李 靜，余雨楓，湯富友，甘 婷

（成都中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，四川 成都 610075）

銀屑病是一種慢性、免疫介導(dǎo)的疾病。國外的發(fā)病率在2%～3%［1］，國內(nèi)的發(fā)病率約為0.5%［2］，且銀屑病的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢［3］。既往的研究［4，5］報(bào)道顯示，銀屑病患者與甲狀腺功能障礙存在聯(lián)系，銀屑病患者比健康人群更易患甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退與自身免疫性甲狀腺炎。亞臨床甲狀腺功能障礙會(huì)增加患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如果未能及時(shí)診斷和治療，可能會(huì)對機(jī)體產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的不良影響［6，7］。故討論銀屑病與甲狀腺功障礙的相關(guān)性對預(yù)防及診斷心血管疾病具有重要意義。但最新的國內(nèi)外研究均顯示銀屑病患者與自身免疫性甲狀腺炎沒有相關(guān)性［8-10］，且不同類型銀屑病與甲狀腺功能障礙的發(fā)生也存在爭議［11，12］。因此，本研究采用Meta分析的方法對目前公開發(fā)表的結(jié)論進(jìn)行綜合分析，探討銀屑病與不同類型甲狀腺功能障礙以及不同類型銀屑病與甲狀腺功能障礙之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 方案與注冊 本研究已在PROSPERO 平臺(tái)注冊，注冊號：CRD42021291202。

1.2 文獻(xiàn)檢索 通過計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、CBM 數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Web of science、cochrane library。檢索時(shí)間均為建庫到2021 年12 月6日。此外，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：銀屑病、甲狀腺。英文檢索詞包括：psoriasis、subclinical hyperthyroidism、 subclinical hypothyroidism、subclinical thyroid dysfunction、Thyroid Function Tests 等。以pubmed 為例，詳細(xì)檢索策見框1。

框1 PubMed 檢索策略

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：① 橫斷面研究、病例對照研究和隊(duì)列研究；② 病例組為銀屑病患者，對照組為非銀屑病患者；③ 暴露因素：銀屑??；④結(jié)局指標(biāo)：甲狀腺功能障礙的發(fā)生率，甲狀腺功能障礙包括甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)、亞臨床甲狀腺功能減退、自身免疫性甲狀腺炎、以及抗甲狀腺球蛋白抗體（antithyroglobulin antibodies，TGAb）和抗甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab）陽性；⑤ 文中提供比值比（odds ratio，OR）及 95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）或能轉(zhuǎn)化為OR及95%CI的數(shù)據(jù)；⑥ 公開發(fā)表的原始文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；② 病例診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確；③ 非中英文文獻(xiàn)；④ 文獻(xiàn)質(zhì)量低。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由兩位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并提取文獻(xiàn)信息包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究地點(diǎn)、研究設(shè)計(jì)類型、甲狀腺功能亢進(jìn)例數(shù)、甲狀腺功能減退例數(shù)、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)例數(shù)、亞臨床甲狀腺功能減退例數(shù)、甲狀腺炎例數(shù)、抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）陽性例數(shù)以及抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性例數(shù)以及相關(guān)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 納入研究的質(zhì)量評價(jià) 由2 名研究者獨(dú)立進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，紐卡斯?fàn)?渥太華量表（newcastle-ottawa quality scale，NOS）用于病例對照研究和隊(duì)列研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估。NOS 量表由 3 個(gè)維度 8 個(gè)條目組成，滿分 9 分，0 ～4 分為低質(zhì)量研究，5 ～9 分為高質(zhì)量研究。美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)（agency for healthcare research and quality，AHRQ）觀察性研究質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)用于橫斷面研究的偏移風(fēng)險(xiǎn)評估。AHRQ標(biāo)準(zhǔn)包含 11 個(gè)條目，滿分11 分，0 ～3 分為低質(zhì)量，4 ～7 分為中等質(zhì)量，8 ～11 分為高質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用 stata 14.0 軟件進(jìn)行 Meta 分析。以O(shè)R 值及其95%CI作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析，納入的研究采用I2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2≤50%，異質(zhì)較小，采用固定效應(yīng)模型；I2＞50%，異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并根據(jù)納入研究基本特征進(jìn)行亞組分析，最后采用敏感性分析探討結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 檢索和評價(jià)結(jié)果 檢索得到可供初篩的共文獻(xiàn)641 篇，其中包括通過文獻(xiàn)回顧得到的5 篇文獻(xiàn)。經(jīng)初篩剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到552 篇文獻(xiàn)，通過標(biāo)題及摘要閱讀去除499 篇文獻(xiàn)，閱讀全文后排除37 篇文獻(xiàn)，最終納入16 篇文獻(xiàn)進(jìn)行 Meta 分析。具體流程圖見圖 1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)特征與質(zhì)量評價(jià) 最終納入16 篇文獻(xiàn)，其中包括12 篇［8，9，11-20］橫斷面研究，3 篇［21-23］隊(duì)列研究以及1 篇［24］病例對照研究。詳細(xì)特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評分見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 銀屑病與甲狀腺功能障礙的關(guān)系 與健康對照組相比，銀屑病患者甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、自身免疫性甲狀腺炎與TPO-Ab 陽性的發(fā)生率更高。而銀屑病患者和對照人群的亞臨床甲亢，亞臨床甲減，TGAb 陽性發(fā)生率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見表2）。

表2 銀屑病與甲狀腺功能障礙

2.3.2 不同類型銀屑病和甲狀腺功能障礙的關(guān)系紅皮病型銀屑病患者的甲狀腺功能障礙發(fā)生率高于其他類型，膿皰型銀屑病患者的甲狀腺功能障礙發(fā)生率高于尋常型與關(guān)節(jié)型，而關(guān)節(jié)型與尋常型銀屑病患者的甲狀腺功能障礙發(fā)生率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見表3）。

