李瑩潔 周聞祿 吳鏡

(西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院 成都市第三人民醫(yī)院老年科,四川 成都 610031)

肌少癥是一種與年齡相關(guān)的老年綜合征,以進(jìn)行性骨骼肌含量、肌力下降及功能障礙為特征,可嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量,給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。采用亞洲肌少癥工作組診斷標(biāo)準(zhǔn),肌少癥在普通老年人群中的患病率約為10%。慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是各類心血管疾病進(jìn)展的晚期階段,常表現(xiàn)為體力下降、乏力及呼吸困難等。這些癥狀不僅與心臟泵血功能受損、血流動(dòng)力學(xué)異常和心肌細(xì)胞凋亡有關(guān),還與骨骼肌功能降低和骨骼肌細(xì)胞變化有關(guān),與肌少癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于心力衰竭合并癥的研究(SICA-HF研究)[1]結(jié)果顯示,CHF患者的肌少癥患病率比健康老年人高出近20%。CHF可導(dǎo)致肌少癥患者跌倒、骨質(zhì)疏松及衰弱,最終可能發(fā)展為心臟惡病質(zhì),升高再住院率和死亡率。雖然尚無(wú)CHF合并肌少癥的特效治療方法,但近來(lái)多項(xiàng)研究表明,抗阻訓(xùn)練(resistance training,RT)可顯著提高患者的肌力和肌肉量?，F(xiàn)對(duì)CHF合并肌少癥的發(fā)病機(jī)制以及RT對(duì)其影響及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述,以期為CHF合并肌少癥患者的臨床診療提供科學(xué)依據(jù)。

1 CHF合并肌少癥的發(fā)病機(jī)制

肌少癥為CHF常見(jiàn)并發(fā)癥之一,有研究[2]表明,CHF可通過(guò)多種病理生理機(jī)制促進(jìn)肌少癥的發(fā)生發(fā)展,包括體力活動(dòng)減少、營(yíng)養(yǎng)不良、慢性炎癥、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)通路過(guò)度激活、雄激素水平低下、腎素-血管緊張素系統(tǒng)異常激活以及藥物等。

1.1 營(yíng)養(yǎng)不良

CHF患者處于能量負(fù)平衡狀態(tài),導(dǎo)致蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良癥[3-4]。食欲減退是CHF患者的常見(jiàn)表現(xiàn),與肌肉量和肌力下降獨(dú)立相關(guān)[5]。CHF患者胃腸道淤血,可引起食欲不振、腹脹、惡心、嘔吐和便秘等消化道癥狀,最終造成厭食和營(yíng)養(yǎng)吸收不良[6]。此外,一些治療CHF的藥物,如地高辛,也是厭食的潛在原因[7]。

1.2 缺乏體力活動(dòng)

CHF患者由于缺乏體力活動(dòng)甚至長(zhǎng)期臥床,影響哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá),導(dǎo)致骨骼肌蛋白質(zhì)合成減少[8-9],進(jìn)而引起骨骼肌萎縮及功能下降。長(zhǎng)期臥床也會(huì)降低老年患者的胰島素敏感性,進(jìn)一步對(duì)骨骼肌代謝穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生不良影響[10]。

1.3 肌肉血流量低

CHF患者心輸出量減少可導(dǎo)致骨骼肌血流量下降,進(jìn)而影響肌力與肌肉量。對(duì)于CHF患者,運(yùn)動(dòng)會(huì)加重組織缺血,促進(jìn)乳酸堆積。CHF患者容易出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙,表現(xiàn)為前臂及下肢的基線和峰值反應(yīng)性充血時(shí)血流量低下,這是肌少癥的重要發(fā)病機(jī)制[11]。

1.4 炎癥反應(yīng)

CHF患者常伴有慢性低水平全身炎癥反應(yīng),炎癥標(biāo)志物如腫瘤壞死因子- α、C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素-6水平的升高與肌肉量和肌力的下降相關(guān),其釋放到血液循環(huán)后將進(jìn)一步激活全身炎癥反應(yīng),對(duì)骨骼肌產(chǎn)生持續(xù)負(fù)面影響,導(dǎo)致肌肉萎縮[12]。此外,肌少癥性肥胖可促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的釋放,而促炎細(xì)胞因子也會(huì)對(duì)肌肉量和肌力產(chǎn)生負(fù)面影響[13]。

