蔣凌云，胡少飛

南寧市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)科，南寧 530011

薄型子宮內(nèi)膜是指子宮內(nèi)膜的厚度低于能夠獲得妊娠的閾值。如果女性存在子宮內(nèi)膜薄和月經(jīng)量減少等問題，容易出現(xiàn)懷孕困難或復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，即使有尋求輔助生殖技術(shù)助孕指征，這種較薄的子宮內(nèi)膜也會給治療帶來較大挑戰(zhàn)。考慮到薄型子宮內(nèi)膜可能對妊娠結(jié)局產(chǎn)生影響，生殖科醫(yī)師或患者自身往往會選擇周期取消，計劃外冷凍胚胎。改善薄型子宮內(nèi)膜患者子宮內(nèi)膜容受性及妊娠結(jié)局是目前生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待解決的難點問題之一。目前，改善子宮內(nèi)膜厚度的措施包括使用超生理劑量雌激素促進內(nèi)膜增殖，在此基礎(chǔ)上加用雄激素、阿司匹林等藥物或盆底神經(jīng)肌肉電刺激改善子宮內(nèi)膜血運，宮腔灌注粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、自體富血小板血漿（PRP）、生長激素，宮腔干細胞微移植等，但當前沒有證據(jù)支持任何特定的措施可以顯著改善薄型子宮內(nèi)膜患者的內(nèi)膜容受性和妊娠結(jié)局［1］。宮腔灌注治療作為一種修復(fù)子宮內(nèi)膜和改善內(nèi)膜容受性的新方法引起學(xué)者們的關(guān)注，但不同的灌注物治療效果差異及優(yōu)選藥物尚無定論。現(xiàn)就目前宮腔灌注治療薄型子宮內(nèi)膜的研究進行綜述，旨在為進一步探索薄型子宮內(nèi)膜的治療方案提供理論依據(jù)和研究思路。

1 宮腔灌注G-CSF在薄型子宮內(nèi)膜治療中的應(yīng)用

細胞因子在正常妊娠的建立和維持中占據(jù)重要地位，集落刺激因子包含巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）、粒細胞—巨噬細胞集落刺激因子（GMCSF）和G-CSF。G-CSF 是一種糖蛋白細胞因子，由成纖維細胞、基質(zhì)細胞、單核細胞、巨噬細胞和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，幾種非造血細胞類型如內(nèi)皮細胞、胎盤細胞、滋養(yǎng)細胞和顆粒黃體細胞均表達G-CSF 受體。研究表明，G-CSF 能促進干細胞的動員、遷移和分化，同時通過促進血管生成來實現(xiàn)促進子宮內(nèi)膜再生，并可通過降低細胞凋亡活性減少細胞死亡［2］。G-CSF 能夠通過對淋巴細胞、巨噬細胞和輔助性T細胞的作用暫時抑制免疫反應(yīng)，在胚胎著床和妊娠維持中發(fā)揮作用［3］。同時，G-CSF 在胚胎發(fā)育、著床和滋養(yǎng)細胞層生長中發(fā)揮作用［4-5］。XIE 等［6］在薄型子宮內(nèi)膜大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，宮腔灌注G-CSF 能夠增加薄型子宮內(nèi)膜大鼠子宮內(nèi)膜厚度，提高子宮內(nèi)膜腺上皮細胞標志物細胞角蛋白19 和基質(zhì)細胞標志物波形蛋白的表達，并且誘導(dǎo)大鼠血管內(nèi)皮生長因子和白血病抑制因子表達，提示宮腔灌注G-CSF 可能通過刺激子宮內(nèi)膜增殖和血管生成改善薄型內(nèi)膜大鼠模型的子宮內(nèi)膜容受性。另有動物研究顯示，與灌注生理鹽水的對照組比較，宮腔灌注G-CSF 提高了小鼠內(nèi)膜的容受性標志物及血管生成相關(guān)標記物的表達水平［2］。