表3 不同類型銀屑病與甲狀腺功能障礙

2.4 敏感性分析與亞組分析 將納入研究進(jìn)行逐一單個(gè)剔除，進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果均顯示銀屑病患者的自身免疫性甲狀腺炎與TPO-Ab 陽性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，合并的結(jié)果未發(fā)生方向性變化。對異質(zhì)性較大的TPO-Ab 陽性組與甲狀腺炎組按照地區(qū)進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)只有意大利地區(qū)的銀屑病患者TPO-Ab 陽性發(fā)生率高于對照組（圖2），但是甲狀腺炎的發(fā)生率與地區(qū)無關(guān)（圖3）。由于各個(gè)組納入數(shù)據(jù)分析的研究均不足10 個(gè)，未進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

圖2 TPOAb 陽性亞組分析

圖3 甲狀腺炎亞組分析

3 討論

本研究共納入16 篇文獻(xiàn)，總樣本量736237 例，甲狀腺功能障礙發(fā)生10866 例。橫斷面研究12 篇，AHRQ 評分在4 ～7 分，屬于中等質(zhì)量。3 篇隊(duì)列研究中，1 篇屬于中等質(zhì)量研究，其余2 篇為高質(zhì)量研究。1 篇病例對照研究為8 分，屬于高質(zhì)量研究。

本研究的結(jié)果顯示：① 銀屑病患者與甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、自身免疫性甲狀腺炎及TPO-Ab 陽性之間有的相關(guān)性。這與2017 年Khan等［25］的Meta 結(jié)果基本一致。其中TPOAb 陽性組與自身免疫性甲狀腺炎組的異質(zhì)性較大。經(jīng)亞組分析發(fā)現(xiàn)，只有意大利地區(qū)的銀屑病與TPOAb 陽性存在相關(guān)性，可能與不同地區(qū)的檢測手段不同有關(guān)。國內(nèi)的研究者［6］發(fā)現(xiàn)銀屑病與自身免疫性甲狀腺炎沒有相關(guān)性，這可能是因?yàn)閲鴥?nèi)的研究為單中心的橫斷面研究，存在著選擇偏倚。② 銀屑病與健康對照組的亞臨床甲減或亞臨床甲亢發(fā)病率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但Antonelli 等［14］的研究發(fā)現(xiàn)，女性銀屑病病人比對照組更易發(fā)生亞臨床甲減。國內(nèi)的研究者發(fā)現(xiàn)，尋常型銀屑病患者的促甲狀腺激素水平低于健康對照［26］，而銀屑關(guān)節(jié)炎患者促甲狀腺激素水平高于健康對照組［12］。故銀屑病患者與亞臨床甲亢及亞臨床甲減的關(guān)系需要進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。③紅皮病型銀屑病患者比其它類型銀屑病患者患甲狀腺功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)高，關(guān)節(jié)型銀屑病患者與尋常型銀屑病患者患甲狀腺功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

當(dāng)前研究證據(jù)顯示，銀屑病與甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、自身免疫性甲狀腺炎及TPOAb 陽性存在關(guān)聯(lián)，紅皮病型銀屑病患者比其他類型患者更容易發(fā)生甲狀腺功能障礙。

目前，關(guān)于銀屑病與甲狀腺功能障礙風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制尚不清楚，有以下幾種可能的機(jī)制：① 激素的作用：皮膚中表達(dá)的甲狀腺激素及其受體可能是刺激皮膚增殖的重要介質(zhì)［27］② 遺傳關(guān)聯(lián)：長鏈非編碼RNA（lncRNA）在免疫功能和自身免疫的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）、自身免疫性甲狀腺疾?。╝utoimmune thyroid disease，AITD）、銀屑病和克羅恩?。╟rohn's disease，CD）等［28］。③ 免疫學(xué)關(guān)聯(lián)：IL17刺激角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生多種趨化因子，從而導(dǎo)致皮膚持續(xù)炎癥、皮膚屏障破壞和表皮過度增殖［29］?，F(xiàn)有發(fā)現(xiàn)IL17在自身免疫性甲狀腺炎中也起著重要作用。④ 活性氧作用：氧化應(yīng)激是銀屑病發(fā)病機(jī)制中的重要因素之一［30］，氧化應(yīng)激水平升高與甲狀腺功能不全有關(guān)，尤其是甲狀腺功能亢進(jìn)［31］。Zheng［11］與Namiki［20］等的研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者的甲狀腺異常多為低T3 綜合征。一項(xiàng)基于CT 檢查結(jié)果的Meta 分析顯示，銀屑病患者更易患冠心病，高危斑塊更多［31］。王國峰［32］等的研究發(fā)現(xiàn)，伴有低T3 綜合征的冠心病患者的冠狀動(dòng)脈病變程度高于甲狀腺功能正?；颊?。因此，應(yīng)預(yù)防性關(guān)注銀屑病患者的相關(guān)甲狀腺功能，尤其是紅皮病型銀屑病患者的甲狀腺功能，以防止患者進(jìn)而發(fā)生心血管疾病，造成嚴(yán)重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，為患者的整體健康保駕護(hù)航。

本研究的局限性：① 納入的研究僅有中英文，存在選擇偏倚；② 銀屑病的類型、嚴(yán)重程度及不同地區(qū)的碘攝入量可能會(huì)影響研究結(jié)果，但受納入研究限制，無法進(jìn)行進(jìn)一步分析；③ 納入的多數(shù)為橫斷面研究，沒有調(diào)整任何因素，可能會(huì)影響結(jié)果的穩(wěn)定性。