宋燕，陳遠春，董雪，姜小華

（重慶大學(xué)附屬涪陵醫(yī)院兒科，重慶 408000）

原發(fā)性呼吸暫停是早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)常見癥狀之一，胎齡越小發(fā)生率越高，小于29 周早產(chǎn)兒幾乎都會發(fā)生呼吸暫停，胎齡30 周早產(chǎn)兒約85%會受到影響，而胎齡34 周早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)生率只占20%左右[1]。呼吸暫停發(fā)生可造成早產(chǎn)兒各系統(tǒng)不可逆的缺氧性損害，若不及時發(fā)現(xiàn)并進行針對性處理，將嚴重威脅早產(chǎn)兒的生命健康并可能造成早產(chǎn)兒的猝死[2]。目前，對于早產(chǎn)兒呼吸暫停的研究也在不斷的深入，既往治療中主要以維持患兒呼吸道通暢、吸氧支持治療等方式干預(yù)，并給予患兒相應(yīng)的藥物治療[3]。咖啡因作為甲基黃嘌呤類藥物，通過提高機體對二氧化碳敏感性可興奮患兒的呼吸中樞，有效對抗患兒的呼吸暫停癥狀[4]。隨著臨床應(yīng)用的增多及研究的深入，對于咖啡因在早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療劑量選擇尚未形成統(tǒng)一的共識意見，不同劑量也會產(chǎn)生不同的治療效果[5，6]。目前，臨床報道中對于咖啡因治療中負荷劑量通常應(yīng)用為20 mg/kg，而維持劑量不同報道中選擇的區(qū)間在于5～15 mg/kg[7]。為此，本研究主要對比枸櫞酸咖啡因不同維持劑量治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年6 月—2022 年3 月于我院出生并于新生兒病房住院的診斷為原發(fā)性呼吸暫停的早產(chǎn)兒作為研究對象。納入標準：①孕周≤34 周、體重≤2.0 kg；②首次呼吸暫停發(fā)生日齡＜7 d；③AOP標準[8]：呼吸暫停超過20 s，或出現(xiàn)心率減慢（＜100次/min）、紫紺、經(jīng)皮血氧飽和度下降至小于85%或肌張力降低。排除標準：①顱內(nèi)出血、缺氧缺血性腦病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；②合并嚴重感染、貧血（血紅蛋白＜100 g/L）；③咖啡因治療前需氣管插管有創(chuàng)機械通氣者；④患兒存在明顯先天畸形、發(fā)育異常、遺傳代謝性疾病。按照隨機數(shù)字表法分為3組：A 組24 例，B 組24 例，C 組25 例。三組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準，患兒家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 三組患兒一般情況比較[（±s），n]

表1 三組患兒一般情況比較[（±s），n]

使用咖啡因起始日齡（d）A 組 24 15/9 31.57±1.63 1.56±0.30 8.71±1.60 21 7 17 15 2.46±1.06 2.71±1.08 B 組 24 14/10 30.98±1.36 1.52±0.29 9.00±1.18 21 5 16 14 2.54±1.47 2.67±1.44 C 組 25 13/12 30.55±1.31 1.46±0.27 8.24±1.88 24 8 17 14 2.24±0.93 2.36±1.04 χ2/F 值 0.562 3.088 0.966 1.440 1.464 2.142 0.101 1.114 0.433 0.624 P 值 0.755 0.052 0.386 0.244 0.550 0.371 0.951 0.573 0.650 0.539組別 例數(shù) 性別（男/女） 胎齡（周） 產(chǎn)重（kg） 1 min Apgar評分（分） 胎齡兒 雙胎兒 剖宮產(chǎn) 產(chǎn)前足療程激素適于 首次呼吸暫停日齡（d）

