(dǎo)的載藥膠束。

利用一些化學(xué)鍵對(duì)氧化還原物質(zhì)的敏感性可將普朗尼克膠束制備成還原響應(yīng)型，如二硫鍵在還原物質(zhì)的作用下可以發(fā)生斷裂[56-57]。設(shè)計(jì)在普朗尼克分子之間或藥物與膠束之間構(gòu)建二硫鍵，制得的普朗尼克膠束在正常環(huán)境下能夠穩(wěn)定存在，幾乎不釋放藥物，但將制得的載藥普朗尼克膠束與一定量還原劑共同孵育一段時(shí)間后，膠束的粒徑發(fā)生顯著增加，證明膠束中的二硫鍵對(duì)還原劑發(fā)生響應(yīng)，發(fā)生解離。在體內(nèi)還原型谷胱甘肽的作用下，膠束的釋藥速度明顯加快，在相同時(shí)間內(nèi)的累計(jì)釋放量增加，有利于抗腫瘤藥物在腫瘤組織內(nèi)的快速聚集。串星星等[58]實(shí)驗(yàn)對(duì)普朗尼克 F127 進(jìn)行修飾，合成強(qiáng)疏水性的巰基衍生物，通過(guò)薄膜水化法制得非還原響應(yīng)型的膠束。此時(shí)，向膠束溶液中通入氧氣進(jìn)行氧化，巰基交聯(lián)形成二硫鍵，即可得到還原響應(yīng)型的普朗尼克膠束。結(jié)果表明，在還原劑的作用下，膠束中二硫鍵斷裂，粒徑顯著增大，釋藥速度加快，有利于藥物在腫瘤部位聚集。

除上述方法外，還可以采用抗體或配體對(duì)普朗尼克膠束進(jìn)行修飾，利用抗體或配體對(duì)特定的受體的識(shí)別能力，使修飾后的普朗尼克膠束能夠定向到達(dá)腫瘤組織中發(fā)揮作用。Jhaveri 等[59]研究發(fā)現(xiàn)，膠束可以通過(guò)表面修飾，增強(qiáng)膠束對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別能力，使膠束定向到達(dá)腫瘤組織中，從而達(dá)到主動(dòng)靶向給藥的目的。利用腫瘤細(xì)胞表面所攜帶的抗原與正常細(xì)胞表面的抗原不同的性質(zhì)，采用相應(yīng)的抗體修飾普朗尼克膠束，使膠束能夠定向地到達(dá)腫瘤組織中并發(fā)揮抗腫瘤作用，降低藥物的毒副作用?；蚶媚[瘤細(xì)胞表面的特殊受體，使用配體修飾膠束，使運(yùn)載抗腫瘤藥物的普朗尼克膠束能夠定向聚集于腫瘤組織中發(fā)揮作用，提高抗腫瘤藥物的療效并降低毒副作用。常用的配體有葉酸[60-61]、阿倫磷酸鹽[62]以及維生素 E 琥珀酸酯[63]等。

Tiwari S 等[25]綜述了普朗尼克膠束靶向運(yùn)載抗腫瘤藥物，列舉了 pH 敏感、超聲敏感、氧化還原敏感以及輻射響應(yīng)的普朗尼克膠束在腫瘤治療中的最新研究進(jìn)展。除此之外，科研人員還應(yīng)關(guān)注普朗尼克膠束在提高藥物穩(wěn)定性、控制藥物釋放速度、用于腫瘤的診斷以及逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性等方面的應(yīng)用，并且需要開(kāi)發(fā)更多普朗尼克膠束穩(wěn)定化的策略，提高制劑的穩(wěn)定性，使其能夠在臨床發(fā)揮更大作用。

3.2 普朗尼克膠束控制藥物的釋放速度

利用普朗尼克膠束在不同條件下降解速度不同，可以控制膠束在體內(nèi)外的釋藥速度，達(dá)到緩釋、控釋或者定位釋放的效果，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，減少患者的用藥頻率，增強(qiáng)患者的順應(yīng)性。

