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晚期胃癌HER2 表達(dá)與MSCT多參數(shù)影像表現(xiàn)相關(guān)性分析

2023-12-06 06:56通訊作者陳文堅(jiān)
影像技術(shù) 2023年6期
關(guān)鍵詞:腹膜陰性胃癌

陳 龍(通訊作者),葉 薇,王 康,陳文堅(jiān)

(韶關(guān)市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科,廣東 512000)

胃癌是全球第五大最常見(jiàn)的癌癥,也是第三大癌癥死亡原因[1]。我國(guó)是胃癌高發(fā)國(guó)家,發(fā)病率占全球43.9%。由于不良生活習(xí)慣(高鹽飲食、食用亞硝酸鹽過(guò)多食物、長(zhǎng)期飲食不規(guī)律)、工作壓力增大、幽門(mén)螺桿菌的感染、吸煙、飲酒、過(guò)度肥胖以及缺乏癌癥早期篩查的觀念等原因[2-4],臨床上多數(shù)胃癌患者確診時(shí)已處于晚期,即臨床Ⅳ期[5]。ToGA 研究[6]證實(shí),曲妥珠單抗聯(lián)合化療一線治療可使人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)陽(yáng)性晚期胃癌患者總生存期(overall survival,OS)超過(guò)1 年,客觀緩解率(objective response Rate,ORR)從34.5% 提高到47.3%,成為胃癌靶向治療的里程碑,使得胃癌從傳統(tǒng)治療邁入分子靶向治療新時(shí)代。目前,胃鏡檢查或肝臟活檢,被認(rèn)為是鑒別晚期胃癌中HER2 表達(dá)狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)[7]。但取樣錯(cuò)誤、樣本量小、等待免疫組織化學(xué)結(jié)果時(shí)間長(zhǎng)以及活檢相關(guān)的并發(fā)癥而產(chǎn)生的局限性仍然存在。多層螺旋CT(multi-spiral computed tomography,MSCT)是評(píng)估胃癌范圍和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的一種重要手段。本研究探討晚期胃癌HER2 表達(dá)與MSCT多參數(shù)影像表現(xiàn)的相關(guān)性關(guān)系,從而為晚期胃癌HER2 表達(dá)的診療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2017 年6 月至2021 年12 月晚期胃癌患者臨床資料并最終納入患者62 例,其中男性36例,女性26 例,年齡39-85 歲,中位年齡65 歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①伴有不可切除的局部進(jìn)展期胃癌(IVa期)和伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胃癌(IVb 期)的組織病理學(xué)或影像學(xué)表現(xiàn);②具有符合診斷CT 圖像;③經(jīng)免疫組化染色HER2 表達(dá)結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn):①增強(qiáng)CT 檢查前已經(jīng)接受過(guò)治療的患者;②無(wú)HER2 檢測(cè)結(jié)果;③質(zhì)量不符診斷要求的CT 圖像。所有患者在接受MSCT 檢查前均已進(jìn)行宣教并簽署知情同意書(shū)。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 HER2 胃癌的檢測(cè)方法

根據(jù)2016 年胃癌HER2 檢測(cè)指南判斷及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),采用免疫組織化學(xué)染色(immunohistochemistry,IHC),熒光原位雜交法(fluorescence in situ hybridization,F(xiàn)ISH),IHC 結(jié)果為3+則確診為HER2陽(yáng)性,若結(jié)果為2+則需要進(jìn)一步行原位雜交技術(shù),即免疫結(jié)果為2+并FISH 陽(yáng)性患者則確診為HER2陽(yáng)性,IHC 結(jié)果為0 或+則確診為HER2 陰性[7]。由2 名高年資病理醫(yī)師獨(dú)立復(fù)閱病理切片。

1.2.2 CT 檢查方法

采用德國(guó)西門(mén)子公司Siemens Somatom Definition 128 層螺旋CT 掃描,患者禁食6-8 小時(shí),檢查前飲用溫水500-800ml,并對(duì)患者進(jìn)行呼吸訓(xùn)練。行仰臥位腹部平掃及增強(qiáng)三期。掃描管電壓120kV,自動(dòng)管電流調(diào)制,螺距0.6,重建層厚、層間距均為1mm。增強(qiáng)CT 檢查時(shí),碘帕醇造影劑加溫至37℃,使用Medrad Stellant 高壓注射器以3.0mL/s 速率注射,劑量1.5ml/kg 碘帕醇(300mgI/mL)造影劑;應(yīng)用對(duì)比劑自動(dòng)跟蹤觸發(fā)技術(shù),動(dòng)脈期監(jiān)測(cè)降主動(dòng)脈動(dòng)脈期CT 值升至120HU 后6s 掃描,門(mén)靜脈期于動(dòng)脈期后30s 掃描,延遲期為150s。所有圖像資料均傳送至syngo.via 工作站進(jìn)行分析處理,對(duì)病灶進(jìn)行多平面重建(multi-planar reconstruction,MPR),圖像再傳至圖像存儲(chǔ)與傳輸系統(tǒng)(picture archiving and commubnication system,PACS)。