1.2 方法

所有早產(chǎn)兒均置于保溫箱中并進行生命體征監(jiān)測、心電監(jiān)護以及營養(yǎng)支持干預(yù)，保持患兒的呼吸道通暢，及時清除患兒呼吸道內(nèi)各種分泌物，呼吸暫停發(fā)生后采取刺激足底、保持氣道通暢、吸氧等基礎(chǔ)治療。A 組患兒以枸櫞酸咖啡因注射液（意大利凱西公司，商品名：倍優(yōu)諾，國藥準字H20130109，規(guī)格：1 ml∶20 mg）經(jīng)靜脈泵入治療，負荷劑量均是20 mg/kg，靜脈輸注30～60 min，24 h 后A 組患兒使用維持劑量15 mg/（kg·d），B 組患兒維持劑量為10 mg/（kg·d），C 組患兒維持劑量為5 mg/（kg·d），治療有效者呼吸暫停發(fā)作停止1 周或糾正胎齡≥34周后停藥，無效者給予上調(diào)原有呼吸支持力度、持續(xù)氣道正壓通氣或有創(chuàng)呼吸機治療。

1.3 觀察指標

①臨床療效[9]：包括臨床治療有效率、呼吸暫停發(fā)生次數(shù)、咖啡因用藥時間、用氧時間、住院天數(shù)；其中臨床治療有效率：用藥48 h 后開始觀察，連續(xù)觀察記錄72 h，若患兒呼吸暫停明顯緩解、呼吸節(jié)律基本正常則判定為治療有效；若患兒呼吸暫停仍反復(fù)發(fā)作，使原有呼吸支持力度上調(diào)或需要有創(chuàng)機械通氣者則判定為無效。②神經(jīng)功能評分：在患兒矯正年齡3 個月時行丹佛發(fā)育量表（Denver development scale ，DDST）測評，DDST 結(jié)論為正常、可疑、異常，其中異常：患兒有2 個或更多區(qū)有2個或更多項遲緩；1 個區(qū)有2 個或更多項遲緩，加上另1 個或多個區(qū)有1 個遲緩，并且該能區(qū)切年齡線的項目均失敗者；可疑：1 個區(qū)有2 項或更多遲緩；1個或更多區(qū)有1 個遲緩，并且該能區(qū)切年齡線的項目均失敗者；正常：無上述情況者。③血氣指標：采用GEMPremier3000 型微量血氣電解質(zhì)分析儀對三組患兒用藥治療前、治療72 h 后的血氣指標包括血氧飽和度（blood oxygen saturation，SpO2）、血氧分壓（partial pressure of blood oxygen，PO2）、血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PCO2）進行比較。④并發(fā)癥發(fā)生率：統(tǒng)計三組患兒BPD、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）、PDA、顱內(nèi)出血（IVH）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）發(fā)生率。⑤不良反應(yīng)發(fā)生率：統(tǒng)計比較三組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床療效比較

A 組、B 組有效率高于C 組（P＜0.05），且A 組、B 組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；A 組呼吸暫停次數(shù)少于B、C 組（P＜0.05），但與B、C 組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；A 組用藥時間、住院時間及用氧時間短于C 組（P＜0.05），且B 組住院時間、用氧時間短于C 組（P＜0.05），但B 組和C 組用藥時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；A 組與B 組有效率、呼吸暫停發(fā)生次數(shù)、用藥時間、住院時間、用氧時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 三組臨床療效比較（±s）

表2 三組臨床療效比較（±s）

注：與C 組比較，*P＜0.05；與B 組比較，#P＞0.05

組別 例數(shù) 有效率 呼吸暫停發(fā)生次數(shù)（次） 用藥時間（d） 住院時間（d） 用氧時間（d）A 組 24 23（95.83）*# 2.96±2.22# 13.88±5.80*# 30.33±13.15*# 24.08±16.05*#B 組 24 22（91.67）* 4.29±2.88 16.29±7.47 31.13±11.30* 23.75±13.76*C 組 25 14（56.00） 4.04±1.01 20.76±8.04 37.32±10.13 32.96±11.83 χ2/F 值 8.815 0.691 3.423 2.089 2.211 P 值 0.012 0.493 0.001 0.041 0.032

