馬小龍，劉春霞，馬金海

（寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院兒科，寧夏醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，銀川 750004）

皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征又稱川崎?。↘awasaki disease，KD），是一種以全身血管炎為主要病變的急性發(fā)熱出疹性疾病，已成為我國兒童的常見病之一[1]，也是發(fā)達國家兒童心臟病最常見的原因，可導致永久性冠狀動脈損傷和冠狀動脈瘤等長期后遺癥[2]。冠狀動脈損害是本病最嚴重的并發(fā)癥，發(fā)病率為20%～35%[3]。冠狀動脈損傷及損傷的嚴重程度決定了KD 的預后，KD 患兒的不良預后主要表現(xiàn)為冠狀動脈瘤形成，部分患兒因并發(fā)冠狀動脈狹窄或血栓形成，導致心肌梗死[4-6]。本研究探討人免疫球蛋白及阿司匹林治療時間對KD 并發(fā)冠狀動脈損害后恢復時間的影響，為KD 治療時間窗口提供臨床證據(jù)，改善KD患兒的不良預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2015 年10 月至2019 年10 月就診于寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院的75 例KD 并發(fā)冠狀動脈損害的患兒為研究對象，其中男性58 例，女性17 例；發(fā)病時平均年齡（2.22±1.80）歲；按靜脈注射人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）及阿司匹林治療時間將其分為早期治療組（發(fā)熱＜10 d）和晚期治療組（發(fā)熱≥10 d）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）年齡1～14 歲。2）符合2017 年美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）聯(lián)合制定的KD 診斷治療指南[6]。3）冠狀動脈擴張的診斷標準[1]：應用北京兒童醫(yī)院185 名正常小兒冠狀動脈的超聲心動圖研究結(jié)果，1～＜3歲＜2.5 mm，3～＜9 歲＜3.0 mm，9～＜14 歲＜3.5 mm即為正常，超出此范圍則診斷冠狀動脈擴張，將冠狀動脈病變嚴重的程度分為Ⅰ度（瘤樣擴張明顯而局限，巨瘤內(nèi)徑＜4 mm）、Ⅱ度（可單發(fā)、多發(fā)或廣泛性，巨瘤內(nèi)徑為4～7 mm）、Ⅲ度（巨瘤內(nèi)徑≥8 mm，多為廣泛性，累及1 支以上）。4）隨訪時間在2 年以上。5）應用人免疫球蛋白均為2 g·kg-1靜脈注射，急性期口服阿司匹林為30～50 mg·kg-1。排除標準：危重癥者和無冠狀動脈損害者。

1.3 臨床評估

在患兒接受治療前進行血常規(guī)、肝腎功能、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、急性期紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、心臟彩超（冠狀動脈內(nèi)徑測量）等檢查，確診患兒并發(fā)冠狀動脈損害或冠狀動脈瘤的發(fā)生。經(jīng)IVIG治療后2 年內(nèi)（每月復查1 次心臟彩超至冠狀動脈恢復后或2 年后按KD 冠狀動脈損害未恢復時間執(zhí)行）收集隨訪信息。冠狀動脈損害期評估通過血常規(guī)、心臟彩超復查，直至冠狀動脈恢復正常。以確定冠狀動脈恢復正常（從IVIG 和阿司匹林治療到冠狀動脈恢復正常的時間） 作為終點。將無法證實冠狀動脈恢復正常及失訪患兒的數(shù)據(jù)處理為截尾數(shù)據(jù)。測量從IVIG 和阿司匹林治療到冠狀動脈恢復正?；蜃詈笠淮坞S訪的時間。

1.4 觀察指標

采用回顧性方法對兩組患兒的入院資料、門診資料、電話隨訪資料進行分析，詳細記錄患兒性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、疾病類型、CRP、人血白蛋白、IVIG 和口服阿司匹林開始使用時間、冠狀動脈恢復時間。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0 和GraphPad Prism 8.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t 檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。采用Kaplan-Meier 方法計算風險比和雙側(cè)95%CI。兩組間生存率比較采用Log-rank檢驗，通過生成Kaplan-Meier 曲線，比較兩組冠狀動脈恢復的結(jié)果。采用Cox 比例風險回歸模型對不同年齡、性別、BMI、疾病類型、急性期冠狀動脈內(nèi)徑分級進行分析。檢驗水準α=0.05。

圖1 KD 并發(fā)冠狀動脈損害恢復時間的生存曲線

2 結(jié)果

2.1 一般情況

回顧性分析75 例KD 并發(fā)冠狀動脈損害的患兒，其中男童58 例（77.3%），女童17 例（22.7%），男女比例為3.41∶1，發(fā)病時平均年齡（2.22±1.80）歲；其中典型KD 患兒37 例（49.3%），不典型KD患兒38 例（50.7%）；按治療時間分為早期治療組（52 例，占69.3%）和晚期治療組（23 例，占30.7%），除兩組在冠狀動脈損害程度和IVIG 反應差異有統(tǒng)計學意義（P 均＜0.05），其他基線特征比較，兩組差異均無統(tǒng)計學意義（P 均＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒基線特征比較

