余忠

既能降糖，又可減重，GLP-1成為藥市新“王者”，2022年全球市場規(guī)模已超200億美元，并帶動諾和諾德、禮來等醫(yī)藥巨頭市值分別突破4000億、5000億美元。

在擁有2億肥胖人群的中國，相關(guān)藥物的滲透率也有望迅速提升。從投資角度看，終端產(chǎn)品層面可重點關(guān)注長效、口服、雙靶點等三大研發(fā)趨勢，產(chǎn)業(yè)鏈層面，多肽合成、注射筆、載體、試劑及填料等領(lǐng)域企業(yè)也富含機會。

減重，是許多人一生的事業(yè)，也是沒有終點的畏途。如果有什么神藥能快速見效，其市場必然可觀。如今，這一刻正在到來。

一種神奇的新藥，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑（簡稱“GLP-1RA”），自獲批用于減重適應癥以來，已經(jīng)攪動醫(yī)藥市場，相關(guān)藥品研發(fā)成為這一領(lǐng)域的最熱賽道。

2022 年以來，作為此類藥品上市的司美格魯肽（Rybelsus）注射液等在內(nèi)地醫(yī)院一藥難求，激增的銷售額更刮起資本市場的造富颶風，直接推動諾和諾德（NVO.N）市值突破4000億美元，禮來（LLY.N）市值更突破5000億美元。

GLP-1 類藥物不只應用在減肥市場，在糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、阿爾茨海默癥等多種代謝類疾病上，也都有廣闊應用前景。不過，GLP-1火爆背后也存在一定爭議。此前，歐洲藥品管理局（EMA）宣布GLP-1 類藥物存在引發(fā)甲狀腺癌的潛在風險，涉及諾和諾德的司美格魯肽注射液，以及禮來的替爾泊肽，并要求相關(guān)公司做出回應。諾和諾德對此回應稱，試驗和上市后監(jiān)測的安全數(shù)據(jù)并未發(fā)現(xiàn)該藥物與甲狀腺癌之間存在因果聯(lián)系。

作為多種慢性疾病的基礎(chǔ)用藥，GLP-1 類藥物可能是未來極其重磅的藥物，值得關(guān)注。

GLP-1RA的藥理在于，GLP-1受體（GLP-1R）是一個由463 個氨基酸組成的G蛋白偶聯(lián)受體，廣泛地分布于身體各種組織內(nèi)，比如胰島β 細胞、胰管、胃黏膜、腎、肺、心臟、皮膚、免疫細胞和下丘腦中；GLP-1RA可以通過和各處的GLP-1受體結(jié)合，抑制食欲、延緩胃排空、調(diào)節(jié)血脂代謝、減少脂肪沉積等。這也是它可以起到代謝作用的最基本原因。

根據(jù)半衰期的長短，GLP-1RA可分為短效制劑和長效制劑。全球范圍內(nèi)已經(jīng)批準上市的GLP-1RA有8款，每周注射1次的長效制劑有5款。

目前，GLP-1RA在治療糖尿病、肥胖、神經(jīng)功能障礙等方面都已產(chǎn)生良好的臨床效果數(shù)據(jù)，而這幾種疾病均是百億美元級別的市場，這也意味其潛力巨大。

在肥胖、二型糖尿病這兩大適應癥上，GLP-1RA均已有比較好的銷售表現(xiàn)。

海外相關(guān)用藥指南中說明，對于二型糖尿病成人患者，GLP-1RA優(yōu)于胰島素。根據(jù)諾和諾德公告，GLP-1RA在歐美患者中使用人數(shù)占比為9%，銷售額占比則達到32%，且處于快速攀升階段，未來有望成為降糖領(lǐng)域第一大藥。

在減肥適應癥中，GLP-1RA也是一枝獨秀，現(xiàn)在已經(jīng)有兩款藥物作為減肥藥在使用。第一款是利拉魯肽，屬于短效藥物，一天注射一次，2016年，其成為首個獲批用于減重適應癥的GLP-1受體激動劑。第二款是司美格魯肽，可一周注射一次，市場反響火爆，2021 年6 月，其獲FDA批準上市，成為首個用于體重管理的長效GLP-1受體激動劑。

2022 年，GLP-1RA的全球市場規(guī)模已超過200 億美元（圖1），各類主流減肥藥中，零售處方量占比最高的兩款均為GLP-1RA，分別為司美格魯肽（49.67%）和利拉魯肽（33.56%），合計占比超過80%。

在美國減肥市場，GLP-1RA的占有率已經(jīng)超過了80%，但在中國，其滲透率還不高。

在降糖領(lǐng)域，美國市場胰島素的使用率是38%，GLP-1RA的使用率是32%，且正在快速趕超中；但在中國，胰島素還是第一大藥，市占率達51%，GLP-1RA只有5%（ 圖2）。截至2022年11月，全球GLP-1RA在糖尿病藥物中的處方量占比為5%，其中北美滲透率最高，達到11%，而大中華地區(qū)（包含中國內(nèi)地、臺灣和香港）的處方占比僅為2%。這意味著，未來GLP-1RA在中國糖尿病領(lǐng)域的潛在增長空間較大。

