陳小燕 韓 旭 余 芝 徐 斌

(針?biāo)幗Y(jié)合教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,南京中醫(yī)藥大學(xué),南京,210023)

胃輕癱是在無機(jī)械梗阻的情況下以胃排空延緩為最主要特征的疾病,臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、早飽、腹脹、腹痛等癥狀,是糖尿病患者中最常見的慢性胃腸道并發(fā)癥之一,發(fā)病率達(dá)50%[1-2]。糖尿病胃輕癱(Diabetic Gastroparesis,DGP)可引起血糖不良波動(dòng),誘發(fā)患者焦慮和(或)抑郁情緒,加速病情進(jìn)展,且復(fù)發(fā)率高,使其生命質(zhì)量急劇下降[2-3]。目前,DGP發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,且尚未完全闡明,臨床缺少特異性治療手段及相關(guān)治療指南,西醫(yī)通常采用原發(fā)病治療和應(yīng)用促胃動(dòng)力藥物、對(duì)癥治療,但不良反應(yīng)較大。近年來臨床運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合治療慢性疾病療效十分明顯,針?biāo)幗Y(jié)合通過發(fā)揮協(xié)同增效或減毒作用而具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)和顯著療效[4]。臨床上運(yùn)用針?biāo)幝?lián)合治療DGP的研究及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道日漸增多,而鮮見有學(xué)者對(duì)這一系列相關(guān)研究和文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行總結(jié)和分析,故本文分別從針灸聯(lián)合中藥、針灸聯(lián)合西藥、針灸聯(lián)合中西藥治療DGP等方面進(jìn)行綜述總結(jié),以期為DGP的臨床治療和針?biāo)幗Y(jié)合的相關(guān)機(jī)制研究提供參考。

1 DGP的病理生理特點(diǎn)

DGP是糖尿病患者長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致的胃排空延遲和上消化道癥狀為特征的綜合征,其病理特征表現(xiàn)為自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)病變、胃腸激素水平紊亂、Cajal間質(zhì)細(xì)胞(Interstitial Cells of Cajal,ICC)數(shù)量減少及結(jié)構(gòu)受損、平滑肌病變,目前研究表明,其主要發(fā)病機(jī)制為自主神經(jīng)病變是主要發(fā)病機(jī)制[2]。臨床上通過閃爍顯像,13C呼氣試驗(yàn)或無線運(yùn)動(dòng)膠囊進(jìn)行診斷。ALEPPO等[5]調(diào)查結(jié)果顯示,1型糖尿病的發(fā)病率較2型糖尿病高,女性患病率較男性高。閃爍顯像檢查結(jié)果顯示,DGP患者由于神經(jīng)性或肌肉性運(yùn)動(dòng)障礙導(dǎo)致4 h胃內(nèi)殘留達(dá)10%以上[6]。自主神經(jīng)及腸神經(jīng)系統(tǒng)病變是DGP發(fā)生發(fā)展的重要病理因素,研究顯示,在DGP患者和動(dòng)物模型中,運(yùn)動(dòng)性迷走神經(jīng)和感覺交感神經(jīng)節(jié)中的細(xì)胞減少,神經(jīng)纖維的丟失通常是多發(fā)性的,提示神經(jīng)元損傷[7]。此外,DGP大鼠出現(xiàn)神經(jīng)ICC數(shù)量及肌間神經(jīng)元丟失和免疫細(xì)胞浸潤(rùn),高血糖最先損傷氮能神經(jīng)元,出現(xiàn)神經(jīng)元型一氧化氮合酶神經(jīng)元數(shù)量及活性顯著降低,其中胃底和胃竇最為明顯[8-11]。DGP患者胃中各類神經(jīng)遞質(zhì)(乙酰膽堿、P物質(zhì)、神經(jīng)元型一氧化氮合酶、血管活性腸肽等)分泌異常,表現(xiàn)出一系列神經(jīng)病變,如神經(jīng)元末梢空泡樣變、神經(jīng)元周圍基質(zhì)增厚、神經(jīng)元髓鞘增厚等,同時(shí)評(píng)價(jià)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞功能的特征性蛋白蛋白基因產(chǎn)物9.5(Protein Gene Product 9.5,PGP9.5)陽性表達(dá)及相關(guān)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少,提示腸神經(jīng)元數(shù)量及形態(tài)結(jié)構(gòu)損傷[12-14]。以上提示自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)元的數(shù)量與形態(tài)結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致了DGP的發(fā)生發(fā)展,神經(jīng)元及神經(jīng)遞質(zhì)之間的動(dòng)態(tài)平衡及相互作用可以改善胃運(yùn)動(dòng)功能障礙。