GLEICHER 等［7］報道，4 例移植前5～10 d 子宮內(nèi)膜厚度（EMT）＜7 mm 的不孕患者經(jīng)宮腔灌注G-CSF 治療后子宮內(nèi)膜厚度得到改善，并成功獲得妊娠，提示宮腔灌注G-CSF 治療可以作為一種修復(fù)子宮內(nèi)膜和改善內(nèi)膜容受性的方法。另有研究納入了245 例中重度宮腔粘連患者，在患者宮腔鏡宮腔粘連分離后7 d給予宮腔灌注G-CSF，發(fā)現(xiàn)患者月經(jīng)周期圍排卵期子宮內(nèi)膜厚度及累計妊娠率、活產(chǎn)率均有改善［8］。盡管有許多學(xué)者發(fā)表了關(guān)于宮腔灌注G-CSF 用于進行輔助生殖技術(shù)的薄型子宮內(nèi)膜患者的研究，但目前不同研究干預(yù)方案的異質(zhì)性較大，灌注劑量、次數(shù)、時機、內(nèi)膜準備方案等各不相同，不同研究報道的療效也存在差異，且多為回顧性研究或小樣本隨機對照試驗［9-11］。未來還需要更多的設(shè)計良好的大樣本研究探討G-CSF 對薄型子宮內(nèi)膜再生、容受性及妊娠結(jié)局的影響。

2 宮腔灌注PRP在薄型子宮內(nèi)膜治療中的應(yīng)用

PRP指從新鮮的全血中獲取的一種富含血小板的血漿，其血小板含量是正常血漿的3～5 倍，自體血來源的PRP 因避免了異體血的免疫原性及血液傳播疾病風(fēng)險而被更廣泛的應(yīng)用。存在于血小板α顆粒中的細胞因子和生長因子使PRP 在組織損傷中發(fā)揮其再生作用，目前已越來越多地應(yīng)用于急性損傷、慢性難愈合創(chuàng)面修復(fù)、燒傷、運動損傷、骨損傷、整形美容以及神經(jīng)外科、泌尿外科、心胸外科、頜面外科等組織損傷修復(fù)領(lǐng)域，并顯示出良好的治療價值和生物安全性［12］。近年來，有學(xué)者將關(guān)注點轉(zhuǎn)移到研究宮腔灌注PRP 對反復(fù)種植失敗和薄型子宮內(nèi)膜患者的影響方面。PRP中高濃度的血小板被活化后，能夠釋放出一系列生長因子如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、血小板源性生長因子（PDGF）、胰島素生長因子1（IGF-1）、成纖維細胞生長因子（FGF）、內(nèi)皮生長因子（EGF）、肝細胞生長因子（HGF）等。宮腔灌注PRP治療薄型子宮內(nèi)膜的可能機制在于，通過這些生長因子以脫顆粒的方式與細胞膜表面相關(guān)因子受體相結(jié)合，從而促進子宮內(nèi)膜的增殖及細胞的生長［13］。