Nguyen 等[64]研究發(fā)現(xiàn)，在復(fù)合 Hep-F127 膠束共遞送順鉑（CDDP）和姜黃素（Cur）實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)膠束粒徑在一定范圍內(nèi)，能夠顯著控制順鉑與姜黃素釋放速度，達(dá)到緩控釋放藥物、提高生物利用度、降低毒副作用的目的。并且，順鉑與姜黃素的累計(jì)釋放量受到環(huán)境 pH 的影響。使用普朗尼克聚合物膠束包載喜樹(shù)堿，普朗尼克膠束的釋藥速度比游離喜樹(shù)堿釋放速度減緩了約十倍，并且明顯使藥物的水解速度減慢，提高了藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)的半衰期[65]。

采用化學(xué)共聚法制備膠束，將藥物通過(guò)化學(xué)鍵與膠束結(jié)合，即形成藥物—聚合物膠束復(fù)合物。膠束進(jìn)入體內(nèi)后，藥物與膠束之間的化學(xué)鍵受到溫度、pH 或者人體內(nèi)酶的影響而斷裂，并且利用不同的化學(xué)結(jié)合鍵具有的性質(zhì)，可控制藥物的釋放速度、藥物的釋放部位，達(dá)到緩釋、控釋以及延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間的目的。

有研究[66]表明，普朗尼克分子末端的羥基能夠與藥物等其他物質(zhì)結(jié)合形成酯鍵、酰胺鍵和糖苷鍵等化學(xué)鍵，制備成新的藥物制劑，增加了藥物的載藥量和包封率，降低藥物的毒性。

Fang 等[67]研究將普朗尼克 F68 的親水基末端通過(guò)順式烏頭酸酐鍵與姜黃素共價(jià)結(jié)合，形成粒徑約在 100 nm 的均勻膠束，由于順烏頭酸酐鍵具有 pH 敏感性，在酸性環(huán)境下，順烏頭酸酐鍵易發(fā)生斷裂，膠束釋放藥物的速度加快，因此，環(huán)境的 pH 會(huì)影響藥物膠束的粒徑和釋放特性。并且，將姜黃素與普朗尼克 F68 結(jié)合，可增加姜黃素的溶解度，提高了生物利用度，增強(qiáng)了姜黃素的穩(wěn)定性，改善了姜黃素腫瘤細(xì)胞內(nèi)遞送。在 Yan 等[68]實(shí)驗(yàn)中，多西紫杉醇通過(guò)對(duì) pH 敏感的腙鍵與普朗尼克 P123 結(jié)合，形成穩(wěn)定的膠束。制得的膠束在弱酸性環(huán)境（pH 為 5.0）下，48 小時(shí)內(nèi)藥物的累計(jì)釋放量達(dá)到 84.9%，是在中性環(huán)境下藥物的累計(jì)釋放量的 6 倍。形成的膠束與多西紫杉醇結(jié)合牢固，在血液循環(huán)中有良好的穩(wěn)定性，藥物不易被泄露，載藥膠束平均粒徑為 138 nm，更有利于膠束在腫瘤組織內(nèi)的累計(jì)，具有良好的靶向效果。

3.3 普朗尼克膠束增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間

3.3.1 普朗尼克膠束能夠增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間

根據(jù)實(shí)驗(yàn)[69-70]表明，將藥物包載于膠束中，不僅能夠改善難溶性藥物的溶解度，更能提高藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性，控制藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。普朗尼克膠束的親水性外殼使載藥膠束能夠穩(wěn)定地存在于體液中，增加載藥膠束在血漿中的穩(wěn)定性，并且防止膠束復(fù)合物被生物酶降解或者被單核吞噬細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除。普朗尼克 P85 膠束的分布動(dòng)力學(xué)研究[71]表明，普朗尼克形成膠束后，其被肝臟攝取的速度減慢，在血液中的穩(wěn)定性上升，在體內(nèi)不易被破壞，其清除速率主要受腎臟消除速度控制，且大部分的普朗尼克通過(guò)腎小管重吸收后重新進(jìn)入血液，因此，普朗尼克膠束能夠在體內(nèi)循環(huán)較長(zhǎng)時(shí)間。延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，能夠在一定程度上提高抗腫瘤藥物在腫瘤內(nèi)的累積量，增強(qiáng)治療效果。