綜上所述,DGP的主要病理生理特點(diǎn)表現(xiàn)為胃排空功能障礙和胃中神經(jīng)肌肉病變(自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少,腸神經(jīng)元異常,ICC數(shù)量結(jié)構(gòu)異常,神經(jīng)化學(xué)信號(hào)異常)。其中,自主神經(jīng)系統(tǒng)及腸神經(jīng)系統(tǒng)病變可能是DGP的主要病理因素。

2 針?biāo)幗Y(jié)合治療DGP的優(yōu)勢(shì)分析

迄今由于發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚,目前仍沒有治療DGP的有效手段。西醫(yī)臨床多運(yùn)用胃腸動(dòng)力藥物或?qū)ΠY治療,雖然藥物對(duì)改善癥狀有一定療效,但5-羥色胺4受體激動(dòng)劑(西沙必利、依托必利)、多巴胺受體拮抗劑(甲氧氯普胺)、胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑(紅霉素)等藥物常有心律失常、錐體束外不良反應(yīng)、引發(fā)耐藥的風(fēng)險(xiǎn),長(zhǎng)期服用不良反應(yīng)較大且患者容易對(duì)藥物產(chǎn)生依賴性。對(duì)于嚴(yán)重和頑固DGP常采用胃電刺激、內(nèi)鏡、外科手術(shù)等一系列治療,但術(shù)后有營(yíng)養(yǎng)不良和腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn),費(fèi)用較多[4,15]。中醫(yī)認(rèn)為DGP的發(fā)病機(jī)制關(guān)鍵在于糖尿病患者消渴日久,耗傷氣陰,脾胃氣機(jī)虧損則無力運(yùn)化水谷精微,氣機(jī)升降異常,胃失和降而致,氣機(jī)阻滯導(dǎo)致心下痞滿、心下痛;胃氣上逆導(dǎo)致噯氣、嘔吐、惡心。治療上多采用益氣健脾和胃之法,以期達(dá)到脾升胃降,補(bǔ)虛導(dǎo)滯的功效[16-17]。大量臨床研究結(jié)果表明,在常規(guī)控制血糖的基礎(chǔ)上,運(yùn)用針?biāo)幗Y(jié)合療法不僅大幅度改善DGP患者的胃腸道功能障礙,而且在很大程度上降低了對(duì)西藥的過度依賴及對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的不良反應(yīng),同時(shí)補(bǔ)充了單純口服中藥或針灸治療的欠缺之處,二者協(xié)同發(fā)揮增效減毒的作用,切實(shí)有效改善了患者的臨床癥狀,提高日常生命質(zhì)量[18-21]。

