林芳 王秋勇 蔡小芹

創(chuàng)傷是在神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)下，多種炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)以及激素等效應(yīng)分子共同作用下的綜合性過(guò)程，極大地威脅著現(xiàn)代社會(huì)人類(lèi)的生命安全，是45歲以下青年死亡的主因[1]。在創(chuàng)傷造成的患者死亡中，約3/5 的患者在創(chuàng)傷1 h 內(nèi)出現(xiàn)即刻死亡，而2/5 的患者在住院期間因?yàn)椴l(fā)癥出現(xiàn)晚期死亡，其中創(chuàng)傷晚期死亡的患者中約80%因住院后的膿毒癥以及器官功能障礙而死亡[2]。作為嚴(yán)重創(chuàng)傷后最常見(jiàn)且最嚴(yán)重的一種并發(fā)癥，膿毒癥引發(fā)的病死率可達(dá)17%～23%[3]。因此，如何在創(chuàng)傷早期預(yù)測(cè)膿毒癥的發(fā)生，并對(duì)患者予以精準(zhǔn)且高效地診療干預(yù)，對(duì)于降低膿毒癥患者病死率，促進(jìn)其預(yù)后至關(guān)重要。鑒于創(chuàng)傷后膿毒癥的發(fā)病機(jī)制較為繁雜，不同的患者其體質(zhì)、基礎(chǔ)疾患等情況有所差異，故而臨床上對(duì)創(chuàng)傷后膿毒癥的診療難度較大，相關(guān)生物標(biāo)志物可有效幫助并預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，指導(dǎo)臨床治療方案的選擇；但僅憑單一的生物標(biāo)志物無(wú)法提高診斷的準(zhǔn)確性，因此臨床通常需要聯(lián)合多種指標(biāo)來(lái)進(jìn)行檢測(cè)，以求做到早發(fā)現(xiàn)與早診療，降低患者的死亡率。血乳酸（blood lactic acid，BLA）為體內(nèi)糖代謝的產(chǎn)物，體內(nèi)乳酸升高易引起器官功能障礙，加速器官衰竭，其水平與膿毒癥休克的相關(guān)性更高，并與死亡率有關(guān)[4]。降鈣素原（procalcitonin，PCT）為細(xì)胞感染導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)的檢測(cè)指標(biāo)之一，且該指標(biāo)的水平變化與膿毒癥病情變化一致[5]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte，NLR）為反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，在膿毒癥患者體內(nèi)水平升高[6]。BLA、PCT、NLR 聯(lián)合用于創(chuàng)傷后膿毒癥患者預(yù)后的評(píng)估現(xiàn)階段鮮少有研究報(bào)道，基于此，本研究特探究早期BLA、PCT、NLR聯(lián)合檢測(cè)對(duì)創(chuàng)傷后膿毒癥患者早期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為創(chuàng)傷后膿毒癥患者的預(yù)后診斷提供新的輔助指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)后，選取2022 年2月—2023 年2 月廈門(mén)市蘇頌醫(yī)院收治的創(chuàng)傷后膿毒癥患者90 例作為研究對(duì)象，其中男性48 例，女性42 例，年齡55 ～75 歲，平均（62.15±7.14）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2016 年國(guó)際膿毒癥和膿毒性休克管理指南明確診斷為膿毒癥[7]，膿毒癥的病因?yàn)閲?yán)重創(chuàng)傷。（2）年齡≥18歲。（3）損傷嚴(yán)重程度評(píng)分（injury severity score，ISS）≥16 分。（4）膿毒癥為入院后發(fā)生。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院后即刻死亡。（2）有血液系統(tǒng)疾患。（3）創(chuàng)傷后入院間隔時(shí)間＞24 h。依據(jù)入院28 d 內(nèi)患者的生存情況將其分為死亡組（25 例）與存活組（65 例）。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料

從患者入院后開(kāi)始記錄，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ（acute physiology and chronic health score，APACHE Ⅱ）評(píng)分、平均動(dòng)脈壓（mean artery pressure，MAP）等。

1.2.2 BLA、PCT、NLR 檢測(cè)

均于患者入院24 h 內(nèi)進(jìn)行檢查。采集患者5 mL 外周血于促凝管中，待出現(xiàn)凝塊后，4 000 r/min 離心5 min，使用美國(guó)強(qiáng)生VITROS 5600 全自動(dòng)生化免疫分析儀檢測(cè)BLA；瑞士羅氏cobas E411 電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)PCT；使用日本希森美康XE5000 全自動(dòng)五分類(lèi)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，并計(jì)算NLR。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。年齡、ISS 評(píng)分、實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)等計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)；性別、合并基礎(chǔ)疾患等計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；Logistic 回歸分析影響患者早期預(yù)后的相關(guān)因素，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線分析BLA、PCT、NLR 單一及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)創(chuàng)傷后膿毒癥患者早期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 死亡組與存活組的一般資料比較