Marwa 等[72]實(shí)驗(yàn)制備了負(fù)載檸檬醛的普朗尼克 F127 膠束，增強(qiáng)了檸檬醛的穩(wěn)定性、延長(zhǎng)了檸檬醛的作用時(shí)間、提高了檸檬醛的生物利用度。檸檬醛是一種單萜化合物，具有兩種異構(gòu)體，并且兩種異構(gòu)體都有抑制腫瘤生長(zhǎng)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的能力[73]。負(fù)載檸檬醛的普朗尼克膠束不僅能夠增強(qiáng)檸檬醛的穩(wěn)定性、抑制腫瘤生長(zhǎng)，更能阻斷腫瘤的分化和遷移，有廣泛的研究與應(yīng)用前景。本次實(shí)驗(yàn)還將紫杉醇包載于普朗尼克膠束中，并對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)和生物分布進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)紫杉醇膠束半衰期和生物利用度顯著高于紫杉醇注射液，肝臟對(duì)藥物的吸收降低，紫杉醇在血液中的穩(wěn)定時(shí)間明顯延長(zhǎng)，從而增強(qiáng)了紫杉醇的作用效果[74]。

3.3.2 普朗尼克膠束穩(wěn)定化的方法

當(dāng)普朗尼克膠束在體內(nèi)被稀釋后，普朗尼克的濃度低于臨界膠束濃度時(shí)，普朗尼克膠束易發(fā)生降解，膠束的結(jié)構(gòu)被破壞，藥物被過(guò)早釋放，將對(duì)機(jī)體造成一定的傷害，因此應(yīng)采取一定的措施增強(qiáng)普朗尼克膠束在體內(nèi)的穩(wěn)定性。現(xiàn)已知的普朗尼克穩(wěn)定化方法包括在膠束中加入交聯(lián)劑[74]以及使用適宜的混合普朗尼克材料等。

向普朗尼克膠束中加入交聯(lián)劑，可在普朗尼克膠束內(nèi)形成互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)（IPN），能夠顯著降低普朗尼克的臨界膠束濃度，增強(qiáng)膠束在體內(nèi)外的穩(wěn)定性，且交聯(lián)劑往往不會(huì)對(duì)普朗尼克膠束的其他性質(zhì)造成影響。例如在普朗尼克膠束內(nèi)核中構(gòu)建N,N-二甲基丙烯酰胺互傳網(wǎng)[75-76]、聚季戊四醇四丙烯酸酯的互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)[77]，能夠有效防止當(dāng)濃度低于臨界膠束濃度后，普朗尼克膠束發(fā)生解離，增強(qiáng)其在血漿中的穩(wěn)定性，并且穩(wěn)定后的普朗尼克本身的毒性不增甚至有所降低。

Yang[78]實(shí)驗(yàn)利用穩(wěn)定性較低的普朗尼克 L121 制備成膠束，探索普朗尼克膠束穩(wěn)定化的方法。實(shí)驗(yàn)將普朗尼克 L121 末端羥基氧化為醛，再通過(guò)二胺化合物使普朗尼克 L121 膠束核內(nèi)發(fā)生交聯(lián)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，交聯(lián)后，普朗尼克 L121 的臨界膠束濃度顯著下降，更易形成膠束，而普朗尼克 L121 逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的性質(zhì)不發(fā)生改變，并且避免了膠束在體內(nèi)發(fā)生解離，穩(wěn)定性明顯上升。

