何 生

脊柱關節(jié)炎（SpA）是一組臨床特征和發(fā)病機制相互重疊、臨床表現(xiàn)和預后有顯著差異、主要影響脊柱和骶髂關節(jié)的自身炎癥性免疫疾病。SpA 病因與人類白細胞抗原-B27（HLA-B27）密切相關，也與胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)感染等觸發(fā)因素相關，其亞型有強直性脊柱炎、銀屑病關節(jié)炎、炎性腸病相關性關節(jié)炎、反應性關節(jié)炎和未分化脊柱關節(jié)炎，根據(jù)有無腰背痛又分中軸型SpA 和外周型SpA[1]。SpA 好發(fā)于20～40 歲的年輕人，45 歲以下起病的患者主要表現(xiàn)為中軸癥狀[2]，45 歲以上起病的患者多表現(xiàn)為外周癥狀。筆者使用托法替布成功治療1 例以單側(cè)腕關節(jié)炎為主要表現(xiàn)的未分化SpA，現(xiàn)報道如下。

1 病例介紹

患者，女性，69 歲，2022 年3 月16 日因“左腕腫痛伴活動受限2 個月”就診?；颊? 個月前無明顯誘因下出現(xiàn)左腕腫痛、活動受限伴右眼發(fā)紅，無腰背痛，無腹痛腹瀉，無尿頻尿急尿痛，無皮疹，無雷諾現(xiàn)象，曾至當?shù)蒯t(yī)院風濕免疫科住院診治，輔助檢查：HLA-B27 陽性，C 反應蛋白（CRP）：53.17 mg/L，血沉（ESR）：46 mm/1 h，餐后血糖：18.1 mmol/L，類風濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（ACPA）、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）、抗核抗體（ANA）、免疫球蛋白、肝腎功能、電解質(zhì)、D-二聚體、凝血功能、腫瘤標志物、尿培養(yǎng)、甲狀腺功能未見明顯異常；MRI：雙側(cè)骶骨髂骨近骶髂關節(jié)處脂肪沉著，無骨髓水腫，關節(jié)面蟲蝕樣骨侵蝕，關節(jié)間隙無狹窄；甲狀腺超聲：甲狀腺全切術后，肺部CT、腹部彩超、心電圖、心超未見明顯異常。診斷：（1）強直性脊柱炎；（2）右眼虹膜睫狀體炎；（3）2 型糖尿??；（4）甲狀腺術后。予柳氮磺吡啶腸溶片0.5 g，1 日2 次，甲氨蝶呤片10 mg，1 周1 次，葉酸片5 mg，1 周1 次，調(diào)節(jié)免疫；依托考昔片60 mg，1日2 次，抗炎鎮(zhèn)痛；妥布霉素地塞米松滴眼液滴眼抗炎，以及降糖、補充甲狀腺素等治療，治療6 周后左腕仍腫痛明顯，嚴重影響睡眠，遂至我院就診。體征：神志清，精神軟，痛苦貌，左腕明顯腫脹，皮溫略升高，壓痛陽性，活動明顯受限，活動時疼痛顯著，雙側(cè)骶髂關節(jié)壓痛陰性，雙側(cè)“4”字試驗陰性，雙眼無紅腫，舌紅，苔黃膩，脈數(shù)。診斷：（1）外周型SpA；（2）2型糖尿?。唬?）甲狀腺術后。建議復查實驗室檢查，患者暫拒，要求中藥治療。予四妙丸合宣痹湯加減，清熱除濕、宣痹通絡治療，西藥調(diào)整為：柳氮磺吡啶腸溶片1.0 g，1 日2 次，甲氨蝶呤片10 mg，1 周1 次，葉酸片5 mg，1 周1 次，調(diào)節(jié)免疫；美洛昔康片7.5 mg，1 日2 次，抗炎鎮(zhèn)痛治療。