1.3 CT 圖像特征分析

所有CT 圖像經(jīng)PACS 略去患者信息標(biāo)志。由2 位醫(yī)學(xué)影像科高年資CT 醫(yī)師進(jìn)行獨(dú)立盲法閱片,觀察并記錄腫瘤位置、大小、厚度、邊緣、強(qiáng)化程度、強(qiáng)化模式、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移及腹膜轉(zhuǎn)移,作出全面分析和診斷,如果意見(jiàn)不一致時(shí),則邀請(qǐng)更高職稱醫(yī)師分析討論達(dá)成共識(shí)。腫瘤強(qiáng)化程度標(biāo)準(zhǔn):輕度強(qiáng)化(CT 增強(qiáng)絕對(duì)值增加10-30Hu),明顯強(qiáng)化(CT 增強(qiáng)絕對(duì)值增加40Hu 以上)。強(qiáng)化方式標(biāo)準(zhǔn):測(cè)量腫瘤內(nèi)同期強(qiáng)化最明顯、最不明顯的區(qū)域分別測(cè)量CT 值差值,均勻強(qiáng)化(差值<10Hu),不均勻強(qiáng)化(差值≥10Hu)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn):依據(jù)UICC/AJCC 第八版分期結(jié)合日本胃癌的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn),將短徑≥10mm 類(lèi)圓形腫大淋巴結(jié)、短長(zhǎng)徑比>0.7、形態(tài)不規(guī)則、病灶周?chē)幸淮亍? 個(gè)淋巴結(jié),或有壞死灶的淋巴結(jié)、高強(qiáng)化或強(qiáng)化不均作為判斷轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)。日本胃癌協(xié)會(huì)將淋巴結(jié)分為23 組,其中No.1-No.12 和No.14v 淋巴結(jié)定義為區(qū)域淋巴結(jié),余組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)診斷為M[8-9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)軟件包分析,用Kappa 一致性檢驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)2 位CT 醫(yī)師診斷的一致性。計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示,采用卡方檢驗(yàn)比較組間數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以HER2 表達(dá)陽(yáng)性或陰性為因變量,以兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的征象為自變量,進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析確定陽(yáng)性組與陰性組的重要CT 特征。結(jié)果以O(shè)R 值及其95% 置信區(qū)間(CI)表示。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 晚期胃癌HER2 表達(dá)情況與臨床病理特征的相關(guān)性

HER2 陰性組47 例(75.8%)、HER2 陽(yáng)性組15例(24.2%)。發(fā)病年齡<60 歲21 例、≥60 歲41 例,男36 例、女26 例;分化程度:中/高分化15 例、低分化/未分化47 例;Lauren 分型:腸型19 例、彌漫型/混合型43 例。兩組間進(jìn)行卡方檢驗(yàn),患者的年齡(χ2=0.003,P=0.960)、性別(χ2=0.030,P=0.861)、分化程度(χ2=0.008,P=0.929)、Lauren 分型(χ2=0.004,P=0.950)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 HER2 陰性組和陽(yáng)性組晚期胃癌患者的臨床病理特點(diǎn)比較

2.2 晚期胃癌HER2 表達(dá)情況與MSCT 多參數(shù)影像表現(xiàn)相關(guān)性

患者的多參數(shù)MSCT 影像表現(xiàn)特征方面,2 位CT 醫(yī)師分別測(cè)量62 例胃癌病變的大小、厚度、CT增強(qiáng)絕對(duì)值,ICC 均>0.75,一致性較高。腫瘤部位:胃食管交界部3 例、胃部59 例,腫瘤厚度<15mm 17例、≥15mm 45 例,腫瘤大?。?0mm 22 例、≥50mm 40例。強(qiáng)化方式:均勻強(qiáng)化38 例、不均勻強(qiáng)化24 例。強(qiáng)化程度:輕度強(qiáng)化26 例、明顯強(qiáng)化26 例。是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移:有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移47 例、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例。是否肝轉(zhuǎn)移:有肝轉(zhuǎn)移20 例、無(wú)肝轉(zhuǎn)移42 例。是否腹膜轉(zhuǎn)移:有腹膜轉(zhuǎn)移28 例、無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移34例。兩組間進(jìn)行卡方檢驗(yàn),胃癌病變影像特征的部位(P=1.000),厚度(χ2=0.000,P=1.000),大小(χ2=1.081,P=0.298),強(qiáng)化方式(χ2=0.014,P=0.906),是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(χ2=0.008,P=0.929)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而強(qiáng)化程度(χ2=3.910,P=0.048)、是否肝轉(zhuǎn)移(χ2=4.022,P=0.045)、是否腹膜轉(zhuǎn)移(χ2=5.058,P=0.025)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2。