也有實(shí)驗(yàn)采用插入交聯(lián)的方法，即向普朗尼克材料中插入交聯(lián)劑，制備普朗尼克穩(wěn)定化膠束。如陳萍等[79]研究表明，將普朗尼克作為材料插入到交聯(lián)劑——聚氰基丙烯酸正丁酯中，制備得到紫杉醇穩(wěn)定化膠束。其藥效顯著高于原料藥的藥效，并且作用時(shí)間明顯延長(zhǎng)，進(jìn)而能夠提高藥物的靶向性。

Ribeiro 等[80]通過(guò)比較單一和混合普朗尼克制備的膠束作為藥物載體的性能，發(fā)現(xiàn)混合普朗尼克制備的膠束具有較好的藥物溶解能力，與單一普朗尼克制備的膠束相比，混和普朗尼克膠束具有較強(qiáng)的增強(qiáng)藥物的物理穩(wěn)定性的能力。因此，使用不同型號(hào)混合的普朗尼克制備得到的膠束聚合物具有良好的提高藥物穩(wěn)定性的能力[81]。

3.4 普朗尼克膠束用于逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥性

腫瘤的多藥耐藥性（multi-drug resistance,MDR）指腫瘤細(xì)胞對(duì)多種藥物產(chǎn)生交叉耐藥性的現(xiàn)象，是腫瘤化療治療方法進(jìn)步的一大阻礙，也是現(xiàn)代腫瘤治療的難點(diǎn)之一。腫瘤的多藥耐藥性往往有多種發(fā)生機(jī)制，如 P-糖蛋白、DNA 損傷修復(fù)功能失衡等，臨床上缺乏有效的逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的手段或藥物，腫瘤治療藥物難以進(jìn)入腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮作用，導(dǎo)致化療藥物治療效果下降。

普朗尼克類(lèi)共聚物被認(rèn)為具有克服細(xì)胞耐藥性的潛力，其機(jī)制包括抑制 P-糖蛋白的活性、降低耐藥細(xì)胞中的 ATP 含量、抑制 GSH/GST 解毒系統(tǒng)以及改變細(xì)胞微粘度等[82]。因此，使用普朗尼克膠束運(yùn)載抗腫瘤藥有希望逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性，增強(qiáng)抗腫瘤藥物的治療效果。

P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）過(guò)表達(dá)能夠增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的外排作用，是逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的靶點(diǎn)之一。普朗尼克被認(rèn)為具有抑制單聚體形式的 P-糖蛋白外排泵的作用[83-84]，因此，能夠提高藥物在腫瘤細(xì)胞中的累積量，逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性。黃建耿等[85]研究表明，通過(guò)比較 Caco-2 細(xì)胞模型和不同腸段 P-糖蛋白的表達(dá)量差異發(fā)現(xiàn)，普朗尼能夠有效抑制 P-糖蛋白外排作用，提高抗腫瘤藥物的作用效果。

除抑制 P-糖蛋白多表達(dá)外，普朗尼克還可以通過(guò)降低耐藥細(xì)胞中 ATP 的含量，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性和提高細(xì)胞質(zhì)中活性氧的含量逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥性[86-87]。根據(jù)鄧成程[88]等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，多種不同型號(hào)的普朗尼克能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞的增殖產(chǎn)生顯著的抑制作用，有明顯的腫瘤細(xì)胞毒性，并且其對(duì)于腫瘤的殺傷和抑制能力與其濃度成正相關(guān)，隨著普朗尼克的濃度升高，則其抗腫瘤的能力增強(qiáng)。