2.1 針灸聯(lián)合中藥 針灸聯(lián)合中藥治療DGP的療效獲得了臨床研究證據(jù)的支持。臨床大量研究采用自身前后對(duì)照、設(shè)置對(duì)照組,以胃排空時(shí)間、臨床總有效率等指標(biāo)作為療效評(píng)估的方法,對(duì)患者進(jìn)行辨證論治,根據(jù)證型的不同,采取針刺聯(lián)合不同的中藥方劑進(jìn)行治療,結(jié)果表明,針刺聯(lián)合藥物不但提高了臨床治療總有效率、促進(jìn)胃排空速率、改善中醫(yī)癥狀,同時(shí)緩解患者焦慮情緒[19,22-27]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,電針可能可以通過阿片信號(hào)通路調(diào)控交感-迷走神經(jīng)平衡,改善胃運(yùn)動(dòng)功能障礙[18]。電針聯(lián)合中藥治療DGP更有效提高胃排空率、臨床總有效率,同時(shí)緩解患者的抑郁焦慮等情緒,有效改善日常生命質(zhì)量,其療效優(yōu)于臨床一線促動(dòng)力藥物多潘立酮[28-29]。ICC不僅是胃腸道節(jié)律性運(yùn)動(dòng)的起搏細(xì)胞,產(chǎn)生并傳導(dǎo)胃腸道的基本電節(jié)律,同時(shí)是腸神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道平滑肌之間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的媒介[30]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,針灸聯(lián)合中藥可促進(jìn)DGP模型小鼠胃腸動(dòng)力,改善胃電節(jié)律紊亂,改善細(xì)胞器變性壞死溶解,使細(xì)胞線粒體腫脹空泡好轉(zhuǎn),使ICC網(wǎng)絡(luò)保持完整。提示針?biāo)幗Y(jié)合可能通過電針不僅促進(jìn)胃腸動(dòng)力,同時(shí)提高了中藥的利用率,從而調(diào)節(jié)體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)代謝,使胃竇部ICC數(shù)量增加和(或)改善其生理功能,使胃電節(jié)律得以恢復(fù),促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)[31-32]。學(xué)者認(rèn)為ICC的膜受體酪氨酸激酶受體(Kit)與天然配體干細(xì)胞因子(Stem Cell Factor,SCF)組成的SCF-Kit信號(hào)通路參與ICC的增殖、分化及表型的維持[33-34]。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物結(jié)果表明,針刺聯(lián)合中藥促進(jìn)DGP模型小鼠胃竇中c-Kit蛋白及SCF mRNA的表達(dá),療效優(yōu)于多潘立酮和維生素B6混合液,其作用機(jī)制可能是通過促進(jìn)SCF基因及c-Kit蛋白表達(dá),修復(fù)c-Kit、SCF的損傷,恢復(fù)SCF-Kit信號(hào)通路,從而改善胃腸運(yùn)動(dòng)功能[35]。有學(xué)者研究結(jié)果表明,艾灸能夠降胃氣、健脾養(yǎng)胃及理中降逆,進(jìn)而消化飲食、吸收水谷精微并將其傳輸至全身,最終使胃腸運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)正常[36]。林麗華[37]采用艾灸聯(lián)合中藥治療DGP,治療后改善了鋇條排空情況、血糖、癥狀評(píng)分、胃腸激素均得到改善,綜合療效優(yōu)于國(guó)內(nèi)外推薦的臨床一線藥物莫沙必利。近年來,臨床研究表明溫針灸可有效改善DGP患者胃動(dòng)力,而首薈通便膠囊可增加結(jié)腸黏液分泌,提高患者腸道動(dòng)力,從而治療便秘。黃長(zhǎng)中等[20]采用溫針灸聯(lián)合首薈通便膠囊治療DGP,結(jié)果顯示,治療后患者的臨床癥狀級(jí)胃腸激素水平得到明顯的改善,同時(shí)提高胃排空率,促進(jìn)胃腸動(dòng)力的恢復(fù)。

綜上所述,針灸聯(lián)合中藥改善了患者惡心、嘔吐等臨床癥狀,提高了DGP的臨床治療有效率,調(diào)節(jié)胃腸激素水平及胃排空相關(guān)的信號(hào)通路,從而促進(jìn)胃腸道運(yùn)動(dòng)、改善患者抑郁焦慮等不良情緒以及生命質(zhì)量,能夠產(chǎn)生長(zhǎng)期治療作用,具有療效優(yōu)、不良反應(yīng)少、安全系數(shù)高等優(yōu)點(diǎn)。