4 月1 日，患者左腕腫痛未見明顯好轉(zhuǎn)。實驗室檢測：CRP：62.11 mg/L，ESR：90 mm/1 h，血尿常規(guī)、肝腎功能未見明顯異常。建議使用生物制劑治療，患者因經(jīng)濟原因拒絕。停甲氨蝶呤片，予白芍總苷膠囊0.6 g，1 日2 次。4 月19 日，患者癥狀仍未見好轉(zhuǎn)，查結(jié)核分枝桿菌特異性細胞免疫反應（QFT）未檢出，予枸櫞酸托法替布片5 mg，1 日2 次，繼續(xù)柳氮磺吡啶腸溶片1.0 g，1 日2 次，白芍總苷膠囊0.6 g，1 日2次，美洛昔康片7.5 mg，1 日2 次。

4 月30 日，患者左腕腫痛好轉(zhuǎn)，活動較前好轉(zhuǎn)。5月17 日，患者左腕無明顯腫痛，活動無明顯受限。復查CRP：7.48 mg/L，ESR：41 mm/1 h，血尿常規(guī)、肝腎功能未見明顯異常。停白芍總苷膠囊，改美洛昔康片7.5 mg，1 日1 次，托法替布片和柳氮磺吡啶片繼續(xù)同前治療。6 月14 日，患者左腕無腫痛，活動無受限。復查CRP：4.53 mg/L，ESR：26 mm/1 h，血尿常規(guī)、肝腎功能未見異常；左腕X 線檢查未見骨質(zhì)破壞。停美洛昔康片，繼續(xù)托法替布片和柳氮磺吡啶片治療。7月26 日，患者左腕無腫痛，無腰背痛，無晨僵，眼部無紅腫。復查CRP：2.48 mg/L，ESR：23 mm/1 h，血尿常規(guī)、肝腎功能正常。繼續(xù)托法替布片5 mg，1 日2次，停柳氮磺吡啶片。每2～3 個月復查，癥狀無反復，實驗室檢測未見異常，維持托法替布片5 mg，1 日2 次。

2 討 論

以單腕關節(jié)腫痛為主要臨床表現(xiàn)的老年患者，須與痛風性關節(jié)炎鑒別，因患者多次血尿酸水平均低于360 μmol/L，經(jīng)非甾體抗炎藥（NSAIDs）治療無效，故可排除?；颊咄箨P節(jié)腫痛，RF、ACPA 陰性，還應與血清陰性類風濕關節(jié)炎鑒別，但是患者骶髂關節(jié)MRI 檢查提示骶髂關節(jié)炎改變，故可排除。根據(jù)2011 年國際脊柱關節(jié)炎評估工作組（ASAS）外周型SpA 分類標準[3]：關節(jié)炎或起止點炎或指/趾炎（無背痛），外加至少1 條SpA 特征：（1）MRI 或放射性骶髂關節(jié)炎證據(jù)，（2）克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎，（3）銀屑病，（4）葡萄膜炎，（5）前驅(qū)感染，（6）HLA-B27 陽性，或者外加至少2 條：（1）關節(jié)炎，（2）起止點炎，（3）指/趾炎，（4）既往炎性背痛病史，（5）SpA 家族史。本例患者左腕關節(jié)炎，加MRI 骶髂關節(jié)炎、葡萄膜炎和HLA-B27 陽性，故可明確診斷為外周型SpA；且不屬于強直性脊柱炎、銀屑病關節(jié)炎、炎性腸病相關性關節(jié)炎、反應性關節(jié)炎等亞型，故為未分化SpA。

