王 森 張藝馨 趙玉立 郭慧敏 封 麗

1. 山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）研究生部，山東 濟(jì)南 250117；2. 山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）超聲醫(yī)學(xué)科，山東省醫(yī)藥衛(wèi)生腹部醫(yī)學(xué)影像學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250014

代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）是目前世界上公認(rèn)的最常見的慢性肝病，該疾病在成年人群中的患病率高達(dá)33%，在肥胖人群中約為90%[1-2］，在2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus， T2DM）患者中其患病率可高達(dá)70% ～ 80%，嚴(yán)重危害著人類健康并對社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)估計(jì)，在4 個(gè)歐洲大國（英國、法國、德國和意大利），直接歸因于MAFLD的年度醫(yī)療費(fèi)用超過350 億歐元，在美國年度醫(yī)療費(fèi)用更是超過1 000 億美元，但是至今在美國和歐盟尚無獲批的藥物用于治療該種疾病[3］。MAFLD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為在肝臟活檢或影像學(xué)檢查甚至血液生物標(biāo)志物檢查提示存在脂肪肝的情況下，滿足以下3 項(xiàng)條件之一：超重/肥胖、T2DM、代謝功能障礙即可診斷為MAFLD，這一改變將“排他性”診斷變?yōu)椤翱隙ㄐ浴痹\斷，加強(qiáng)了患者和醫(yī)生對MAFLD 的重視[3-4］。MAFLD 在組織學(xué)上被劃分為單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis， NASH）、不同程度的肝纖維化和肝硬化以及MAFLD 所導(dǎo)致的肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC），隨著超聲新技術(shù)的發(fā)展，定量超聲、彈性超聲和多參數(shù)超聲在評估這些疾病中被廣泛使用，且逐漸獲得認(rèn)可。目前無論是我國還是歐洲MAFLD管理指南都推薦將超聲作為診斷MAFLD的首選影像學(xué)方法[3，5］，因此，本綜述探討超聲對MAFLD的診斷價(jià)值以及今后的研究方向。

1 超聲對MAFLD的診斷

1.1 常規(guī)超聲對脂肪肝的診斷

脂肪肝是由各種原因引起的肝內(nèi)脂肪蓄積過多所致，正常肝脂肪含量約占5%，臨床上按所含脂肪量的多少，將脂肪肝分為3 度：輕度 ＜ 10%，中度10% ～ 25%，重度＞ 25%。以下3 個(gè)超聲特征的聯(lián)合出現(xiàn)對脂肪肝的診斷具有較高特異性：（1）肝實(shí)質(zhì)回聲彌漫性增強(qiáng)，肝實(shí)質(zhì)回聲＞腎實(shí)質(zhì)回聲；（2）近場回聲增強(qiáng)，遠(yuǎn)場回聲衰減；（3）肝內(nèi)血管結(jié)構(gòu)包括肝動(dòng)靜脈、門靜脈、肝內(nèi)膽管等清晰度明顯降低。依此標(biāo)準(zhǔn)診斷脂肪肝的敏感度和特異度分別可達(dá)85%和95%[6］。程春霞等[7］對比70 例分別經(jīng)CT 和超聲診斷為彌漫性脂肪肝患者的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)超聲對脂肪肝的定性診斷與CT的診斷符合率達(dá)87%，這與其它文獻(xiàn)報(bào)道類似。由于超聲具有無創(chuàng)、方便、經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)，現(xiàn)在超聲已被公認(rèn)為診斷MAFLD的首選影像學(xué)方法。

