潘李斌，頡瑞萍

氫溴酸樟柳堿治療眼病的機制及在眼科中的應用

潘李斌1，頡瑞萍2

1.甘肅中醫(yī)藥大學中醫(yī)臨床學院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院眼科，甘肅蘭州 730000

氫溴酸樟柳堿是一種抗膽堿能藥物，具有抗氧化應激、改善微循環(huán)的作用，被廣泛應用于缺血性視神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜血管痙攣、眼瞼痙攣、斜視、弱視等疾病的臨床治療中。本文對氫溴酸樟柳堿治療眼病的機制及其在眼科中的應用進展進行綜述，旨在為其臨床應用提供參考。

氫溴酸樟柳堿；眼科疾??；臨床應用

氫溴酸樟柳堿是從青海省唐古特山茛菪草藥中分出的一種抗膽堿能藥物[1]。藥理學研究表明，氫溴酸樟柳堿可發(fā)揮M-膽堿能受體阻斷作用，具有松弛平滑肌、解除血管痙攣、調(diào)節(jié)血管舒縮、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)麻痹、散瞳等功效，毒性小，胃腸道吸收完全，使用安全[2]。目前，臨床治療以氫溴酸樟柳堿片和復方樟柳堿注射液最為多見，其對各種眼科疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及血管性疾病的治療效果較佳。本文從氫溴酸樟柳堿治療眼病的機制和臨床應用兩方面，探討其臨床適用性和應用價值。

1 氫溴酸樟柳堿治療眼病的機制

氧化應激是指當機體受到電離輻射、缺氧、缺血等有害刺激時，釋放出大量活性氧自由基和活性氮自由基，機體自身的抗氧化能力下降，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失去平衡，從而導致細胞和組織損傷[3]。眼部組織易受到氧化損傷，可能會導致青光眼、白內(nèi)障、糖尿病視網(wǎng)膜病變等疾病。氫溴酸樟柳堿可對抗組織、器官缺血、缺氧造成的功能異常，具有抗氧化、抗炎、抑制纖維增生的作用，可減輕出血、水腫、滲出造成的影響[4]。研究表明，氫溴酸樟柳堿可減少缺氧損傷PC12細胞乳酸脫氫酶和一氧化氮的釋放，強化慢性腦缺血大鼠的抗氧化作用，減少神經(jīng)細胞凋亡[5]。研究顯示，氧化應激通過一氧化氮、血栓素1等使血管內(nèi)皮發(fā)生改變；當內(nèi)皮細胞處于低血流剪切力時，被激活的核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路可增加炎癥因子、黏附分子等的表達，導致血管狹窄、血液流速緩慢或形成血栓，從而引發(fā)微循環(huán)障礙[6]。江文麗等[7]研究發(fā)現(xiàn)，氫溴酸樟柳堿通過抑制缺氧和復氧誘導的缺氧誘導因子-1α活化、一氧化氮和活性氧生成，保護腦微血管內(nèi)皮細胞。許欣等[8]研究表明，氫溴酸樟柳堿可改善模型大鼠的大部分血流變指標，改善微循環(huán)障礙小鼠的病理狀態(tài)，降低血液黏稠度、紅細胞比容、紅細胞聚集指數(shù)等。氫溴酸樟柳堿可顯著改善微循環(huán)流態(tài)，改善組織和器官的缺血、缺氧狀態(tài)[9]。

2 氫溴酸樟柳堿在眼科中的應用

2.1 眼瞼疾病的治療

眼瞼痙攣是非自主的、單側(cè)或雙側(cè)眼輪匝肌的異常收縮，支配眼輪匝肌的面部神經(jīng)被血管壓迫而導致神經(jīng)異常動作，以異常眨眼或眼瞼運動為主要特征的眼科疾病；眼瞼痙攣的治療以口服多巴胺能、抗膽堿能藥物，局部注射肉毒素等為主要方法[10]。研究證實，復方樟柳堿治療眼瞼痙攣的臨床療效顯著[11-12]。眼瞼痙攣可能由神經(jīng)肌肉的興奮性增高引起。氫溴酸樟柳堿為M受體阻滯劑，推測其治療機制可能是阻斷神經(jīng)沖動傳導，從而解除眼部血管痙攣。