事實上，GLP-1RA的市場認可度正不斷提高。根據(jù)PDB數(shù)據(jù)庫，2016 年到2022 年，樣本醫(yī)院九大類糖尿病藥物中，GLP-1RA的銷售額穩(wěn)步上升，從8432 萬元增至12.09 億元，年復合增速高達55.87%。根據(jù)券商預測，2025 年GLP-1RA在中國糖尿病領(lǐng)域的市場規(guī)模有望達到160億元。

在減重領(lǐng)域，GLP-1RA的潛力更值得重視，這得益于其療效顯著。

數(shù)據(jù)來源：民生證券，基石資本整理

圖片來源：西南證券

司美格魯肽臨床數(shù)據(jù)中，2.4mg治療組的肥胖超重患者，用藥68 周以后，可以降低體重17.4%。替爾泊肽作為新一代GLP-1RA，5mg、10mg治療組患者，第72 周時平均減重最高達到20.9%。在海外減重用藥指南中，GLP-1RA已成為主要推薦對象。

目前，中國的肥胖人群已超過2 億，而全球肥胖人群超過10 億，預計到2030 年，中國肥胖人群達到3.3億，全球則將達到20億。據(jù)輝瑞預測，GLP-1RA在肥胖市場的使用規(guī)模可能會超過降糖市場，全球GLP-1RA在2030年會達到近千億美元級別，其中減重市場超過500 億美元。有券商預測，到2030 年，中國GLP-1RA減重市場規(guī)模將近400億元。

從實際數(shù)據(jù)來看，GLP-1RA在減重市場的銷售正在快速增加（圖3）。利拉魯肽2016年上市后銷售額持續(xù)增長，2022 年達15.2 億美元，增速超50%。

減重版的司美格魯肽2021 年6 月上市，當年銷售額為2.2 億美元；2022 年為8.8 億美元，同比增長346% ；2023年一季度達6.61億美元，同比增長225%。

生物制藥領(lǐng)域存在一個規(guī)律，就是產(chǎn)品在技術(shù)迭代之后會形成一個快速替代和放量階段，在GLP-1領(lǐng)域也是如此。歷經(jīng)多次技術(shù)升級迭代后，優(yōu)勢品種正迅速放量。

2005 年，全球首款GLP-1 受體激動劑?艾塞那肽獲批。該藥提取自動物源，使用為一日一次，具有良好的降糖效果，年銷售峰值達8 億美元。

2010 年，第一款人源的利拉魯肽獲批，且在2014 年獲批減肥適應癥，銷售峰值達50億美元。

2014 年，一周一次的長效GLP-1RA問世，銷售峰值提升至74億美元。

數(shù)據(jù)來源：中信證券，基石資本整理

2017 年到2021 年，司美格魯肽橫空出世，人源且降糖效果更好，推出了口服劑型，并獲批了減肥適應癥，2022 年其營收達109 億美元，而且還在快速攀升。

2022 年，首款雙靶GLP-1R/GIPR替爾泊肽獲批，并且申報減重適應癥，被認為是降糖天花板。2022年僅8 個月，其營收就達到4.8 億美元，而司美格魯肽上市首年營收為2.7 億美元。2023 年上半年，替爾泊肽的銷售額高達15.48 億美元，直接推動其研發(fā)商禮來的市值突破5000億美元。

以此來看，中國GLP-1相關(guān)賽道的投資前景也十分光明。其中，終端產(chǎn)品可以重點關(guān)注三大研發(fā)趨勢。

第一個趨勢是長效產(chǎn)品，一兩周只需使用一次。目前，長效產(chǎn)品策略有兩種，一種是Fc融合蛋白，如度拉糖肽；另一種是“非天然氨基酸+脂肪鏈”，比如司美格魯肽。

第二個趨勢是雙靶點產(chǎn)品。以替爾泊肽為例，其同時激活GLP-1和GIP受體，大大提高降糖效果，達到已知降糖天花板，也使得胃腸道副作用減弱。在這一領(lǐng)域的策略有三，即同時激活GLP-1/GIP雙靶點、GLP-1R/GCGR雙靶點以及激活GLP-1R并抑制GIPR。

第三個趨勢是口服藥，口服司美格魯肽開辟先河，通過載體SNAC促進小腸對多肽的吸收，三期實驗表明可減重17.4%。輝瑞等公司也在研發(fā)口服小分子GLP-1受體激動劑，主要的研發(fā)策略是腸道促吸收技術(shù)或者小分子。