1.2 二維剪切波彈性成像（two-dimensional shear wave elastography，2D-SWE）對肝纖維化的診斷

隨著社會(huì)的進(jìn)步，越來越多的無創(chuàng)影像學(xué)方法可用來評估肝纖維化的分期和監(jiān)測肝硬度的變化。目前評價(jià)肝纖維化的主要影像學(xué)方法為磁共振彈性成像、瞬時(shí)彈性成像和2D-SWE。Imajo 等[8］比較上述3 種影像學(xué)方法診斷231 例經(jīng)肝活檢證實(shí)的MAFLD患者的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)這3種檢查方式對肝纖維化1 ～ 3 期的診斷能力差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但是磁共振彈性成像對肝纖維化4期的診斷能力優(yōu)于另外2種方法?；贛AFLD的高患病率，磁共振彈性成像價(jià)格較昂貴，檢查時(shí)間較長，此方法無法普及，目前評價(jià)肝纖維化的主要方式仍以超聲為主。2D-SWE 是一種較新的彈性成像技術(shù)，能在普通超聲診斷中實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)性肝硬度測量，該技術(shù)采用相關(guān)控制技術(shù)對組織發(fā)射聲脈沖輻射力，促使橫向剪切波在組織內(nèi)生成，檢測并獲得相應(yīng)組織的剪切波速度（shear wave velocity，SWV），并用SWV評估組織硬度，并轉(zhuǎn)換為楊氏模量，以千帕為單位進(jìn)行報(bào)告。曾婕等[9］使用2D-SWE 對175 例慢性乙型肝炎肝纖維化患者進(jìn)行肝臟彈性測值，并以肝穿刺結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”，結(jié)果顯示，各肝纖維化分期相鄰組間肝臟彈性測值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），2D-SWE測量肝纖維化分期的中位數(shù)與肝活檢獲得的數(shù)據(jù)十分接近。與瞬時(shí)彈性成像等其他彈性成像技術(shù)相比，2D-SWE 有如下優(yōu)勢：（1）適用范圍廣，可應(yīng)用于腹水、肋間隙過窄等患者；（2）不僅可定量測量肝硬度，還可進(jìn)行彈性成像，直觀顯示肝臟硬度變化；（3）可用二維超聲圖像引導(dǎo)硬度測量，從而避免偽像干擾，測量成功率更高，還可調(diào)節(jié)測量取樣框的位置、大小，使測量更容易；（4）具有肝硬度測量及普通超聲成像多種功能，有利于更好地觀察肝臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)、血流改變，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變[10］，此外2D-SWE 提供了一個(gè)大的彩色“彈性圖”，操作員可以使用它來定位高質(zhì)量測量的最佳位置。目前2D-SWE 已被世界衛(wèi)生組織、美國肝病研究協(xié)會(huì)、歐洲肝病學(xué)會(huì)及中國《慢性乙型肝炎防治指南》推薦為評估慢性乙肝、慢性丙肝患者肝纖維化嚴(yán)重程度的重要方法。因此基于MAFLD的高發(fā)病率，早期肝纖維化的診斷和及時(shí)干預(yù)對降低遲發(fā)性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。