2.2 視網(wǎng)膜血管疾病的治療

2.2.1 視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein obstruction，RVO） RVO是由血液流變學和血液動力學異常導致靜脈迂曲怒張而引起的眼病，患者的血-視網(wǎng)膜屏障被破壞，有一定的致盲性。RVO以對癥治療為主，需預防黃斑水腫及視網(wǎng)膜新生血管的發(fā)生。RVO繼發(fā)黃斑水腫相關研究表明，視網(wǎng)膜血管的缺血、缺氧引起視網(wǎng)膜內(nèi)低氧誘導因子的表達升高，血管內(nèi)皮細胞生長因子等下游靶分子的表達升高，激活NF-κB和MAPK信號通路，促進炎癥因子和黏附分子等的表達[13]。張佩佩等[14]觀察復方樟柳堿聯(lián)合血栓通治療RVO的臨床療效，結(jié)果顯示患者的視力和血液流變指標均得以改善，間接證實氫溴酸樟柳堿可改善微循環(huán)。

2.2.2 糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR） DR是糖尿病常見并發(fā)癥之一。隨著生活質(zhì)量的不斷提高，DR的發(fā)病率逐年升高，已成為糖尿病患者致盲的主要原因。多數(shù)患者在就診時眼底已有改變，其治療以預防為主。對于嚴重的非增生型DR患者，目前采用全視網(wǎng)膜光凝術進行治療，以防止或抑制新生血管的形成；該技術的缺點是溫度過高，導致局部組織蛋白變性并壞死，損傷視桿細胞，導致夜盲癥、色覺改變等[15]。張茉莉等[16]研究顯示，復方樟柳堿可減輕視網(wǎng)膜光凝術造成的視網(wǎng)膜功能損害。研究表明，復方樟柳堿單獨注射與口服序貫治療非增生型DR的臨床療效相當，這提供了更簡便、依從性更高的治療方法；但該研究的隨訪時間較短，后續(xù)需進一步增加樣本量、延長隨訪時間，以對其進行深入探究[17]。

2.2.3 眼缺血綜合征（ocular ischemia syndrome，OIS） OIS是由于頸動脈狹窄或閉塞導致眼動脈供血不足而引起的眼科疾??；患者多為老年人，其起病較為隱匿，癥狀近似視網(wǎng)膜血管病變，臨床易被誤診或漏診[18-19]。潘媛等[20]初步明確，氫溴酸樟柳堿可濃度依賴性地舒張大鼠的頸總動脈環(huán)，具有小劑量收縮、大劑量擴張的雙向作用，其機制與非內(nèi)皮依賴途徑和促進肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣釋放相關。李建超等[21]觀察散血明目片聯(lián)合復方樟柳堿對OIS的治療效果，結(jié)果顯示其臨床療效較好，可減少患者不良反應的發(fā)生率。綜上，氫溴酸樟柳堿是治療OIS的可靠手段。

2.3 視神經(jīng)疾病的治療

缺血性視神經(jīng)病變是由于供應視盤的睫狀后短動脈小分支發(fā)生缺血，導致視盤發(fā)生缺氧、水腫。局部血管病變及眼部血流流速、流態(tài)異常是缺血性視神經(jīng)病變的常見病因。既往治療手段主要包括糖皮質(zhì)激素沖擊療法等，但患者的復發(fā)率和預后均較差。研究顯示，復方樟柳堿聯(lián)合中藥治療缺血性視神經(jīng)病變的臨床療效顯著[22-23]。廖良等[24]系統(tǒng)評價復方樟柳堿注射液對前部缺血性視神經(jīng)病變的有效性和安全性，結(jié)果顯示其在提高患者視力、改善患者視野等方面療效較好，且安全性較高。氫溴酸樟柳堿通過調(diào)整脈絡膜植物神經(jīng)的活動，維持缺血區(qū)血管活性，降低環(huán)腺苷酸的表達水平，提高視功能[25]。