根據(jù) Xu 等[89]實(shí)驗(yàn)，將普朗尼克 P123 與 4-羥甲基苯基硼酸頻哪醇相連，制備成具有過(guò)氧化氫敏感的共聚物 PHE，再與普朗尼克 F127 通過(guò)自組裝形成智能雜化膠束。研究發(fā)現(xiàn)，雜化膠束能夠通過(guò)改變線粒體膜的流動(dòng)性、下調(diào)細(xì)胞內(nèi) ATP 水平和降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的含量等機(jī)理逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性，增加了藥物在細(xì)胞內(nèi)的累積量，其作用的腫瘤組織的體積與重量顯著下降。并且，普朗尼克膠束通過(guò)一些途徑放大了抗腫瘤藥物在耐藥腫瘤細(xì)胞中的毒性，減緩了腫瘤細(xì)胞的排毒速度。

Wang 等[90]實(shí)驗(yàn)制備了普朗尼克 P105 聚合物膠束。通過(guò)抑制 P-糖蛋白的 ATP 酶、降低膜微粘性以及降低線粒體膜電位等機(jī)理，降低了腫瘤細(xì)胞內(nèi)的 ATP 含量，抑制了 P-糖蛋白的活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，制備的載紫杉醇普朗尼克 P105 膠束能夠提高耐藥腫瘤細(xì)胞對(duì)紫杉醇的響應(yīng)，能夠提高紫杉醇對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性，增強(qiáng)紫杉醇作用效果。

3.5 普朗尼克膠束用于腫瘤診斷

腫瘤在前期難以被發(fā)覺(jué)或診斷，因此，患者往往會(huì)錯(cuò)過(guò)最佳的癌癥治療時(shí)期，隨之，將給患者帶來(lái)巨大的痛苦甚至死亡。近年來(lái)，越來(lái)越多的人開(kāi)始關(guān)注腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)和有效治療。在新興的腫瘤診斷策略中，使用納米材料進(jìn)行腫瘤的治療診斷學(xué)和實(shí)時(shí)分子成像有希望成為腫瘤早期診斷的有效手段。其中，普朗尼克膠束具有一些特殊的性質(zhì)，使其有希望用于個(gè)性化腫瘤診療[91]。

普朗尼克膠束具有良好的生物相容性、抑制 P-糖蛋白外排泵的活性以及可作為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等優(yōu)點(diǎn)，能夠用于腫瘤的診斷治療和運(yùn)載腫瘤增敏劑[92]。普朗尼克膠束的疏水性?xún)?nèi)核能夠包載造影劑，提高造影劑的溶解度，而親水性的外殼能夠保護(hù)造影劑不被吞噬細(xì)胞吞噬并破壞，是理想的載體。

Santini 等[93]實(shí)驗(yàn)利用普朗尼克膠束能夠在血漿中長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定存在和腫瘤累計(jì)的特點(diǎn)，采用被放射性元素標(biāo)記的普朗尼克膠束比較靜脈注射給藥和腫瘤內(nèi)注射給藥兩者的特點(diǎn)，結(jié)果表明普朗尼克膠束具有腫瘤藥物遞送和診斷腫瘤的潛力。

Kim 等[94]采用普朗尼克 F127 運(yùn)載近紅外造影劑吲哚菁綠（ICG），形成粒徑為 20～30 nm的均勻膠束，克服了 ICG 靶向性低、穩(wěn)定性差的缺點(diǎn)。將載 ICG 的普朗尼克膠束在 37 ℃ 下孵育10 天，僅有 48% 發(fā)生降解，顯著低于游離 ICG 降解速度，ICG 的穩(wěn)定性得到增強(qiáng)，作用時(shí)間也得到延長(zhǎng)。小鼠實(shí)驗(yàn)中，注射一段時(shí)間后，載 ICG 膠束在腫瘤部位的熒光強(qiáng)度明顯強(qiáng)于游離ICG 在腫瘤部位的熒光強(qiáng)度，并且隨著普朗尼克濃度的增加其熒光強(qiáng)度也增加，證明普朗尼克膠束能夠運(yùn)載 ICG 用于腫瘤診斷。

