柏李裕年，焦洋

痛風(gout)是一種常見且復雜的炎癥性關節(jié)炎，是由于大量的單鈉尿酸鹽(monosodium urate，MSU)沉積在滑囊、關節(jié)液、肌腱、骨骼等組織引起的疾病。我國痛風的總體患病率約為1.1%[1]。大部分患者經(jīng)一線藥物治療可實現(xiàn)無發(fā)作，但約1%的患者治療無效或未經(jīng)規(guī)范化診治，致痛風遷延反復發(fā)作，逐漸累及多個關節(jié)，從而發(fā)展為難治性痛風(refractory gout，RG)[2]。2019年我國指南首次提出RG的定義，符合以下3條中至少1條即為RG：(1)接受規(guī)范化降尿酸藥物治療后血尿酸仍≥360 μmol/L；(2)接受規(guī)范化治療后痛風仍發(fā)作≥2次/年；(3)存在多發(fā)性和/或進展性痛風石[1]。RG不僅常伴痛風石形成、關節(jié)畸形，還可合并腎功能不全、高血壓、糖尿病及冠心病等，嚴重影響患者的健康和生活質(zhì)量，給社會造成重大負擔[3]。

目前RG的治療仍然具有挑戰(zhàn)性。原因有以下幾個方面：第一，治療指南與臨床實踐之間存在較大差異，部分醫(yī)務工作者未能遵從痛風的治療建議，如藥物的不規(guī)范使用以及未能監(jiān)測治療效果；第二，目前臨床上可供選擇的降尿酸藥物相對有限，部分新型藥物未在國內(nèi)上市；第三，RG患者往往存在共患病，如代謝綜合征，其處置相對復雜，且易合并感染，不容易跟痛風本身嚴重的全身炎癥區(qū)分清楚[2，4]。鑒于國內(nèi)對RG報道甚少，所以探討如何更有效的治療RG在臨床上有迫切需要。治療方面的討論可分為急性期藥物治療、降尿酸藥物治療和手術治療，本文就RG的治療進展進行綜述。

1 急性期藥物治療

我國的指南將秋水仙堿、非甾體類抗炎藥和糖皮質(zhì)激素作為急性痛風發(fā)作的一線藥物。痛風患者均應優(yōu)先在癥狀出現(xiàn)后24 h內(nèi)應用一線藥物。但部分RG患者由于劇烈疼痛、多關節(jié)發(fā)作或大關節(jié)受累，單藥治療不緩解，需要聯(lián)合用藥。推薦的藥物組合包括秋水仙堿與非甾體抗炎藥，秋水仙堿與口服糖皮質(zhì)激素，關節(jié)腔內(nèi)糖皮質(zhì)激素與非甾體抗炎藥、秋水仙堿或口服糖皮質(zhì)激素。應避免非甾體抗炎藥和口服糖皮質(zhì)激素的聯(lián)用，以降低兩者的協(xié)同作用對消化系統(tǒng)的不良反應[1]。另外，RG患者常伴有心血管、腎臟、胃腸道等多系統(tǒng)并發(fā)癥，這些并發(fā)癥可導致上述治療的不良反應或禁忌證的概率大大增加，如秋水仙堿導致腹瀉，非甾體類抗炎藥導致消化道出血、心血管事件、腎損害等。因此，對于這些一線藥物治療不耐受或不緩解的病例，需要替代療法[5]。近年來，生物制劑作為新型抗炎鎮(zhèn)痛藥已開始用于痛風的治療和預防。國內(nèi)指南明確提出對疼痛反復發(fā)作、常規(guī)藥物無法控制的難治性痛風，建議考慮使用IL-1抑制劑或TNF-α抑制劑[1]。

1.1 IL-1抑制劑

可以抑制MSU在關節(jié)和組織中激活的IL-1β，以減輕炎癥反應。其療效已在臨床試驗中成功驗證，對于常規(guī)抗炎療效差的RG患者可考慮IL-1抑制劑[5]。包括以下幾種：