2.4 斜視、弱視的治療

2.4.1 麻痹性斜視 斜視患者的雙眼無法同時注視同一物體，其中一眼的眼位會發(fā)生改變。斜視的發(fā)病原因較多，包括先天性因素、外傷、炎癥或合并其他疾病。研究表明，復方樟柳堿對后天性眼肌麻痹的治療效果顯著，具有較好的臨床應用價值[26-27]。另有研究顯示，在麻痹性斜視患者中可觀察到麻痹眼短暫性視網(wǎng)膜缺血，提示缺血性因素是麻痹性斜視的病因之一[28]。氫溴酸樟柳堿可改善視網(wǎng)膜、脈絡膜血管的收縮和舒張功能，改善眼部的供血狀況等[25]。

2.4.2 弱視 弱視是兒童視覺發(fā)育期的常見眼病，由視覺發(fā)育期內(nèi)斜視、屈光參差、高度屈光不正、形覺剝奪等異常視覺經(jīng)驗導致的一種單側(cè)或較為少見的雙側(cè)最佳矯正視力下降；斜視無任何眼球及其視路方面的器質(zhì)性病變，是兒童時期單側(cè)視力下降的主要原因[29]。羅永旗等[30]研究顯示，復方樟柳堿聯(lián)合儀器治療弱視的有效率高于單純儀器治療的有效率。何旭亭等[31]對比復方樟柳堿聯(lián)合物理療法與單純物理療法治療大齡兒童弱視的療效，結(jié)果顯示復方樟柳堿聯(lián)合物理療法治療3個月后，患兒視力的提升明顯好于單純物理療法。Turan-Vural等[32]通過彩色多普勒超聲檢查觀察發(fā)現(xiàn)，弱視眼患者的球后動脈流速減慢。陸孟婷等[33]研究認為，復方樟柳堿治療弱視的療效顯著。氫溴酸樟柳堿治療弱視的機制是其可增加視網(wǎng)膜的血流供應，改善視網(wǎng)膜中央動脈收縮期峰值流速，缺點是復方樟柳堿注射劑為針劑，患兒的依從性差，不適宜用于長時間的反復治療。

3 討論

眼組織在多因素基礎上，易導致氧化應激和缺血。眼缺血時，血栓素水平升高、前列環(huán)素水平下降，從而引起血管痙攣閉塞；而缺血又使體內(nèi)自由基功能失衡，產(chǎn)生的過多自由基引起血管內(nèi)皮細胞損傷，使前列環(huán)素水平下降加重缺血，缺血時間延長使環(huán)磷酸鳥苷濃度降低，導致視網(wǎng)膜形態(tài)發(fā)生改變。氫溴酸樟柳堿具有抗氧化應激、改善微循環(huán)的作用，其可抑制NF-κB和MAPK信號通路，減少炎癥因子、黏附分子等的表達，維持缺血區(qū)血管活性，降低環(huán)腺苷酸水平，改善微循環(huán)流態(tài)，緩解眼組織的缺血缺氧狀態(tài)，減輕出血、水腫、滲出等造成的影響。與其他抗膽堿能藥物相比，氫溴酸樟柳堿作為山莨菪等植物中的提取物，其安全性較好[2,34]；但長期使用仍存在一定的不良反應，如大劑量仍可致口干、瞳孔散大、面紅等，減藥或停藥后不良反應可自行消失。臨床應用氫溴酸樟柳堿時需嚴格參照規(guī)格，減少不良反應的發(fā)生。

近年來，氫溴酸樟柳堿的相關研究越來越多，但多局限于復方樟柳堿顳下注射，針對復方樟柳堿注射液口服及氫溴酸樟柳堿片劑的研究較少。未來可通過增加樣本量、延長隨訪時間證實其口服和片劑的臨床療效。氫溴酸樟柳堿是否還可能對其他組織的微血管病變產(chǎn)生治療作用，仍需進一步探究。

[1] 蔣運斌, 茍琰, 馬逾英, 等. 野生山莨菪根的生物堿類成分分析[J]. 時珍國醫(yī)國藥, 2015, 26(5): 1243–1245.