2.2 針灸聯(lián)合西藥莫沙必利 針灸具有整體調(diào)節(jié)這一優(yōu)勢(shì)已被普遍接受,西藥作用的靶向性也已形成共識(shí),將二者有機(jī)結(jié)合,形成新的治療方式是一種探索和嘗試。莫沙必利是臨床治療胃腸動(dòng)力障礙疾病的一線藥物,其不良反應(yīng)雖然較其余促動(dòng)力劑小,但臨床發(fā)現(xiàn),莫沙必利治療后仍可出現(xiàn)癥狀持續(xù)或病情反復(fù),且長(zhǎng)期服用可影響肝腎功能[38-39]。根據(jù)檢索結(jié)果顯示,由于莫沙必利的不良反應(yīng)相對(duì)較小,目前相關(guān)研究多為針灸聯(lián)合莫沙必利。PAN等[40]采用電針聯(lián)合莫沙必利治療DGP,結(jié)果顯示,單純針刺可緩解輕度DGP患者癥狀并顯著降低GCSI總評(píng)分,而重癥患者需要聯(lián)合治療;針?biāo)幝?lián)合治療顯著減少重癥患者胃半排空時(shí)間、減少嘔吐次數(shù)。同時(shí),電針和莫沙必利聯(lián)合治療縮短了起效時(shí)間,提示電針可以增強(qiáng)莫沙必利的作用。因此,可以推測(cè),電針可以在臨床實(shí)踐中減少西藥的用量。臨床隨機(jī)試驗(yàn)也表明針刺聯(lián)合莫沙必利可顯著改善患者神經(jīng)遞質(zhì)的分泌,治療后生長(zhǎng)抑素、血管活性腸肽、血清瘦素水平下降,血漿胃促生長(zhǎng)素水平升高,療效優(yōu)于單純口服莫沙必利[41]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,電針“足三里”結(jié)合莫沙必利可改善DGP大鼠血糖及胃動(dòng)力,效果優(yōu)于單純電針和莫沙必利[42]。有學(xué)者認(rèn)為,埋線治療具有長(zhǎng)遠(yuǎn)療效的優(yōu)勢(shì),并對(duì)機(jī)體穴位起到長(zhǎng)期刺激的作用[43]。陳友魁和許劍[44]采用隨機(jī)分組的方法,觀察組在口服莫沙必利的基礎(chǔ)上輔以穴位(足三里、中脘)埋線,對(duì)照組給予單純口服莫沙必利,結(jié)果顯示,觀察組胃液體半排空時(shí)間接近正常,臨床治療總有效率較對(duì)照組高,且未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)?，F(xiàn)代研究證實(shí),刺激足三里可促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)且富有節(jié)律,并可促進(jìn)消化酶活力;輕刺激中脘有提高胃運(yùn)動(dòng)功能的作用。因此,足三里、中脘埋線對(duì)胃運(yùn)動(dòng)起到良性調(diào)節(jié)的作用,同時(shí),穴位埋線可促進(jìn)機(jī)體吸收莫沙必利,提高其在體內(nèi)的生物利用度。

綜上所述,針灸聯(lián)合西藥可提高臨床治療有效率,減少不良反應(yīng)的發(fā)生率,對(duì)胃運(yùn)動(dòng)起到雙向良性調(diào)節(jié)的作用。根據(jù)臨床研究結(jié)果我們推測(cè),針灸可能同時(shí)促進(jìn)西藥的口服生物利用度,盡可能將西藥的作用最大化,達(dá)到增效減毒的作用。

2.3 針灸聯(lián)合中西藥 針灸、中藥、西藥都有各自的優(yōu)勢(shì)和不足,此類臨床研究在辨證論治的基礎(chǔ)上發(fā)揮三者各自的優(yōu)勢(shì)特點(diǎn),減少各自不足,發(fā)揮三者組合優(yōu)勢(shì),在治療DGP中取得滿意效果。各類胃腸激素在調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)功能中發(fā)揮重要作用,同時(shí)分布在胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng),它們通過不同的代謝途徑和神經(jīng)元通路調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng),因此胃腸激素水平紊亂是DGP的另一發(fā)病機(jī)制[45]。多項(xiàng)臨床研究在辨證論治的基礎(chǔ)上,采用不同的中藥方劑聯(lián)合針灸、促動(dòng)力劑治療DGP,結(jié)果顯示,針刺聯(lián)合中西藥明顯糾正患者血漿胃泌素與胃動(dòng)素紊亂的狀態(tài),降低胃排空時(shí)間、4 h排除鋇條積分,促進(jìn)胃運(yùn)動(dòng),同時(shí)減少了西藥導(dǎo)致的不良反應(yīng),效果優(yōu)于單純針灸或單純藥物[46-49]。

綜上所述,中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)比較最大優(yōu)勢(shì)在于診斷治療時(shí)可以因人而異,辨證施治對(duì)于DGP患者,因受病程較長(zhǎng),個(gè)人體質(zhì)差異較大等因素的影響,雖臨床表現(xiàn)出相似的癥狀,但其病因病機(jī)各有不同,中醫(yī)學(xué)根據(jù)其病因病機(jī)采用相應(yīng)的治療原則進(jìn)行遣方用藥;西藥具有獨(dú)特的靶點(diǎn),但大多數(shù)具有較大的不良反應(yīng)。治療時(shí)中醫(yī)學(xué)主要針對(duì)機(jī)體的不足起到整體調(diào)節(jié)機(jī)體狀態(tài)的作用,同時(shí)減少西藥導(dǎo)致的不良反應(yīng);西藥主要針對(duì)相關(guān)臨床癥狀進(jìn)行治療。3種有機(jī)組合可以充分利用中醫(yī)針灸的整體效果、良性調(diào)節(jié)效果和西藥特異性強(qiáng)的特點(diǎn),實(shí)現(xiàn)綜合整治、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、最終達(dá)到增效減毒的效果。