阿那白滯素(anakinra)：近年的一項隨機、雙盲、對照、非劣效性研究發(fā)現(xiàn)阿那白滯素在治療痛風急性發(fā)作的療效和安全性不劣于一線藥物[6]。在此基礎上，Ottaviani等[7]的回顧性研究顯示90%對一線治療無反應的痛風患者應用阿那白滯素后疼痛評分和炎癥指標顯著降低，長期使用者(>15 d)在7個月的中位隨訪期間未見復發(fā)和治療相關的副作用及感染并發(fā)癥，非長期使用者在聯(lián)合其他常規(guī)預防急性發(fā)作藥物(如秋水仙堿、激素、NSAIDs類藥物)治療同樣可以有效減少遠期復發(fā)率[8]。阿那白滯素對合并代謝綜合征的RG患者同樣有效。Vitale等[9]對3例一線治療效果不佳的痛風合并2型糖尿病患者運用阿那白滯素治療，24 h內(nèi)患者的關節(jié)癥狀和6個月內(nèi)血糖水平均顯著改善。阿那白滯素為RG的治療提供了一種經(jīng)濟有效的替代選擇。

卡那奴單抗(canakinumab)：已被歐洲藥品管理局(EMA)批準用于對常規(guī)抗炎鎮(zhèn)痛藥不耐受或存在禁忌的痛風。一項試驗發(fā)現(xiàn)急性痛風發(fā)作期患者使用卡那奴單抗后72 h的疼痛評分比使用曲安奈德者改善10%以上，用藥24周療效依然維持，且前者急性痛風發(fā)作的概率減少了56%，復發(fā)間隔中位時間延長30%[10]?？桥珕慰共粌H可以有效控制急性痛風發(fā)作，還可以減少遠期痛風發(fā)作頻率，改善患者生活質(zhì)量。

列洛西普(rilonacept)：尚未得到國際權威機構(gòu)的推薦。該藥首先被批準用于基因突變致活化IL-1β釋放過度的遺傳性炎癥疾病，但有研究表明列洛西普是一種非常有效的預防尿酸降低治療期間急性痛風發(fā)作的方法。一項研究納入1 315例接受降尿酸治療的痛風患者，16周的隨訪期間，列洛西普治療組的痛風發(fā)作率減少25 %，發(fā)作持續(xù)時間縮短5 d[11]。

另外，越來越多的新型IL-1抑制劑也在研究和評估中。如RPH 104對IL-1異構(gòu)體具有很強親和力，已被評估為痛風急性期的潛在治療方法[12]。NLRP3炎性小體抑制劑能減少NLRP3炎癥小體激活后IL-1β、IL-18的釋放，但其在RG治療中的安全性和有效性需進一步評估[13]。

1.2 TNF-α抑制劑

TNF-α可激活中性粒細胞產(chǎn)生NLRP3炎性小體，促進IL-1的釋放和激活，導致血管擴張和單核/巨噬細胞的聚集，從而參與炎癥過程[14]。研究顯示在一線治療反應差的痛風患者中每周皮下注射25 mg的依那西普(etanercept)，1天后疼痛明顯改善，5 d后達到完全緩解，2周后C-反應蛋白及血常規(guī)恢復正常[15]。此外，越來越多的證據(jù)表明依那西普可用于病程長、多關節(jié)受累、存在痛風石、傳統(tǒng)抗炎藥物無效并伴有心、腦、腎、消化道受累或感染的痛風患者，可以有效控制炎癥，為盡快啟用降尿酸藥物打好基礎對于嚴重急性復發(fā)性痛風發(fā)作、痛風結(jié)石堆積及一線治療無效的RG患者，依那西普可能是一種有效的方法[14]。

1.3 IL-6抑制劑

通過阻止IL-6驅(qū)動信號的傳遞，從而抑制炎癥連鎖反應。病例報告顯示RG患者在托珠單抗(tocilizumab)治療后疼痛評分和生活活動能力明顯改善，聯(lián)合降尿酸藥物后尿酸水平及痛風發(fā)作率均降低[16]。甚至在一線治療、阿那白滯素療效不佳、依賴或不耐受致病情遷延惡化的患者中，托珠單抗同樣可實現(xiàn)有效緩解，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應[17]。

2 降尿酸藥物治療

根據(jù)2019年我國高尿酸血癥及痛風管理指南，RG符合降尿酸指征。目標尿酸通常應<6 mg/dL (360 μmol/L)，但對于痛風病、慢性關節(jié)病、頻繁發(fā)作的患者，為了促進晶體更快溶解，尿酸水平應維持<5 mg/dL(300 μmol/L)，但不建議<3 mg/dL[1]。黃嘌呤氧化酶抑制劑、尿酸鹽轉(zhuǎn)運體抑制劑以及尿酸氧化酶可用于RG患者的降尿酸治療。