1.3 頻散成像可視為評估NASH的一種方法

MAFLD是一種動(dòng)態(tài)疾病，單純性脂肪變性是一種輕度的MAFLD，可通過NASH 快速發(fā)展為肝硬化。NASH 的特點(diǎn)是脂肪堆積、炎癥和壞死以及細(xì)胞膨脹和不同程度的肝纖維化，直至肝硬化，甚至可直接導(dǎo)致HCC。大約20% ～ 25%的MAFLD 患者同時(shí)存在NASH[11］。目前，NASH已經(jīng)成為北美女性肝移植最常見的原因[12］。研究表明，T2DM 發(fā)病率的增加和進(jìn)展與NASH 密切相關(guān)，考慮到肥胖和T2DM 在全球日益流行，最近的一個(gè)模型估計(jì)，到2030年，與NASH 相關(guān)的肝臟疾病死亡人數(shù)將增加178%[13］。目前，還沒有NASH 的特異性療法，改變生活方式仍然是治療的主要方法，包括改變飲食和加強(qiáng)鍛煉等，主要方法為減肥。傳統(tǒng)的谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase， ALT）與 谷 草 轉(zhuǎn) 氨 酶（aspartate aminotransferase， AST）升高常常預(yù)示著肝臟功能出現(xiàn)問題，但是這在診斷NASH 中并不適用，研究表明，經(jīng)活檢證實(shí)的NASH患者中有11% ～30%的ALT處于正常范圍，目前診斷NASH的“金標(biāo)準(zhǔn)”主要為有創(chuàng)的病理學(xué)檢查，暫時(shí)沒有任何影像學(xué)方法可以區(qū)分NASH和單純性脂肪變性[14］。研究表明，2D-SWE 獲得的剪切波頻散斜率可以通過分析剪切波頻散特性間接反映組織粘度，已成為評估動(dòng)物模型和肝移植受者肝臟壞死、炎癥和活性的一種無創(chuàng)性檢查方法[15-16］。而肝臟是一個(gè)非均勻的粘彈性混合體，血液、膽汁、炎癥滲出等多種成分使肝臟具有粘性，而頻散成像與粘性相關(guān)，因此有研究者提出頻散成像可被視為評估炎癥的一種方法，這對區(qū)分單純性脂肪變性和NASH極為重要[14，16-17］。

Sugimoto 等[18］發(fā)現(xiàn)，在MAFLD 中2D-SWE 獲得的剪切波頻散斜率隨著病理學(xué)證實(shí)的肝臟小葉炎癥等級的升高而增加，與組織粘度相關(guān)的頻散斜率在鑒別小葉炎癥分級方面具有較高的診斷性能，此外頻散斜率被發(fā)現(xiàn)是小葉炎癥程度的重要影響因素（OR= 1.060，P= 0.001），也是脂肪變性的重要影響因素（OR= 1.040，P= 0.010）。李東和等[19］的研究也發(fā)現(xiàn)，剪切波頻散斜率與小葉炎癥的分級顯著相關(guān)。但是目前用頻散斜率評估NASH的相關(guān)研究較少，后期仍需大量臨床研究證實(shí)頻散斜率評估NASH的準(zhǔn)確性。

1.4 超聲可對MAFLD引起的HCC進(jìn)行監(jiān)測

近年來MAFLD，特別是NASH 的流行導(dǎo)致了HCC的急劇增加。然而由MAFLD導(dǎo)致的HCC往往到后期才被發(fā)現(xiàn)，此時(shí)腫瘤更大，預(yù)后更差。究其原因大致為：NASH 發(fā)病較為隱匿且在NASH 患者中有很大比例的腫瘤發(fā)生在肝硬化之前[20］。據(jù)統(tǒng)計(jì)由MAFLD導(dǎo)致的HCC有高達(dá)50%的患者是在沒有基礎(chǔ)肝硬化的背景下進(jìn)展的，在NASH 中比例更大[21］。此外由MAFLD導(dǎo)致的HCC患者在HCC診斷前就已進(jìn)行監(jiān)測的比例要遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于其他原因?qū)е碌腍CC 患者[22］，因此，早期監(jiān)測并早期發(fā)現(xiàn)HCC 很有必要，因?yàn)榇藭r(shí)HCC 有很大比例是可被治愈的。目前一些指南建議對HCC 高風(fēng)險(xiǎn)的患者每6 個(gè)月進(jìn)行1 次腹部超聲檢查[23-24］。由日本制定的由MAFLD引起的HCC篩查和監(jiān)測算法中的指南也指出對經(jīng)超聲彈性成像診斷的早期肝纖維化患者每6～ 12個(gè)月行1次超聲檢查，晚期肝纖維化患者應(yīng)每6個(gè)月行1 次超聲檢查[25］。目前，對MAFLD 導(dǎo)致的HCC 的有效監(jiān)測仍需解決以下問題，包括定義MAFLD 風(fēng)險(xiǎn)的患者亞群，建立經(jīng)濟(jì)便捷的監(jiān)測方案，制定比腹部超聲診斷更準(zhǔn)確的監(jiān)測策略，并尋找更多肝纖維化和MAFLD導(dǎo)致的HCC的無創(chuàng)標(biāo)志物；但是可以肯定的是超聲及其新技術(shù)在這些環(huán)節(jié)中仍扮演重要角色，目前還尚未找到可行的，更加經(jīng)濟(jì)、便捷、準(zhǔn)確的替代方法。