2.2 三組神經(jīng)功能評分比較

A 組、B 組丹佛發(fā)育量表（DDST）中正常結(jié)果比例高于C 組（P＜0.05），且A 組、B 組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 三組神經(jīng)功能評分比較[n（%）]

2.3 三組血氣指標比較

治療72 h 后，A 組、B 組SpO2、PO2高于C 組（P＜0.05），且A 組、B 組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 三組血氣指標比較（±s）

表4 三組血氣指標比較（±s）

組別 例數(shù) SpO2（%） PO2（mmHg） PCO2（mmHg）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 24 70.29±7.48 94.09±4.67 21.21±3.09 89.11±8.48 55.43±6.28 34.51±3.74 B 組 24 71.79±7.37 93.10±4.13 22.09±3.11 85.27±8.29 55.16±6.12 35.92±3.67 C 組 25 72.67±7.56 90.02±3.89 22.65±3.15 82.98±8.60 54.09±6.16 39.25±3.45 F 值 0.875 4.373 1.615 5.322 0.975 4.947 P 值 0.386 0.000 0.113 0.000 0.334 0.000

2.4 三組并發(fā)癥發(fā)生率比較

A 組BPD、NEC、IVH、ROP 發(fā)生率均低于B 組、C 組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 三組并發(fā)癥發(fā)生率比較[n（%）]

2.5 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

三組心動過速、喂養(yǎng)不耐發(fā)生率、體重增長速度、達全腸內(nèi)營養(yǎng)時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表6 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

3.1 對治療效果及神經(jīng)功能的影響

早產(chǎn)兒由于在分娩時未能足月，身體各項器官組織尚未發(fā)育完全，尤其是呼吸中樞器官功能尚不完善，已成為呼吸暫停的高發(fā)人群。且呼吸暫停的發(fā)生嚴重影響患者的血氣指標和肺通氣功能，并導(dǎo)致患兒氣道高應(yīng)激性反應(yīng)，對早產(chǎn)兒的健康發(fā)育過程有嚴重的負面影響。對于早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療，除了吸氧、正壓通氣等對癥支持治療方案外，藥物治療也是重要的治療手段。陳靜等[10]研究中顯示，枸櫞酸咖啡因注射液治療極低出生體重兒呼吸暫停的療效顯著，咖啡因作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，是目前臨床治療呼吸暫停的常用藥物。這是因為咖啡因作為一種腺苷受體拮抗劑，可刺激呼吸中樞提高對CO2敏感性，減少周期性呼吸、擴張支氣管、改善膈肌收縮，從而在中樞及外周發(fā)揮作用，改善其呼吸肌功能，因此能夠使呼吸暫停癥狀得到有效緩解。盧金淼等[11]研究中也分析了咖啡因治療早產(chǎn)兒和足月新生兒的效果，結(jié)果顯示中高劑量咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒呼吸暫停的治療效果更好。本研究對呼吸暫停早產(chǎn)兒予以咖啡因治療，結(jié)果顯示A 組、B 組有效率高于C 組（P＜0.05），且A 組、B 組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；A 組呼吸暫停次數(shù)少于B、C 組（P＜0.05），但與B、C 組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；A 組用藥時間、住院時間及用氧時間短于C 組（P＜0.05），且B 組住院時間、用氧時間短于C 組（P＜0.05），但B 組和C 組用藥時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；A 組與B 組有效率、呼吸暫停發(fā)生次數(shù)、用藥時間、住院時間、用氧時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），特別是維持劑量為10～15 mg/kg 時的治療總有效率更佳，表明較高維持劑量咖啡因治療對于呼吸暫停早產(chǎn)兒有更好的療效，與趙穎等[12]研究報道結(jié)果基本一致，分析其原因是因較高劑量的咖啡因能夠提高在機體血液中的血藥濃度，具有更好的脂溶性，能夠快速穿透血腦屏障，迅速進行呼吸中樞發(fā)揮治療作用。神經(jīng)功能水平變化情況也是反映患者呼吸暫停治療效果的重要指標，是早產(chǎn)兒治療的療效評估重要內(nèi)容。本研究中A 組、B 組丹佛發(fā)育量表（DDST）中正常結(jié)果比例高于C 組（P＜0.05），且A 組、B 組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明中高劑量的咖啡因?qū)τ谠绠a(chǎn)兒有良好的治療效果，能夠改善患者的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育功能。