死亡組患者年齡大于存活組，其ISS、BLA、PCT、NLR、APACHE Ⅱ評(píng)分均高于存活組，呼吸機(jī)使用時(shí)間短于存活組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 死亡組與存活組的一般資料比較

2.2 影響創(chuàng)傷后膿毒癥患者預(yù)后的因素分析

以表1 中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)作為自變量，以死亡作為因變量，Logistic 分析發(fā)現(xiàn)BLA、PCT、NLR 為創(chuàng)傷后膿毒癥患者死亡的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 影響創(chuàng)傷后膿毒癥患者預(yù)后的因素分析

2.3 BLA、PCT、NLR 對(duì)創(chuàng)傷后膿毒癥死亡患者的診斷效能分析

BLA 診斷創(chuàng)傷后膿毒癥死亡患者的AUC 為0.765，95%CI為0.663 ～0.848， 敏 感 度、 特 異 度 分 別 為0.640、0.862（P＜0.05）；PCT 診斷創(chuàng)傷后膿毒癥死亡患者的AUC 為0.790。95%CI為0.691 ～0.868，敏 感度、特異度分別為0.720、0.754（P＜0.05）；NLR 診斷創(chuàng)傷后膿毒癥死亡患者的AUC 為0.748，95%CI為0.645 ～0.834，敏感度、特異度分別為0.720、0.708（P＜0.05）；BLA、PCT、NLR 聯(lián)合診斷創(chuàng)傷后膿毒癥死亡患者的AUC 為0.908，95%CI為0.828 ～0.959，敏感度、特異度分別為0.880、0.892（P＜0.05），三者聯(lián)合診斷的效能均較BLA、PCT、NLR 單一指標(biāo)更高（Z＝2.351、2.342、2.848，P＝0.019、0.019、0.004），見(jiàn)表3、圖1。

表3 BLA、PCT、NLR 診斷創(chuàng)傷后膿毒癥死亡患者的效能分析

圖1 BLA、PCT、NLR 單一及聯(lián)合診斷創(chuàng)傷后膿毒癥死亡患者的ROC 曲線

3 討論

創(chuàng)傷性損傷從輕微的局部損傷至嚴(yán)重多發(fā)傷這一過(guò)程，機(jī)體的每個(gè)器官以及組織均會(huì)受到影響?？紤]到現(xiàn)階段臨床缺乏有效評(píng)估創(chuàng)傷后膿毒癥患者病情以及預(yù)后的指標(biāo)，因此無(wú)法對(duì)該類(lèi)患者施行及時(shí)、有效地干預(yù)治療，造成創(chuàng)傷后膿毒癥患者的病死率高達(dá)30%以上。既往臨床中常用的體溫、C-反應(yīng)蛋白以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)等指標(biāo)易受到其他客觀因素的影響，對(duì)于感染類(lèi)疾患診斷與預(yù)后的評(píng)估效能較差，因此臨床應(yīng)用較為受限。因此本研究旨在挖掘出能夠準(zhǔn)確且有效評(píng)估創(chuàng)傷后膿毒癥患者病情程度以及預(yù)后的指標(biāo)，以促進(jìn)該類(lèi)患者的臨床診療及預(yù)后，將病死率降至最低。