[2] 王崢屹, 楊娟, 李勇, 等. 氫溴酸樟柳堿注射液大鼠組織分布和Beagle犬藥動學研究[J]. 藥物評價研究, 2021, 44(9): 1909–1915.

[3] 云博, 吳景東. 氧化應激與相關疾病及其作用機制[J]. 沈陽醫(yī)學院學報, 2018, 20(3): 272–276.

[4] ZENG Y, DU X Q, QIU Y, et al. Anisodine hydrobromide alleviates hypoxia/reoxygenation (H/R)‐induced brain microvascular endothelial cell injury via muscarinic acetylcholine receptor 4[J]. FASEB J, 2021, 35(S1): 01722.

[5] 陳丹丹, 謝曉芳, 李夢婷, 等. 氫溴酸樟柳堿對慢性腦缺血損傷大鼠氧化應激及細胞凋亡的影響[J]. 中成藥, 2018, 40(6): 1242–1248.

[6] 張城林, 何蕾, 王力, 等. 內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生機制[J].中國科學(生命科學), 2022, 52(5): 691–698.

[7] 江文麗, 杜小強, 邱艷, 等. 氫溴酸樟柳堿通過毒蕈堿受體4緩解缺氧/復氧誘導的腦微血管內(nèi)皮細胞損傷[J]. 醫(yī)用生物力學, 2021, 36(S1): 253.

[8] 許欣, 潘媛, 謝曉芳, 等. 氫溴酸樟柳堿對血液流變學、微循環(huán)和血小板聚集的影響[J]. 中成藥, 2020, 42(9): 2438–2445.

[9] 張堅, 楊明峰, 劉明明, 等. 復方樟柳堿對大鼠缺血微動脈血流灌注和自律運動的影響[J]. 微循環(huán)學雜志, 2019, 29(3): 1–5.

[10] 王喜喜, 萬新華. 眼瞼痙攣的研究進展[J]. 中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志, 2022, 29(5): 404–408, 413.

[11] 畢樹萍. 用復方樟柳堿注射液治療眼瞼痙攣的效果觀察[J]. 當代醫(yī)藥論叢, 2018, 16(17): 128–129.

[12] 陳月, 袁敬改. A型肉毒素聯(lián)合復方樟柳堿治療眼瞼肌痙攣的效果[J]. 當代臨床醫(yī)刊, 2022, 35(1): 12–13.

[13] 秦海峰, 徐國旭, 張敬法. 缺氧和炎癥在視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫中的作用[J]. 國際眼科縱覽, 2022, 46(2): 173–178.

[14] 張佩佩, 蘇彥, 劉芳. 血栓通聯(lián)合復方樟柳堿治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞的臨床研究[J]. 中藥藥理與臨床, 2015, 31(3): 177–179.

[15] ALGHADYAN A A. Diabetic retinopathy - An update[J]. Saudi J Ophthalmol, 2011, 25(2): 99–111.

[16] 張茉莉, 田蓓, 魏文斌. 復方樟柳堿對糖尿病視網(wǎng)膜病變眼全視網(wǎng)膜光凝后視網(wǎng)膜功能損傷的修復作用[J]. 中華實驗眼科雜志, 2015, 33(2): 155–158.

[17] 張雷, 趙芳. 復方樟柳堿兩種不同使用方式治療非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變的療效[J]. 中華實驗眼科雜志, 2018, 36(12): 970–972.