2017 年由風濕病學家等組成的國際工作組建議消除炎癥是實現(xiàn)SpA 治療目標的重要手段，治療主要目標為持續(xù)緩解，替代目標為維持疾病低活動度[4]。但目前關于未分化SpA 的有效治療數(shù)據(jù)極少，一般參考強直性脊柱炎和銀屑病關節(jié)炎的治療方案，NSAIDs 和改善病情抗風濕藥物（DMARDs）是主要治療藥物，傳統(tǒng)DMARDs 中最常用的是柳氮磺吡啶片和甲氨蝶呤片，一項前瞻性隊列研究證實兩藥聯(lián)合治療有或無外周關節(jié)炎的活動性中軸型SpA 有效[5]。2016 年ASAS-EULAR 關于中軸型SpA 管理推薦中指出，以外周癥狀為主的SpA 建議予柳氮磺吡啶腸溶片或局部注射糖皮質(zhì)激素，局部封閉可以有效治療單關節(jié)炎、起止點炎[6]。對于中軸受累或接受常規(guī)治療無效的患者應考慮使用腫瘤壞死因子-α 抑制劑（TNFi）、白介素-17 抑制劑（IL-17i）或Janus 激酶抑制劑（JAKi）[7]。本例患者一開始予足量的NSAIDs聯(lián)合柳氮磺吡啶片、甲氨蝶呤片規(guī)范治療8 周，患者癥狀及炎癥指標仍未見好轉(zhuǎn)，根據(jù)研究顯示，柳氮磺吡啶腸溶片聯(lián)合白芍總苷膠囊治療強直性脊柱炎在改善癥狀和降低炎癥水平方面都優(yōu)于單用柳氮磺吡啶腸溶片，故停甲氨蝶呤片，加白芍總苷膠囊調(diào)節(jié)免疫治療[8]。再繼續(xù)治療2 周后仍未見好轉(zhuǎn)，因疼痛嚴重影響患者睡眠，根據(jù)2019 年美國風濕病學會等組織共同發(fā)布的關于治療中軸型SpA 的建議：TNFi 是首選生物制劑，柳氮磺吡啶僅用于禁用TNFi 的持續(xù)活動性外周型SpA，故建議使用生物制劑治療[9]。但是患者因經(jīng)濟原因，拒絕使用價格較高的TNFi 等生物制劑治療，參考托法替布治療強直性脊柱炎和銀屑病關節(jié)炎安全有效的臨床實踐[10-11]，故選用價格相對便宜的托法替布治療本例未分化SpA 患者。

托法替布是一種口服的靶向合成DMARDs 小分子化合物，通過作用于JAK/信號轉(zhuǎn)導因子和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）信號通路，阻止JAK 自身磷酸化和激活，導致STAT 不能被磷酸化，無法配對JAK（如JAK1/JAK3、JAK1/JAK2）傳遞細胞因子信號，可直接或間接抑制白細胞介素（IL）-2、IL-6、IL-12、IL-15、IL-23 和干擾素（IFN）等細胞因子調(diào)節(jié)免疫功能[12]。2012 年托法替布首先在美國上市，第一個臨床適應癥是類風濕關節(jié)炎，目前在類風濕關節(jié)炎治療中的地位已經(jīng)等同生物制劑[13]，2018 年美國風濕病學會/國家銀屑病基金會發(fā)布的指南[14]中指出托法替布可用于治療銀屑病關節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎，2021 年美國和歐盟都批準托法替布可用于強直性脊柱炎的治療，2022 年4 月中國國家藥品監(jiān)督管理局批準用于一種或多種TNFi 療效不足或?qū)ζ錈o法耐受的活動性強直性脊柱炎成人患者的治療。雖然托法替布有嚴重感染、機會性感染、帶狀皰疹、靜脈血栓、白細胞減少、高脂血癥等不良反應，但是循證醫(yī)學已證實其良好的臨床療效和安全性[15]。

托法替布不僅能夠治療強直性脊柱炎和銀屑病關節(jié)炎，也可以用于治療未分化SpA，可用于治療包括中軸型、外周型在內(nèi)的SpA。托法替布通過作用于JAK/STAT 信號通路，抑制IL 和IFN 等多種炎性細胞因子，具有多靶點作用特性，或許對相關細胞因子介導的炎性疾病均有一定療效。