2.1 黃嘌呤氧化酶抑制劑

別嘌醇(allopurinol)是痛風患者降尿酸治療的一線用藥。大多數(shù)RG患者病初以小劑量起始服用別嘌醇，但部分患者因各種原因未能堅持長期用藥或藥物劑量不足[18]，RG的治療不能持續(xù)達標。臨床研究表明長期限制劑量(200～300 mg/d)的別嘌醇降尿酸療效較差，而高劑量的別嘌醇(900 mg/d)對大部分痛風患者有效。并且在耐受別嘌醇的個體中，隨著別嘌醇劑量的增加，不良反應未見增加[19]。對于RG患者，可考慮增加別嘌醇的劑量。另外，研究表明與推薦劑量的別嘌呤醇相比，無論患者基線血尿酸水平如何，非布司他(febuxostat)的降尿酸效果更強。非布司他可為無法使用別嘌醇、血尿酸水平極高或存在難治性痛風石的患者提供重要的選擇。

2.2 尿酸鹽轉(zhuǎn)運體抑制劑

若黃嘌呤氧化酶抑制劑不能達到降尿酸目標，則應考慮使用促尿酸排泄藥或黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)合促尿酸排泄藥。首選尿酸鹽轉(zhuǎn)運體抑制劑促進尿酸排泄，如雷西納德、苯溴馬隆。雷西納德(lesinurad)是一種靶向URAT1轉(zhuǎn)運體的選擇性尿酸重吸收抑制劑，研究表明其與別嘌醇或非布司他聯(lián)用時可更有效地降尿酸。一項雙盲、對照、隨機、多中心III期臨床試驗在別嘌醇反應不佳的痛風患者中，評估單獨使用別嘌醇和聯(lián)合使用雷西納德對患者的安全性和有效性的影響。結(jié)果顯示，雷西納德200和400 mg與別嘌醇合用達到目標尿酸的概率顯著高于別嘌醇單藥組，痛風平均發(fā)生率和痛風結(jié)節(jié)完全緩解人數(shù)各組間無顯著差別[20]。同樣，非布司他聯(lián)合雷西納德治療慢性痛風比單用非布司他更能提高降尿酸治療的達標率，促進痛風石溶解[21]。但同時也發(fā)現(xiàn)雷西納德可以導致部分患者血肌酐升高和腎臟相關不良事件的高發(fā)，尤其見于單獨使用時。故雷西納德必須與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)用，且使用時必須監(jiān)測腎功能。相比雷西納德，在別嘌醇不耐受或未能達標的痛風患者中，苯溴馬隆(benzbromarone)可能是一種更有效的降尿酸藥，但由于對肝毒性的擔憂而不能廣泛使用[22]。

2.3 尿酸氧化酶

拉布立酶(rasburicase)：大多數(shù)哺乳動物體內(nèi)存在可將尿酸鹽代謝為尿囊素的尿酸酶，但人類和其他高等靈長類動物不存在。使用這種酶的一種形式治療痛風首先是嘗試使用拉布立酶。拉布立酶是一種重組黃曲霉菌尿酸氧化酶，于2010年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準用于治療RG或常規(guī)治療不耐受的痛風患者，及用于預防和治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的急性高尿酸血癥，尤其適用于放化療所致的尿酸升高者。與別嘌醇相比，拉布立酶起效快，在降尿酸的同時可減少已沉積的尿酸鹽。但臨床上需避免拉布立酶與別嘌醇聯(lián)用，因后者抑制黃嘌呤氧化酶，會降低前者療效。局限性方面，其療效受到半衰期短和免疫原性高的限制，且降尿酸效果迅速可能誘發(fā)痛風急性發(fā)作[23]。

聚乙二醇尿酸酶(pegloticase)：是尿酸酶與單甲氧基聚乙二醇共價結(jié)合所形成的生物制劑，與拉布立酶相比，其半衰期更長，生物利用度更高。2020年美國風濕病學會(American College of Rheumatology，ACR)強烈推薦聚乙二醇尿酸酶用于那些盡管接受最大耐受劑量的黃嘌呤氧化酶抑制劑、降尿酸藥聯(lián)合治療和其他干預措施后仍有頻繁發(fā)作或痛風未控制的患者。聚乙二醇尿酸酶也可作橋接治療，首先使用來快速清除沉積尿酸，待痛風石溶解后再使用常規(guī)降尿酸藥物。同樣，聚乙二醇尿酸酶的主要局限性在于免疫原性和抗藥抗體的出現(xiàn)，導致藥物清除率增加、療效喪失和輸注反應。研究表明停藥或聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑可克服這種局限性[24]，必要時可予抗組胺藥物和糖皮質(zhì)激素預防輸注反應。另外，RG患者在應用聚乙二醇尿酸酶治療時，?？梢娡达L發(fā)作一過性增加，在治療前3個月最為明顯[25]。這與尿酸水平波動顯著相關，研究表明與推薦的每兩周一次的治療方案相比，這種波動在每月一次時更常見[26]，建議使用前予小劑量秋水仙堿或非甾體抗炎藥物預防痛風發(fā)作。聚乙二醇尿酸酶應避免用于心血管疾病者和葡萄糖-6-磷酸酶缺陷者，前者可能加重心衰，后者可增加溶血和高鐵血紅蛋白血癥的發(fā)生風險[27]。