圖1-4 HER2 陰性胃癌并腹膜轉(zhuǎn)移(男,80 歲)

圖5-8 HER2 陽(yáng)性胃癌并肝轉(zhuǎn)移(女,54 歲)

表2 HER2 陰性組和陽(yáng)性組晚期胃癌患者的MSCT 影像特征比較[例(%)]

2.3 預(yù)測(cè)HER2 陽(yáng)性胃癌的獨(dú)立因素經(jīng)多因素Logistic 回歸分析

腫瘤明顯強(qiáng)化(優(yōu)勢(shì)比[OR]=8.214,P<0.05)和存在肝轉(zhuǎn)移(優(yōu)勢(shì)比[OR]=6.244,P<0.05)是預(yù)測(cè)晚期胃癌HER2 陽(yáng)性的獨(dú)立因素,見(jiàn)表3。

表3 HER2 陽(yáng)性組晚期胃癌CT 特征的多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

3 討論

HER2 蛋白是一個(gè)酪氨酸激酶,表達(dá)于多種腫瘤表面,包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌[10]。正常細(xì)胞含有大約2 萬(wàn)個(gè)HER2 的受體,而一些腫瘤細(xì)胞卻包含有超過(guò)200 萬(wàn)(大于100 倍)的HER2受體,這種現(xiàn)象稱為HER2 受體的過(guò)度表達(dá)。HER2 過(guò)表達(dá)影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為,使腫瘤細(xì)胞迅速增殖,從而導(dǎo)致腫瘤的快速生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[11]。晚期胃癌HER2 陽(yáng)性組病灶在不同的研究中,8%~53% 的胃癌患者已被證實(shí)存在HER2 基因擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)[12-15]。不同HER2 表達(dá)產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞不同的生物學(xué)行為,有研究表明晚期胃癌HER2 陽(yáng)性患者的預(yù)后較差,但ToGA 研究[6]的成功說(shuō)明了晚期胃癌個(gè)體化靶向治療的發(fā)展前景,結(jié)果證實(shí)曲妥珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療可使HER2 陽(yáng)性晚期胃癌患者OS 延長(zhǎng)至16 個(gè)月。基于DESTINY-Gastric 01研究[16],2022 年美國(guó)FDA 批準(zhǔn)T-DXd 治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌后線治療新方案。HER2 陽(yáng)性胃癌是一類(lèi)具有特定遺傳學(xué)改變特征的疾病。對(duì)于HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者一線治療的首選是通過(guò)HER2靶向治療,抑制HER2 通路,能明顯延長(zhǎng)HER2 陽(yáng)性晚期胃癌總生存期。因此,準(zhǔn)確識(shí)別HER2 表達(dá)情況在胃癌的治療中至關(guān)重要。

《胃癌HER2 檢測(cè)指南2016》《胃癌診療指南(2022 年版)》[7,17]指出,所有胃癌患者都應(yīng)接受HER2 檢測(cè),只有免疫結(jié)果為3+以及FISH 陽(yáng)性患者才能接受曲妥珠聯(lián)合化療治療。胃鏡活檢標(biāo)本或者手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行IHC 和FISH 是獲得患者HER2狀態(tài)的主要方法,因胃癌存在高度腫瘤異質(zhì)性[18],樣本的HER2 狀態(tài)不能代表全身所有腫瘤的HER2表達(dá)情況,且檢測(cè)方法的有創(chuàng)性使其無(wú)法反復(fù)進(jìn)行,也會(huì)存在抽樣誤差導(dǎo)致假陰性,從而可能使?jié)撛诘腍ER2 陽(yáng)性胃癌患者失去分子靶向治療的機(jī)會(huì)。MSCT 是目前術(shù)前評(píng)估胃癌患者臨床常用方法,運(yùn)用增強(qiáng)CT 在胃癌診療中更為常見(jiàn)[19]。MSCT多參數(shù)影像表現(xiàn)與腫瘤病理組織的異常改變關(guān)系密切,恰好可以彌補(bǔ)上述缺陷,不僅為多次隨訪檢測(cè)晚期胃癌患者HER2 狀態(tài)提供一種無(wú)創(chuàng)的新方法,而且可充分挖掘整個(gè)腫瘤隱藏的信息,從而避免抽樣誤差導(dǎo)致的假陰性。