本研究90 例創(chuàng)傷后膿毒癥患者中，死亡25 例，存活65 例，死亡率為27.78%，提示臨床需要重視創(chuàng)傷后膿毒癥患者的病死率問(wèn)題。創(chuàng)傷會(huì)造成機(jī)體出現(xiàn)病理、生理以及生物學(xué)的改變，上述指標(biāo)的改變提示組織損傷、細(xì)菌感染以及炎癥反應(yīng)等參與疾患的進(jìn)程中。在重癥感染時(shí)，組織細(xì)胞會(huì)因感染造成微循環(huán)障礙以及細(xì)胞代謝的失衡，具體表現(xiàn)在組織缺血、缺氧情況下三羧酸循環(huán)途徑受阻，限制了有氧酵解，激活了無(wú)氧代謝，丙酮酸通過(guò)乳酸脫氫酶催化出大量代謝產(chǎn)物BLA 蓄積，因此BLA 可用于衡量組織有無(wú)缺氧情況[8]，反映器官組織缺氧、灌注不足，在重癥疾患的評(píng)估中占據(jù)較為重要的位置[9]。PCT現(xiàn)在已經(jīng)被證實(shí)可作為細(xì)菌感染與膿毒癥發(fā)生的生物標(biāo)志物[10]。一旦發(fā)生細(xì)菌感染，PCT 則會(huì)從甲狀腺外的全身多種細(xì)胞中釋放入血，在細(xì)菌內(nèi)毒素以及各類(lèi)促炎因子的作用與刺激下，感染初期3 h 內(nèi)即可測(cè)出變化，6 ～12 h 內(nèi)達(dá)到最高，同時(shí)該物質(zhì)的半衰期為22 h，肝腎功能狀態(tài)以及激素的應(yīng)用均不會(huì)影響其濃度，其水平的下降也可視作感染的好轉(zhuǎn)，這是增加其作為生物標(biāo)記物整體效用的另一個(gè)特征[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥病發(fā)初期患者免疫狀態(tài)紊亂明顯，T 淋巴細(xì)胞亞群絕對(duì)數(shù)量下降，并且與膿毒癥院內(nèi)死亡率獨(dú)立相關(guān)[12]。在膿毒癥最初的2 ～4 d，中性粒細(xì)胞與單核細(xì)胞數(shù)量會(huì)出現(xiàn)明顯地增加，隨后則會(huì)出現(xiàn)淋巴細(xì)胞快速減少的情況[13]。NLR 基于全血細(xì)胞計(jì)數(shù)值，反映全身炎癥反應(yīng)情況，中性粒細(xì)胞數(shù)量適度增多有利于機(jī)體的恢復(fù)，但其過(guò)度增加則會(huì)造成機(jī)體內(nèi)各種蛋白酶抑制劑的失衡，造成機(jī)體自身的受損[14-15]。在膿毒癥發(fā)生時(shí)，炎癥因子的刺激使得中性粒細(xì)胞急速升高并且募集到炎癥反應(yīng)部位，而淋巴細(xì)胞凋亡則使得機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，因此二者的比例呈現(xiàn)失衡的狀態(tài)[16]。本研究中，死亡組患者的BLA、PCT、NLR 水平均高于存活組患者，提示BLA、PCT、NLR 水平升高與創(chuàng)傷后膿毒癥患者的死亡存在一定的關(guān)聯(lián)，其可能的原因是創(chuàng)傷后膿毒癥患者經(jīng)歷了較為嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)與免疫抑制，膿毒癥感染產(chǎn)生的內(nèi)毒素及細(xì)胞因子使得血清鈣流入細(xì)胞間隙引起PCT 的升高，感染還導(dǎo)致患者體內(nèi)中性粒細(xì)胞增多，淋巴細(xì)胞異常凋亡，二者平衡遭到破壞。進(jìn)行Logistic 分析發(fā)現(xiàn)，BLA、PCT、NLR為創(chuàng)傷后膿毒癥患者死亡的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），且當(dāng)BLA、PCT 以及NLR 分別為3.59 mmol、4.69 ng/L、7.74 時(shí)，三者診斷創(chuàng)傷后膿毒癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值更高。但本研究還發(fā)現(xiàn)，BLA、PCT、NLR 聯(lián)合診斷創(chuàng)傷后膿毒癥死亡患者的AUC 為0.908，95%CI為0.828 ～0.959，敏感度、特異度分別為0.880、0.892（P＜0.05），三者聯(lián)合診斷的效能均較BLA、PCT、NLR 單一指標(biāo)更高（P＜0.05），可能的原因是BLA、PCT、NLR 三種不同的指標(biāo)分別在創(chuàng)傷后膿毒癥的疾病進(jìn)程中發(fā)揮著互補(bǔ)的作用，BLA 代表著器官或阻止有無(wú)缺氧，PCT 代表著是否存在細(xì)菌感染，NLR 代表著創(chuàng)傷患者的免疫狀態(tài)，三者聯(lián)合可顯著地增加診斷的敏感度及特異度，故而三者聯(lián)合檢測(cè)在早期創(chuàng)傷后膿毒癥患者的預(yù)后中具有更佳的診斷效能。

綜上所述，創(chuàng)傷后膿毒癥患者BLA、PCT、NLR 水平均異常升高，三者聯(lián)合檢測(cè)在早期創(chuàng)傷后膿毒癥患者的預(yù)后中具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。但本研究為橫斷面研究，未能夠描述BLA、PCT、NLR 的動(dòng)態(tài)變化情況，后續(xù)還需對(duì)BLA、PCT、NLR 等指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行描述與分析，以明確上述指標(biāo)在患者預(yù)后中的預(yù)測(cè)價(jià)值。