普朗尼克能夠與造影劑 MNP 結(jié)合用于體內(nèi)追蹤小鼠模型中的腫瘤干細(xì)胞，可克服以往MNP 使用的制備困難、細(xì)胞標(biāo)記效率低以及細(xì)胞檢測(cè)靈敏度低等缺點(diǎn)[95]。因此，采用普朗尼克膠束運(yùn)載造影劑有希望實(shí)現(xiàn)早期腫瘤的檢測(cè)以及治療。

4 結(jié)論與展望

膠束聚合物具有提高藥物溶解度、增強(qiáng)藥物靶向性、降低藥物毒副作用以及增強(qiáng)藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)，是理想的藥物遞送載體。當(dāng)前，其在納米遞送領(lǐng)域的研究已取得巨大的成就，現(xiàn)有研究表明其能夠用于治療腫瘤、糖尿病和自身免疫性疾病等。普朗尼克類(lèi)聚合物是一種理想的膠束制備材料，普朗尼克膠束具有良好的生物相容性，能夠提高藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性和生物利用度。

現(xiàn)有研究表明，普朗尼克膠束可通過(guò)溶劑蒸發(fā)法、薄膜水化法、透析法以及直接溶解法等方法制備。由于制備條件和裝載藥物性質(zhì)的不同，應(yīng)選擇適宜型號(hào)的普朗尼克聚合物，對(duì)于需要長(zhǎng)時(shí)間在體內(nèi)循環(huán)的藥物，則可以采用混合普朗尼克聚合物或使用交聯(lián)劑等穩(wěn)定化方法增強(qiáng)普朗尼克膠束的穩(wěn)定性。

普朗尼克膠束在腫瘤治療中具有多種應(yīng)用，如提高藥物的靶向性、降低抗腫瘤藥物的毒副作用、控制藥物在體內(nèi)的釋放速度、增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性、延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)外的循環(huán)時(shí)間、逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥性等。并且，普朗尼克膠束能夠運(yùn)載造影劑、熒光探針和基因藥物用于腫瘤的診斷與治療，能夠在腫瘤早期發(fā)現(xiàn)病灶，取到較好的腫瘤治療效果。

但是，普朗尼克膠束仍存在一些問(wèn)題，如在體內(nèi)循環(huán)中容易被生物酶破壞，稀釋后穩(wěn)定性降低，無(wú)法到達(dá)病灶部位等。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，采用配體修飾普朗尼克膠束能夠增強(qiáng)其在體內(nèi)的靶向性，減少藥物泄露的現(xiàn)象，或者可以將普朗尼克膠束制備成 pH、溫度以及超聲介導(dǎo)的主動(dòng)靶向制劑，使其在特定條件下釋放藥物，提高治療效果，降低毒副作用。因此，研究人員仍需要對(duì)普朗尼克膠束的結(jié)構(gòu)與制備方法進(jìn)行進(jìn)一步改進(jìn)，提高其穩(wěn)定性與藥物運(yùn)載能力，使其能夠更好地應(yīng)用于臨床腫瘤診斷與治療。

現(xiàn)已有某些膠束制劑在國(guó)內(nèi)外上市，但大部分產(chǎn)品仍處于臨床試驗(yàn)階段，其中普朗尼克膠束制劑產(chǎn)品較少，因此，還需要對(duì)普朗尼克膠束進(jìn)行更加深入的研究與探索。本綜述總結(jié)了常用的普朗尼克膠束制備方法以及制備材料，列舉了普朗尼克膠束運(yùn)載抗腫瘤藥物的優(yōu)勢(shì)，并討論了普朗尼克膠束現(xiàn)在存在的問(wèn)題和解決方法，以便于為后續(xù)研究或開(kāi)發(fā)以普朗尼克膠束為載體的制劑提供參考，期望能夠促進(jìn)普朗尼克膠束在臨床應(yīng)用上的突破，填補(bǔ)相應(yīng)的空缺。