2 超聲在MAFLD合并T2DM患者中的新進(jìn)展

2.1 T2DM患者中肝纖維化與慢性腎臟?。╟hronic kidney disease， CKD）有關(guān)

研究發(fā)現(xiàn)，通過影像學(xué)或組織學(xué)診斷的MAFLD，其存在和嚴(yán)重程度與CKD 的發(fā)病率和患病率增加有關(guān)[26-27］。研究表明，肝臟纖維化是MAFLD長期不良臨床結(jié)局的最強(qiáng)預(yù)測因子[28］，肝活檢仍然是評估疾病嚴(yán)重程度和肝纖維化分期的“金標(biāo)準(zhǔn)”[5］，但是在評估疾病的分期和分級可靠性方面，肝活檢作為一種侵入性的方法，容易受到技術(shù)方面的影響，如肝實(shí)質(zhì)的樣本量較小和采樣的可變性，并且這種侵入性的方法限制了其在臨床和其他無癥狀糖尿病患者中廣泛運(yùn)用[29］，而2D-SWE 和瞬時(shí)彈性成像發(fā)展已有20余年，是一種被廣泛應(yīng)用于測量肝纖維化的非侵入性技術(shù)[14］。因此通過超聲診斷的肝纖維化完全可被用于預(yù)測MAFLD 相關(guān)的不良臨床結(jié)局。

Targher 等[30］首次發(fā)現(xiàn)，患有MAFLD 的T2DM患者其患CKD 的風(fēng)險(xiǎn)增加；Mantovani 等[31］的Meta分析表明，MAFLD 與CKD 的發(fā)病率增加有關(guān)，CKD分期≥ 3 的長期風(fēng)險(xiǎn)在MAFLD 患者中增加了約1.45倍，這種風(fēng)險(xiǎn)似乎與MAFLD的嚴(yán)重程度，尤其是與肝纖維化的嚴(yán)重程度平行，目前超聲彈性成像技術(shù)在臨床上被廣泛應(yīng)用于評估肝臟纖維化及肝硬化，最近Yeung等[32］研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM患者中經(jīng)超聲診斷的晚期肝纖維化與蛋白尿相關(guān)，與無蛋白尿相比，T2DM 合并蛋白尿的患者發(fā)生肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)更高。Sun等[33］的研究也發(fā)現(xiàn)，在MAFLD患者中，由瞬時(shí)彈性成像測得的肝纖維化與早期腎功能異常顯著相關(guān)，并與肝活檢獲得的組織學(xué)數(shù)據(jù)一致，且隨著由瞬時(shí)彈性成像測量的肝硬度值（liver stiffness measurement，LSM）的升高，發(fā)生早期腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)也在升高。該研究的主要?jiǎng)?chuàng)新之處在于LSM可以納入在臨床預(yù)測模型中，用于識(shí)別有腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者，這些患者需要行額外的腎臟檢查、專家會(huì)診和隨訪。MAFLD在T2DM患者中的患病率較高，且具有嚴(yán)重的臨床意義，但在常規(guī)的糖尿病護(hù)理中，MAFLD 通常被忽視[13］。因此，建議對T2DM患者行常規(guī)肝臟超聲檢查，若合并MAFLD應(yīng)進(jìn)一步通過超聲彈性成像檢測其是否患有肝纖維化，對于肝纖維化患者應(yīng)警惕糖尿病腎病的發(fā)生，并將改善肝纖維化和預(yù)防糖尿病腎病納入糖尿病的日常健康管理之中。