[18] 王露萍, 黃映湘, 王艷玲. 眼缺血綜合征研究進展[J]. 山東大學耳鼻喉眼學報, 2020, 34(4): 23–27.

[19] 秦亞麗, 冀美琦, 金明. 眼缺血綜合征的研究進展[J]. 中國中醫(yī)眼科雜志, 2019, 29(5): 412–415.

[20] 潘媛, 彭成, 江虹雨, 等. 氫溴酸樟柳堿對離體大鼠頸總動脈的作用及機制研究[J]. 四川動物, 2018, 37(6): 660–666.

[21] 李建超, 彭清華, 李植源. 散血明目片聯(lián)合復方樟柳堿治療眼缺血綜合癥[J]. 國際眼科雜志, 2013, 13(9): 1778–1781.

[22] 龍永華, 胡安麗, 汪臘一. 復方樟柳堿針劑聯(lián)合中藥治療缺血性視神經(jīng)病變的臨床療效觀察[J]. 中華中醫(yī)藥學刊, 2015, 33(12): 3064–3066.

[23] 顏美榮, 李正賢, 周一鳴, 等. 復方樟柳堿聯(lián)合血栓通治療缺血性視神經(jīng)病變的療效觀察[J]. 臨床軍醫(yī)雜志, 2013, 41(8): 823–824.

[24] 廖良, 王妍, 韋企平. 復方樟柳堿注射液治療前部缺血性視神經(jīng)病變有效性和安全性的Meta分析[J]. 中華實驗眼科雜志, 2022, 40(7): 645–650.

[25] 鄭立, 湯韻秋, 余凌媛, 等. 氫溴酸樟柳堿藥效學和藥動學研究進展[J]. 遼寧中醫(yī)雜志, 2018, 45(11): 2448–2451.

[26] 呂明, 李敏. 復方樟柳堿聯(lián)合電針穴位針刺治療后天性麻痹性斜視的臨床觀察[J]. 中國斜視與小兒眼科雜志, 2015, 23(4): 32–34.

[27] 鐘文慧, 范美艷, 邱江建, 等. 復方樟柳堿注射液用于眼肌麻痹24例治療效果[J]. 福建醫(yī)藥雜志, 2016, 38(2): 109–111.

[28] LEE D. Intraocular vascular analysis using optical coherence tomography angiography in patients with vascular paralytic strabismus[J]. PLoS One, 2022, 17(9): e0272524.

[29] 中華醫(yī)學會眼科學分會斜視與小兒眼科學組, 中國醫(yī)師協(xié)會眼科醫(yī)師分會斜視與小兒眼科學組. 中國兒童弱視防治專家共識(2021年)[J]. 中華眼科雜志, 2021, 57(5): 336–340.

[30] 羅永旗, 李曉平, 趙勇超, 等. 復方樟柳堿聯(lián)合綜合治療320例弱視臨床治療體會[J]. 現(xiàn)代診斷與治療, 2014, 25(6): 1280–1281.

[31] 何旭亭, 張智軍, 杜蕊. 復方樟柳堿聯(lián)合物理療法治療大齡兒童弱視的臨床研究[J]. 中國中醫(yī)眼科雜志, 2013, 23(1): 25–27.

[32] TURAN-VURAL E, UCANKALE H, KAHYA A. 弱視的彩色多普勒超聲檢查評估[J]. 國際眼科雜志, 2013, 13(7): 1303–1307.

[33] 陸孟婷, 陶永賢, 李平華, 等. 復方樟柳堿聯(lián)合物理療法治療弱視的臨床觀察[J]. 第三軍醫(yī)大學學報, 2009, 31(19): 1905–1907.

[34] 李勇, 王崢屹, 蔣文燕, 等. 氫溴酸樟柳堿注射液Beagle犬重復給藥毒性試驗及伴隨毒代動力學試驗[J]. 毒理學雜志, 2021, 35(5): 415–420.

（2022–12–16）

（2022–12–24）

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A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.29.034

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