多項研究結(jié)果顯示，宮腔灌注PRP 能夠改善輔助生殖技術(shù)薄型子宮內(nèi)膜患者的妊娠結(jié)局［14-15］。CHANG等［16］研究發(fā)現(xiàn)，宮腔灌注PRP能夠在體外受精過程中促進薄型子宮內(nèi)膜生長并改善患者妊娠結(jié)局。一項收錄7項隨機對照試驗的Meta分析納入了861 例患者（干預(yù)組435 例、對照組426 例），發(fā)現(xiàn)PRP 干預(yù)組臨床妊娠率、生化妊娠率、活產(chǎn)率、胚胎著床率均高于對照組，但兩組流產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義［17］。目前文獻報道的宮腔灌注PRP 方法多為冷凍胚胎移植周期第10～13 天行PRP 宮腔灌注，劑量為5 mL，間隔2～5 d 后測量子宮內(nèi)膜厚度，若子宮內(nèi)膜厚度未增加，同一周期重復(fù)PRP 宮腔灌注。有研究顯示，宮腔灌注PRP 在促進內(nèi)膜基質(zhì)細胞增殖中的作用顯著，而宮腔鏡下注射PRP 或附加自體子宮內(nèi)膜細胞至內(nèi)膜基底層，均可促進子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞和上皮細胞增殖及血管生成，也促進了子宮內(nèi)膜厚度的增加，這些方法同樣不失為一種治療難治性薄型子宮內(nèi)膜性不孕癥的新方法［18］。目前，宮腔灌注PRP 應(yīng)用于臨床待解決的問題包括：不同研究PRP 制備標準異質(zhì)性較大，PRP 療效的發(fā)揮有賴于PRP 制備技術(shù)的規(guī)范化及質(zhì)控；PRP 宮腔灌注的時機、重復(fù)PRP 宮腔灌注是否優(yōu)于單次灌注、兩次PRP 宮腔灌注最佳時間間隔等問題，仍有待進一步的研究加以闡明；大部分的臨床研究樣本量較小，某些對照變量未控制且隨訪時間短，僅獲取臨床妊娠率，未隨訪活產(chǎn)率，導(dǎo)致臨床研究的證據(jù)級別較低等。今后需要更多基于人群的隨機對照試驗來驗證這些證據(jù)的有效性。

3 宮腔灌注生長激素在薄型子宮內(nèi)膜治療中的應(yīng)用

生長激素由腦腺垂體分泌的、能促進骨質(zhì)和蛋白質(zhì)合成，增加脂肪分解的一種激素。一般認為，生長激素主要調(diào)節(jié)人體物質(zhì)的代謝，但近年來研究顯示，生長激素在生殖系統(tǒng)中同樣發(fā)揮重要作用［19］。研究表明，生長激素可調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜細胞的增殖和代謝，分布在子宮內(nèi)膜細胞上的IGF 可與生長激素結(jié)合，通過旁分泌及自分泌機制在子宮內(nèi)膜局部起作用。已有研究發(fā)現(xiàn)，生長激素及其受體在子宮內(nèi)膜中表達并發(fā)揮作用，宮腔灌注或皮下注射生長激素可以改善薄型子宮內(nèi)膜厚度及妊娠結(jié)局［20］。前期生長激素治療薄型子宮內(nèi)膜的研究中多為皮下注射生長激素，但近期有研究顯示，宮腔內(nèi)灌注生長激素可促進大鼠薄型內(nèi)膜的再生和修復(fù)，且宮腔灌注生長激素的治療效果優(yōu)于皮下注射［21］。一項小樣本臨床研究納入31例薄型子宮內(nèi)膜患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過宮腔灌注生長激素治療后患者EMT 較治療前顯著增加，且65%的患者EMT≥7 mm，生化妊娠率為45%、臨床妊娠率為35%，臨床妊娠患者胚胎移植當日EMT 高于非妊娠患者［22］。對于難治性薄型子宮內(nèi)膜患者，宮腔灌注生長激素是一種潛在的治療策略，但與宮腔灌注G-CSF、PRP 比較目前研究證據(jù)較少，仍需進一步探索，以基于更高質(zhì)量的證據(jù)評估該療法的治療效果。

綜上所述，宮腔灌注G-CSF、PRP 及生長激素在薄型子宮內(nèi)膜治療中的應(yīng)用前景良好，可以改善薄型子宮內(nèi)膜患者的內(nèi)膜容受性和妊娠結(jié)局。G-CSF及生長激素臨床易于獲得，但目前支持的研究證據(jù)較少，而宮腔灌注PRP 療效的發(fā)揮有賴于PRP 制備技術(shù)的規(guī)范化及質(zhì)控。宮腔灌注作為一種新的治療方法，當前文獻所報道的數(shù)據(jù)都處于探索階段，所以研究結(jié)果不盡相同，仍需要更多基礎(chǔ)研究及基于人群的隨機對照試驗來驗證證據(jù)的有效性。