2.2 T2DM患者中肝纖維化與循環(huán)系統(tǒng)疾病有關(guān)

考慮到MAFLD 與代謝綜合征包含的已知心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）危險(xiǎn)因素（包括腹部肥胖、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常和胰島素抵抗/血糖異常）密切相關(guān)，MAFLD與CVD也可能有關(guān)[3］。一項(xiàng)包含3 497 例患者的Meta 分析發(fā)現(xiàn)，超聲診斷的MAFLD 與頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度增大和頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患病率增加密切相關(guān)[34］?？梢源_定的是MAFLD 和T2DM 均以大血管損傷為典型特征，并伴有較高的心血管風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，MAFLD 與CVD 患病率增加相關(guān)似乎是毫無疑問的；然而，越來越多的證據(jù)表明，CVD 不僅僅是MAFLD 的一個(gè)臨床問題，MAFLD 患者更可能經(jīng)歷CVD 相關(guān)的死亡，而不是肝臟相關(guān)的死亡[17，35］。最近Lombardi等[36］的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)瞬時(shí)彈性成像測量的LSM升高的患者，CVD患病率顯著高于LSM正常的患者（26%vs. 17%，P= 0.030），并且證實(shí)了LSM評估的顯著（中度至重度）肝纖維化與大血管并發(fā)癥（如心肌梗死和/或中風(fēng)）之間存在獨(dú)立的相關(guān)性。肝纖維化已被證明是MAFLD患者CVD和肝臟相關(guān)并發(fā)癥死亡率增加的最強(qiáng)有力的預(yù)測因素。

3 總結(jié)與展望

盡管MAFLD 患病率正在逐年上升且逐漸年輕化，但是臨床上MAFLD的治療常常被忽視，并且患者也將其等同于彌漫性脂肪肝。MAFLD 若早期不加以處理，在NASH 的持續(xù)刺激下會(huì)加速向肝纖維化、肝硬化和肝癌等階段進(jìn)展，甚至可直接從肝纖維化進(jìn)展為肝癌，因此應(yīng)加強(qiáng)對MAFLD的重視。

目前國內(nèi)外尚無無創(chuàng)評估NASH 的方法，包括各種血液生化指標(biāo)也尚未發(fā)現(xiàn)與其存在相關(guān)性，診斷NASH 的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍然是肝活檢，但是肝活檢有以下缺點(diǎn)：（1）肝活檢為侵入性檢查，穿刺部位可出現(xiàn)出血、感染等風(fēng)險(xiǎn)；（2）肝活檢采集的樣本量較少，易產(chǎn)生誤差；（3）患者依從性較差，很難早期行穿刺檢查或重復(fù)穿刺。肝臟是一個(gè)粘彈性混合體，NASH 分泌的各種炎癥因子可對粘彈性產(chǎn)生影響，而2D-SWE獲得的頻散成像在各種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)又被認(rèn)為與粘性相關(guān)，因此，認(rèn)為頻散成像有可能成為一種評估NASH的影像學(xué)方法。

鑒于MAFLD 在T2DM 中的患病率高達(dá)70%左右，并且2 種疾病相互影響，因此在T2DM 患者中MAFLD的早期診斷顯得尤為重要，肝纖維化可被視為MADLD 肝內(nèi)或肝外不良結(jié)局的最強(qiáng)預(yù)測因子。2D-SWE 是目前測量肝纖維化嚴(yán)重程度最簡單、快速且相對準(zhǔn)確的一種無創(chuàng)方法，若T2DM 患者行超聲檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)其患有MAFLD 并且存在肝纖維化，也應(yīng)加強(qiáng)對CVD 以及糖尿病腎病的篩查；并且，若發(fā)現(xiàn)T2DM 存在相關(guān)并發(fā)癥也應(yīng)行肝纖維化的評估，以便早期發(fā)現(xiàn)肝纖維化，延緩病程進(jìn)展。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突