3.2 對血氣指標的影響

本研究中還進一步探討了咖啡因治療對于早產(chǎn)兒呼吸暫停血氣指標的影響，結(jié)果顯示A 組、B 組治療72 h 后SpO2、PO2高于C 組（P＜0.05），且A組、B 組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明中高維持劑量的咖啡因治療能夠更進一步改善患兒的血氣指標，這是因為咖啡因進入機體后可迅速分布至患兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可有效降低患兒血液中的CO2濃度，反射性引起血氧濃度的升高，有效刺激并興奮中樞神經(jīng)，由此可增加患兒在每分鐘的通氣量并加快呼吸頻率，進一步刺激患兒的呼吸中樞，迅速有效地增加肺血流，提高患兒的血氣指標[13]。并且本研究還發(fā)現(xiàn)，咖啡因?qū)τ谘獨庵笜说母纳婆c咖啡因的維持劑量呈一定的相關(guān)性，但維持劑量增加值10～15 mg/kg 時，血氣指標有顯著的提高，這得益于中高劑量咖啡因維持治療時，對于呼吸中樞的作用效果更為明顯，呼吸中樞恢復(fù)正常功能后對于肺通氣指標、血氣指標的反饋調(diào)節(jié)更為迅速，而當維持劑量進一步增加時，血氣指標不再有顯著提高，可能與呼吸中樞神經(jīng)受體趨于飽和有關(guān)[14]。

3.3 對并發(fā)癥及不良反應(yīng)的影響

雖然增加咖啡因劑量可以提高臨床獲益，但不良反應(yīng)亦會增加，比如大劑量咖啡因可顯著增加腦血流速度，從而增加早產(chǎn)兒腦出血風(fēng)險。Vesoulis ZA 等[15]對74 例早產(chǎn)兒進行隨機雙盲試驗，出生后24 h 內(nèi)給予預(yù)防性的咖啡因治療，高劑量組負荷劑量為80 mg/kg，標準組負荷劑量為20 mg/kg，隨后維持劑量10 mg/（kg·d），高劑量組小腦出血增加，且高劑量咖啡因可增加患兒心動過速發(fā)生率[16]。Lamina S 等[17]回顧性分析20 例早產(chǎn)兒，比較每日維持量分別為5 mg/kg、10 mg/kg 和15 mg/kg 三組患兒使用咖啡因后心動過速發(fā)生情況，結(jié)果顯示隨著咖啡因劑量的增加患兒的并發(fā)癥發(fā)生率也有顯著性的增加。本研究顯示，A、B 組患兒心動過速發(fā)生率略高于C 組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。此外，三組心動過速、喂養(yǎng)不耐發(fā)生率、體重增長速度、達全腸內(nèi)營養(yǎng)時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示枸櫞酸咖啡因維持劑量加大至10 mg/（kg·d）或15 mg/（kg·d）并未增加顱內(nèi)出血等并發(fā)癥發(fā)生，且體重增長速度及達全腸內(nèi)營養(yǎng)時間無顯著落后，但因本研究樣本量相對較小，導(dǎo)致數(shù)據(jù)結(jié)果存在一定的偏差可能，今后需要進一步擴大樣本量進行深入的探討。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因負荷劑量為20 mg/kg時，中維持劑量和高維持劑量綜合療效均優(yōu)于低維持劑量，且中高維持劑量臨床療效相當。