2.2 生存結(jié)果

在數(shù)據(jù)截止點（2021 年10 月1 日），75 例患兒在截止點之前有65 例患兒（86.7%）冠狀動脈恢復正常，10 例患兒（13.3%）仍存在冠狀動脈損害。早期治療組中位冠狀動脈損害期為1.0 個月，晚期治療組中位冠狀動脈損害期為10.0 個月，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2、圖1a。早期使用人免疫球蛋白及阿司匹林治療的患兒冠狀動脈損害期短于晚期接受治療的患兒（P＜0.05）。

表2 不同組間冠狀動脈損害時間的比較

觀察急性期冠狀動脈損害程度對其損害時間的影響，結(jié)果顯示，急性期冠狀動脈Ⅰ度病變的患兒較Ⅱ度患兒冠狀動脈恢復的時間短（P＜0.05）；進一步分層分析結(jié)果顯示，Ⅰ度冠狀動脈損害組不同治療時間組間差異均有統(tǒng)計學意義（P 均＜0.05），Ⅱ度冠狀動脈損害組中不同治療時間組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2、圖1b、1c、1d。Ⅱ度病變組大多數(shù)患兒在隨訪結(jié)束時仍然存在冠狀動脈損害。

2.3 KD 并發(fā)冠狀動脈損害時間的Cox 多因素生存分析

經(jīng)Cox 回歸模型多因素分析，IVIG 及阿司匹林治療、急性期冠狀動脈損害程度影響冠狀動脈恢復時間，IVIG 及阿司匹林治療越晚，急性期冠狀動脈損害程度越重，冠狀動脈損害不能恢復的風險越大（P 均＜0.05），見表3。

表3 KD 并發(fā)冠狀動脈損害時間的Cox 多因素生存分析

3 討論

KD 的診斷依賴于主觀的臨床表現(xiàn)，缺乏客觀的金標準[7]。近年來，KD 的發(fā)病率逐漸升高[8-9]，由此引起的冠狀動脈病變患兒數(shù)量逐年增加。因此，預防和治療KD 并發(fā)冠狀動脈損害，進而探討影響KD 并發(fā)冠狀動脈恢復時間的影響因素，具有重要意義。

KD 為自限性疾病，多數(shù)預后良好[1]，目前的治療方案因種族、患兒的生活環(huán)境而異[10]。目前，急性期治療以發(fā)病早期（發(fā)熱10 d 以內(nèi)）應用IVIG（推薦劑量2 g·kg-1，于8～12 h 靜脈緩慢輸入）及口服阿司匹林（急性期30～50 mg·kg-1，分2～3 次服用），熱退后3 d 逐漸緩慢減量，2 周左右減至每日3～5 mg·g-1，維持6～8 周[11]。IVIG應用時間＞10 d 為冠狀動脈損傷的危險因素[12-15]。陳婧等[16]分析結(jié)果顯示，1 g·L-1IVIG 單劑組和2 g·L-1IVIG 單劑組，兩種療法在病程1 年時冠狀動脈損害恢復情況差異無統(tǒng)計學意義。本研究結(jié)果顯示，早期使用人免疫球蛋白及阿司匹林治療的患兒冠狀動脈損害期短于晚期治療的患兒。急性期冠狀動脈內(nèi)徑分級（Ⅰ度和Ⅱ度）兩組間存在差異，Ⅱ度組較Ⅰ度組冠狀動脈損害期更長?？紤]其原因是KD 急性期發(fā)生強烈的血管免疫炎性反應，發(fā)熱時間較長，說明體內(nèi)炎性反應較為強烈且持續(xù)存在，早期使用人免疫球蛋白及阿司匹林治療，能減輕血管免疫炎性反應，利于冠狀動脈恢復，但需要進一步研究來證實本結(jié)論。

此外，男性[13]、年齡＜6 月[14]、CRP[4]、白細胞計數(shù)（WBC）[17]、血小板計數(shù)（PLT）[18]、血紅蛋白[19]和人血白蛋白[20]已被報道為冠狀動脈損傷的危險因素，本研究未對上述因素進行進一步研究，經(jīng)Cox 回歸模型分析，KD 并發(fā)冠狀動脈損害后恢復時間與性別、年齡、KD 的類型、對IVIG 治療反應均無關。而急性期冠狀動脈損害嚴重程度和病程超過10 d 應用人免疫球蛋白和阿司匹林，均為影響冠狀動脈恢復的危險因素，進一步對急性期冠狀動脈損害程度進行亞組分析，在急性期冠狀動脈Ⅱ度損害患兒中，兩組不存在差異，考慮其與樣本量較少有關。

本研究存在一定的局限性，1）研究方法的局限性：本研究為回顧性病例對照研究，存在回憶偏倚。2）研究對象的局限性：本研究為單中心研究，存在醫(yī)院選擇偏倚，可以多中心隊列研究。

綜上所述，早期使用人免疫球蛋白及阿司匹林治療可有效縮短患兒冠狀動脈損害時間；IVIG及阿司匹林治療越晚，急性期冠狀動脈內(nèi)徑越寬，KD 并發(fā)冠狀動脈損害時間越長。對于KD 兒童早診斷、早治療，可預防患兒不良預后結(jié)局。