本研究中,HER2 表達(dá)晚期患者臨床病理年齡、性別、分化程度、Lauren 分型在HER2 陰性組與陽(yáng)性組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)腫瘤部位、大小、厚度、強(qiáng)化程度、強(qiáng)化模式、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否肝轉(zhuǎn)移及腹膜轉(zhuǎn)移等影像特征進(jìn)行分析,其中,腫瘤部位、大小、厚度、強(qiáng)化模式、淋巴轉(zhuǎn)移、是否淋巴結(jié)壞死在HER2 陰性組與陽(yáng)性組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

本研究將胃癌病變強(qiáng)化程度分為輕度強(qiáng)化、明顯強(qiáng)化兩種形式。結(jié)果顯示,與胃癌晚期HER2 陰性組比較,胃癌晚期HER2 陽(yáng)性組顯示病灶強(qiáng)化程度更明顯。根據(jù)相關(guān)研究[20]顯示,HER2 表達(dá)觸發(fā)信號(hào)下游的蛋白磷酸化,進(jìn)而調(diào)節(jié)血管生成和細(xì)胞增殖。 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是內(nèi)皮細(xì)胞特異性的促分裂原,能夠刺激血管生成。HER2 過(guò)表達(dá)可以VEGF表達(dá),VEGF 促進(jìn)腫瘤實(shí)體內(nèi)微血管的數(shù)量增多,與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的潛能成正相關(guān)。從而解析了HER2 陽(yáng)性組明顯強(qiáng)化可通過(guò)較高的新生血管生成來(lái)解釋?zhuān)?0]。鄭紅偉等(2021)[21]研究顯示,胃癌HER2 陽(yáng)性組更常出現(xiàn)增強(qiáng)掃描腫瘤門(mén)靜脈期明顯強(qiáng)化。王鳳明等(2020)[22]研究顯示,HER2 陽(yáng)性胃癌門(mén)靜脈期CT 多表現(xiàn)為高密度。

本研究MSCT 診斷顯示,晚期胃癌HER2 陽(yáng)性組比陰性組更容易轉(zhuǎn)移到肝臟,Selim 等相關(guān)研究認(rèn)為,HER2 陽(yáng)性患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的概率相對(duì)較高,其機(jī)制可能與血管生成因子如微血管密度和VEGF的相關(guān)性有關(guān)[20]。一系列研究表明,胃癌HER2 陽(yáng)性表達(dá)與肝廣泛地轉(zhuǎn)移相關(guān)[22-24],這是因?yàn)槲赴┊愘|(zhì)性強(qiáng)、病情進(jìn)展快,肝臟又是胃癌血行轉(zhuǎn)移時(shí)最常見(jiàn)的靶器官。

本研究存在一些局限性。首先,這是一項(xiàng)樣本數(shù)量有限的單中心回顧性研究,雖然嚴(yán)格按照入選及排除標(biāo)準(zhǔn)來(lái)篩選病例,但是難以避免出現(xiàn)偏倚。其次,還需進(jìn)行更多樣本數(shù)據(jù)及多中心的研究,來(lái)輔助預(yù)測(cè)HER2 表達(dá)的CT 征象。第三,肝轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移患者只進(jìn)行MSCT 評(píng)估,有必要結(jié)合MRI 進(jìn)行評(píng)估,從而利用多模態(tài)人工智能技術(shù)分析晚期胃癌HER2 陽(yáng)性組和陰性組肝轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移影像學(xué)特征的差異性。本研究初步結(jié)果表明,MSCT 可為臨床提供一種無(wú)創(chuàng)的有價(jià)值的胃癌病灶HER2 監(jiān)測(cè)手段,為HER2 生物學(xué)提供了無(wú)創(chuàng)性、重復(fù)性、可視化的研究方法,但今后建立的多變量模型尚需多中心大規(guī)模研究和前瞻性研究加以驗(yàn)證。

綜上所述,晚期胃癌HER2 陽(yáng)性表現(xiàn)與腫瘤強(qiáng)化程度(明顯強(qiáng)化)、肝轉(zhuǎn)移有一定關(guān)系。在目前個(gè)體化和MDT 發(fā)展的時(shí)代,MSCT 在預(yù)測(cè)晚期胃癌HER 表達(dá)情況方面顯示了較好的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值,可為胃癌患者的個(gè)性化轉(zhuǎn)化治療提供一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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