1.5 激素變化

在CHF患者體內(nèi)合成分解代謝失衡,胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 (insulin-like growth factor-1,IGF-1)和生長(zhǎng)激素等促進(jìn)合成代謝的激素水平下降將造成患者機(jī)體功能下降和肌少癥[14-15]。CHF患者血漿血管緊張素Ⅱ水平在神經(jīng)內(nèi)分泌激活的代償機(jī)制下升高,其通過(guò)影響IGF-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),加速細(xì)胞凋亡,促進(jìn)骨骼肌蛋白分解以及抑制食欲,最終導(dǎo)致肌肉流失。睪酮與雄激素受體結(jié)合,通過(guò)促分裂原活化的蛋白激酶途徑促進(jìn)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄,促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成,而CHF患者睪酮水平低下,可引起肌肉量減少和功能障礙。肌肉生長(zhǎng)抑制素(myostatin,MSTN)屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β家族,是骨骼肌生長(zhǎng)發(fā)育的負(fù)調(diào)控因子。研究已證實(shí),CHF患者M(jìn)STN水平明顯升高。此外,CHF患者胃饑餓素水平下降,胃饑餓素是一種調(diào)節(jié)食欲、促進(jìn)食物攝入和生長(zhǎng)激素釋放的肽類物質(zhì),其水平降低與老年CHF患者肌少癥的發(fā)生相關(guān)。

1.6 泛素-蛋白酶體系統(tǒng)激活

CHF患者骨骼肌萎縮可表現(xiàn)為肌原纖維蛋白水平失衡,即蛋白質(zhì)降解的增加。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)是蛋白質(zhì)降解的重要途徑,降解過(guò)程由一組E3泛素連接酶完成,包括Atrogin-1和肌肉環(huán)指蛋白-1,是骨骼肌蛋白降解過(guò)程中的重要調(diào)控因子,它們?cè)贛STN/轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β信號(hào)通路的作用下被誘導(dǎo),在肌少癥的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用[16]。

2 RT對(duì)CHF合并肌少癥的影響

CHF合并肌少癥尚無(wú)針對(duì)性治療手段或藥物,也缺乏規(guī)范的臨床診療指南或共識(shí)。目前,運(yùn)動(dòng)結(jié)合營(yíng)養(yǎng)干預(yù)是治療肌少癥最有效的方法[17]。針對(duì)CHF合并肌少癥患者RT的臨床試驗(yàn)較少,但既往研究已證實(shí)RT可增強(qiáng)CHF患者肌力和肌肉耐力,同時(shí)也可改善肌肉對(duì)氧氣的吸收和利用能力,提高患者日常生活能力及生活質(zhì)量。

2.1 肌力

Groennebaek等[18]對(duì)36例CHF患者在RT干預(yù)前后進(jìn)行了肌力測(cè)試和肌肉活檢,評(píng)估肌肉纖維形態(tài)和線粒體呼吸功能變化。該研究結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,RT使最大等長(zhǎng)肌力增加了29.7 Nm(95%CI10.8～48.6,P=0.003)、線粒體功能每毫克增加19.1 pmol/s(95%CI7.3～30.8,P=0.002),因此,RT可提高CHF患者肌力,改善肌肉線粒體功能。Fisher等[19]將17項(xiàng)CHF患者進(jìn)行RT和有氧運(yùn)動(dòng)(aerobic exercise,AE)干預(yù)的研究進(jìn)行了薈萃分析,與AE組相比,RT增強(qiáng)了下肢[SMD 0.76(95%CI0.26～1.25),P=0.003]和上肢肌力[SMD 0.85(95%CI0.35～1.35),P=0.000 9]。因此,RT為防治CHF患者肌力丟失的有效手段。

2.2 肌肉耐力

肌肉耐力是指肌肉在重復(fù)運(yùn)動(dòng)或阻力負(fù)荷下抵抗持久性的能力。Selig等[20]對(duì)39例CHF患者進(jìn)行了觀察,對(duì)膝關(guān)節(jié)與肘關(guān)節(jié)間斷RT后(每周3次,持續(xù)12周),伸肌和屈肌的肌肉耐力提高了21%±21%(P<0.01)。針對(duì)CHF患者,6分鐘步行試驗(yàn)是一種簡(jiǎn)便、安全的運(yùn)動(dòng)耐量評(píng)估方案,Pu等[21]對(duì)16例老年CHF女性患者與80例同齡健康女性人群進(jìn)行比較,患有CHF的女性患者肌力明顯較低(P<0.000 1)。該研究對(duì)受試者隨機(jī)進(jìn)行10周的RT或?qū)φ绽爝\(yùn)動(dòng),RT組患者肌肉耐力平均提高299%±66%,對(duì)照組提高1%±3%(P=0.001),6分鐘步行試驗(yàn)距離平均增加(49±14)m(提高13%),對(duì)照組為(-3±19)m(降低3%)(P=0.03)。

2.3 有氧代謝能力

峰值攝氧量可反映人體最大有氧代謝能力以及肌肉對(duì)氧氣的吸收和利用能力。Munch等[22]觀察到6周RT可提高CHF患者的峰值攝氧量(0.15 L/min)和峰值功率(11 W),并且RT所需的時(shí)間和能量消耗比AE組更少,表明RT是一種具有時(shí)效性的運(yùn)動(dòng)模式,有利于提高紐約心功能分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)的CHF患者對(duì)運(yùn)動(dòng)的依從性。