目前，對應這些研發(fā)趨勢，國內(nèi)均有一些公司在開發(fā)或布局（圖4）。

不止是終端藥物，整個產(chǎn)業(yè)鏈都蘊含豐富的投資機會。

其一，受益GLP-1 快速放量，多肽合成產(chǎn)業(yè)鏈有望呈爆發(fā)之勢。

利拉魯肽、司美格魯肽以及替爾泊肽等GLP-1RA均屬于多肽類藥物，它和小分子、抗體的生產(chǎn)方式有所不同，主要可以分為生物發(fā)酵和化學合成兩種。以司美格魯肽為例，它首先是通過發(fā)酵合成形成主鏈，然后通過化學合成來形成整個多肽，最后通過偶聯(lián)反應，將長效的脂肪鏈連上去。諾和諾德原研的利拉魯肽和司美格魯肽，均采用生物發(fā)酵方法制備肽段主鏈。另外一種是通過化學合成的方式生產(chǎn)，主要有固相合成、液相合成，代表產(chǎn)品有替爾泊肽。

未來，隨著該類藥物放量，多肽合成企業(yè)有望受益。以司美格魯肽為例，針對糖尿病患者，若為注射液，100 萬人一年需要使用50 公斤；若為口服產(chǎn)品，100 萬人一年需要4810 公斤。針對肥胖患者，若為注射液，100 萬人一年需要105 公斤；若為口服，100 萬人一年需要14760 公斤。市場規(guī)模大，而且多肽合成環(huán)節(jié)附加值較高，有非常大的投資機會。

其二，藥品使用的一次性注射筆也將放量。

注射筆是用于卡式瓶或預灌封針藥物的專用高精度注射器，具有三大使用特質(zhì)：精準定量注射、實現(xiàn)自主醫(yī)療、使用安全便捷。但目前，這一行業(yè)集中度比較高，禮來、諾和諾德、賽諾菲（SNY.O）把持了80%的市場份額，大部分為全球最大的注射筆企業(yè)瑞士YPS代工。

國內(nèi)注射筆90%的市場被YPS占據(jù)，國內(nèi)供應商瓜分了剩余不到10%的份額。同時，少數(shù)國內(nèi)主流藥廠（甘李藥業(yè)、聯(lián)邦制藥）開發(fā)了自有的供應鏈。行業(yè)空間大，但主要玩家較為集中。

若以司美格魯肽的用量來計算，它一噸的用量對應612 萬人份，一個療程68 周要使用1.04 億支注射筆，按照國內(nèi)公司大約10 元/ 支的價格，612 萬病人，注射筆市場就可能達到10 億元，而真實患者群體遠遠超出這一規(guī)模。

同理，如果患者使用替爾泊肽，每500 萬糖尿病病人每個療程會消耗5000 萬支注射筆，市場規(guī)模也達百億級別，國內(nèi)相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)將受益，如萬海、德爾福、威高、翰爾希、嘉樹醫(yī)療等。

減重是一門大生意，預計到2030年底，全球肥胖人群將達到20億，GLP-1藥物市場規(guī)模有望達千億美元。

其三，多肽固相合成所需的載體和試劑行業(yè)有望受益。

第三個機會則來自生產(chǎn)原料。在多肽固相合成的過程中，需要將起始的氨基酸固定在載體上，這種載體通常是樹脂材料。在氨基酸通過linker 偶聯(lián)到載體之后，可以通過重復“脫保護- 偶聯(lián)”等步驟，將后續(xù)的氨基酸一個接一個偶聯(lián)到后面。反應完成后，用合適的化學試劑將肽鏈和高分子樹脂之間的化學鍵切斷，就可以收獲完整的肽鏈。最后，通過親和層析、離子交換層析的方式，將多肽純化出來。在這套生產(chǎn)方式中，樹脂、試劑及填料也是產(chǎn)業(yè)鏈上可以關(guān)注的機會。

以司美格魯肽和替爾泊肽的生產(chǎn)過程為例，原研的司美格魯肽采用DNA重組技術(shù)合成主鏈，國內(nèi)廠商當前司美格魯肽原料藥的合成以固相合成技術(shù)為主，如天吉生物、諾泰生物以及健翔生物。未來，如果國內(nèi)廠家為全球提供原料的話，主要合成方式還是固相合成，所以，固相合成會成為GLP-1領(lǐng)域最主流的合成方式。

替爾泊肽也是需要通過固相合成的方式，分別合成四段多肽，然后再通過液相合成，將這四段多肽連接起來，形成完整的替爾泊肽。

固相合成載體以及相應溶劑（DMF、乙腈以及二氯甲烷等）均是重要原材料。生產(chǎn)1 噸分子量為1000道爾頓（Da）的多肽中間體，固相合成載體的理論需求量接近2 噸；生產(chǎn)1 噸司美格魯肽原料藥，約需要2.18噸乙腈溶劑和1.27 噸DMF溶劑。在多肽純化過程中，還需要微球填料。國內(nèi)上市公司納微科技、藍曉科技，還有未上市的百林科等，試劑領(lǐng)域的昊帆生物等公司或?qū)闹惺芤妗?/p>