2.4 聯(lián)合治療

指南推薦對于單藥無效或療效欠佳的患者，可考慮聯(lián)合兩種不同機制的降尿酸藥物[28]。黃嘌呤抑制劑聯(lián)合尿酸鹽轉(zhuǎn)運體抑制劑，比如別嘌醇加苯溴馬隆或雷西納德的降尿酸效果明顯優(yōu)于單用別嘌醇[20]；雷西納德加非布司他作用明顯強于單用非布司他[21]。指南不推薦尿酸氧化酶與其他降尿酸藥物聯(lián)用[1]，可考慮與免疫調(diào)節(jié)劑如甲氨蝶呤聯(lián)用以減少抗藥抗體產(chǎn)生，在RG患者中已被證實相較于尿酸氧化酶單藥治療，聯(lián)用甲氨蝶呤6個月的療效維持率從42%提高至78.6%[29]。

3 手術治療

目前國內(nèi)尚無明確的RG患者手術治療的指征。考慮是否行手術治療主要從兩個方面出發(fā)：第一，痛風石是否對患者功能產(chǎn)生嚴重影響，如痛風石引起的關節(jié)僵直、畸形、疼痛、骨質(zhì)破壞或骨折導致行走、手指屈伸等活動困難；第二，痛風石是否導致嚴重并發(fā)癥，如感染、破潰、神經(jīng)壓迫等[30]。大部分RG患者伴有痛風石形成，且存在不同程度的功能障礙，可考慮手術治療。但是，對RG患者行手術治療的時機頗有爭議。有學者認為只考慮對部分藥物無法控制的患者行手術治療，若存在藥物禁忌，應在出現(xiàn)皮膚、關節(jié)損害之前盡早接受手術治療[31]。但也有學者提出一旦發(fā)現(xiàn)痛風石形成，早期行手術治療可以防止痛風石對骨及軟組織的進一步破壞，降低體內(nèi)血尿酸總量，保留和改善關節(jié)功能[30]。

手術類型包括：痛風石切除術、關節(jié)鏡下痛風石清理術、關節(jié)融合術、關節(jié)成形術等。痛風石切除術可以較為徹底地清除沉積的痛風石，但是對關節(jié)及周圍軟組織創(chuàng)傷較大，傷口愈合可能延遲，尤其見于糖尿病和周圍血管病患者，這在RG患者中很常見。關節(jié)鏡手術可降低這種風險，且已有研究證明關節(jié)鏡手術聯(lián)合常規(guī)降尿酸藥物可有效控制RG的急性發(fā)作[32]。對于軟化和液化的痛風，可采用經(jīng)皮抽吸術，但可能損傷相鄰血管、神經(jīng)或肌腱并增加瘺管的風險。對于關節(jié)或肌腱內(nèi)的痛風石，建議采用刮器和清創(chuàng)術。當痛風石破壞關節(jié)軟骨和關節(jié)時可能需要關節(jié)融合術或關節(jié)成形術。關節(jié)融合術多用于痛風石清除無法恢復功能的承重關節(jié)，如第一跖趾關節(jié)，但易造成關節(jié)不愈合或畸形愈合。若痛風石造成骨質(zhì)破壞嚴重無法恢復功能時，關節(jié)成形術可作為姑息治療以減輕疼痛、矯正畸形[32]。

綜上所述，盡管近年來國內(nèi)外不斷更新和完善痛風診療指南，但關于RG的評估、預防和治療的內(nèi)容仍然不足，在實際臨床管理上仍有不少問題尚待解決。值得注意的是，RG的診斷可能存在醫(yī)源性難治因素，如診斷有誤、選藥不當、藥量不足、患者依從性差等。在臨床診療中，如果患者的癥狀改善未達預期，應評估依從性。同時根據(jù)已嘗試過的治療考慮使用替代藥物，也要重新評估該診斷。RG仍然是痛風治療的難點，其急性期治療、系統(tǒng)降尿酸治療和并發(fā)癥防治等仍有待進一步探索。