3 討論

DGP臨床表現(xiàn)包括惡心、嘔吐、早飽、腹脹、腹痛等,臨床上由于基于癥狀和胃排空的界限定義不明確,因此很難區(qū)分消化不良和胃輕癱[50]。目前,我國(guó)尚無DGP診斷流程的共識(shí)指南,由于癥狀不具有特殊性而常常被患者及臨床醫(yī)生忽視。糖尿病患者早期只是單純將血糖控制在正常范圍內(nèi),雖然能減少糖尿病患者并發(fā)癥的發(fā)生,但并不能有效地改善DGP患者現(xiàn)有的胃腸道癥狀。目前,臨床上針對(duì)DGP的治療原則包括優(yōu)化血糖控制、不斷加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持、應(yīng)用促動(dòng)力劑和對(duì)癥治療,但藥物往往伴有較大不良反應(yīng),需要長(zhǎng)期服用,從而導(dǎo)致較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[51-52]。

上述一系列臨床研究及動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示,針?biāo)幗Y(jié)合治療DGP的優(yōu)勢(shì):1)有效改善惡心、嘔吐、腹脹、早飽等癥狀,改善患者焦慮抑郁等情緒,從而使患者生命質(zhì)量得到提高,具有較好的遠(yuǎn)期治療作用;2)與單純藥物或單純針灸治療比較,針?biāo)幗Y(jié)合療法起效快,使臨床治療效率大幅提高,減少不良反應(yīng),減輕患者因藥物不良反應(yīng)而產(chǎn)生的痛苦,經(jīng)濟(jì)安全,值得臨床推廣應(yīng)用。同時(shí),結(jié)果提示,針灸配合適當(dāng)?shù)乃幬镏委?可彌補(bǔ)單純針灸調(diào)節(jié)的不足,同時(shí)針灸可以改善由藥物引起的不良反應(yīng)[40,44]。針?biāo)幗Y(jié)合之所以能夠增加療效,1)可能是通過神經(jīng)、內(nèi)分泌等對(duì)體內(nèi)臟器產(chǎn)生良性調(diào)整,特異性增加靶器官的興奮性,擴(kuò)張其微血管,使單位時(shí)間內(nèi)灌流靶器官的藥量增加;2)可能是從分子基因水平影響相應(yīng)器官細(xì)胞表面受體,使其與藥物相適應(yīng)的受體表達(dá)增多,從而增加病變器官細(xì)胞和藥物之間的親和力。減少藥物的不良反應(yīng),機(jī)制可能包括2個(gè)方面:1)針灸可以改善因不良反應(yīng)引起的癥狀體征;2)針灸的效應(yīng)可以減少藥物的用量,從而減輕藥物不良反應(yīng)。

然而,目前對(duì)臨床多采用小樣本觀察的試驗(yàn)方法研究針灸聯(lián)合藥物治療DGP,并且大多數(shù)臨床試驗(yàn)缺乏長(zhǎng)期療效觀察;這并不符合循證醫(yī)學(xué)中大樣本、隨機(jī)對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)的要求,缺乏規(guī)范的針?biāo)幗Y(jié)合方案及相關(guān)機(jī)制研究。探索藥物和針灸之間的相互作用及相關(guān)作用機(jī)制,制定規(guī)范化的針?biāo)幗Y(jié)合治療方案,以期能在臨床預(yù)防和治療DGP發(fā)揮積極作用,這需要臨床和作用機(jī)制的同步研究。

4 小結(jié)

綜上所述,針灸能增強(qiáng)體質(zhì),提高機(jī)體的抗病能力,使機(jī)體以最佳的狀態(tài)積極地配合藥物清除和消滅體內(nèi)的病原物質(zhì),達(dá)到針?biāo)巺f(xié)同增效的目的;針灸可能通過改善藥物的代謝,增加藥物有效成分的作用時(shí)間,提高療效;針灸能特異性調(diào)整靶器官的功能,增加器官對(duì)藥物的親和力,增加藥物在機(jī)體的靶向效應(yīng)?？傊?針?biāo)幗Y(jié)合作為治療DGP的一種潛在手段,能有效改善臨床癥狀,切實(shí)有效地提高患者的生命質(zhì)量,因此,需要醫(yī)藥工作者繼續(xù)深入研究以取得新的成果和突破。

利益沖突聲明:無。