2.4 日常生活能力與生活質(zhì)量

AE通常不會(huì)改變肌力,因此不能糾正與肌少癥相關(guān)的身體殘疾。多項(xiàng)研究[23-24]已證實(shí),RT后CHF患者的日常生活能力有所提高,有助于減少身體殘疾的發(fā)生;臨床工作中常使用明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量問(wèn)卷(Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire,MLHFQ)評(píng)估心力衰竭患者健康相關(guān)生活質(zhì)量,MLHFQ分值與生活質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)。Sadek等[25]研究觀察到,3個(gè)月RT后,CHF患者M(jìn)LHFQ評(píng)分顯著降低(降低30%,P<0.05)。

2.5 心臟結(jié)構(gòu)功能

RT可改善CHF患者各項(xiàng)心臟結(jié)構(gòu)功能參數(shù),證實(shí)了RT的安全性。Palevo等[26]對(duì)紐約心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)的CHF患者進(jìn)行24次RT后(每周3次,8周),患者左室射血分?jǐn)?shù)(0.32～0.37)和每搏輸出量(46～53 mL/次)較對(duì)照組改善更明顯(P<0.05)。此外,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,RT能改善CHF大鼠的室內(nèi)壓上升支最大變化速率(+dp/dtmax)與室內(nèi)壓下降支最大變化速率(-dp/dtmax)(分別為33%和29%),且不會(huì)導(dǎo)致左心室收縮功能和結(jié)構(gòu)的惡化[27-28],不會(huì)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)造成不利影響[29]。2014年美國(guó)的一項(xiàng)研究[30]對(duì)CHF大鼠進(jìn)行8周的RT后觀察到,RT能改善CHF大鼠的血流動(dòng)力學(xué)和肺水腫,右心室代償性肥大減輕28%(r=0.41,P=0.01)。

3 RT改善CHF合并肌少癥的機(jī)制

RT改善CHF合并肌少癥患者的機(jī)制尚未得出確切結(jié)論。Gielen等[31]發(fā)現(xiàn),RT后CHF患者肌肉環(huán)指蛋白-1水平降低,這表明它阻斷了泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的激活,減少骨骼肌蛋白降解。Lenk等[32]觀察到,與健康人群相比,CHF患者骨骼肌中的肌肉生長(zhǎng)抑制素信使RNA增加了2倍(P=0.05),肌肉生長(zhǎng)抑制素蛋白含量增加了1.7倍(P=0.01)。在進(jìn)行12周RT后,肌肉生長(zhǎng)抑制素信使RNA減少36%,肌肉生長(zhǎng)抑制素蛋白減少23%。其他可能的機(jī)制還包括:RT可通過(guò)激活mTOR/自噬激活激酶1、PI3K/Akt/mTOR以及IGF-1/PI3K/Akt/mTOR等信號(hào)通路,提高肌肉耗氧量、增加毛細(xì)血管數(shù)量、促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)合成、提高骨骼肌質(zhì)量及功能[33-34],RT可刺激過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α的表達(dá),過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α參與調(diào)節(jié)控制線粒體生物發(fā)生和負(fù)責(zé)肌肉形態(tài)和生理功能的信號(hào)通路,保護(hù)肌肉免受炎癥反應(yīng)、氧化損傷、細(xì)胞自噬與凋亡、肌肉蛋白水解等破壞及降解機(jī)制的影響[35]。RT還可通過(guò)調(diào)節(jié)自噬標(biāo)記蛋白LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值、Beclin1、自噬相關(guān)基因5/7/12及其蛋白,抑制骨骼肌細(xì)胞自噬,改善增齡所致的肌肉量減少與功能障礙[36-37]。RT可通過(guò)線粒體基因NDUFB6或過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體等信號(hào)通路,以及上調(diào)p53蛋白表達(dá),提高骨骼肌線粒體含量及其氧化能力,進(jìn)而改善胰島素抵抗,促進(jìn)CHF患者肌肉蛋白質(zhì)的合成[38]。此外,RT還可通過(guò)減少氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)、升高IGF-1/MSTN比值等,改善CHF患者骨骼肌結(jié)構(gòu)與功能[39]。

4 CHF合并肌少癥患者的RT治療方案

RT是外周骨骼肌在克服阻力時(shí)進(jìn)行的主動(dòng)運(yùn)動(dòng)。由亞洲肌少癥工作組發(fā)布的《肌少癥診斷及治療共識(shí)》(2019更新版)[40]提出:RT能顯著提高肌少癥患者骨骼肌含量與功能,有助于維持身體機(jī)能,減輕肌少癥對(duì)患者生活的影響,改善患者預(yù)后?！堵孕牧λソ咝呐K康復(fù)中國(guó)專家共識(shí)》(2020年版)[41]指出,心臟康復(fù)是貫穿CHF患者全生命周期的綜合性醫(yī)療措施,其5大處方包括:藥物處方、運(yùn)動(dòng)處方、營(yíng)養(yǎng)處方、戒煙處方和心理處方等,其中,運(yùn)動(dòng)處方是CHF患者心臟康復(fù)的核心要素,如無(wú)禁忌證,應(yīng)根據(jù)肌力測(cè)試結(jié)果,個(gè)體化制定RT處方,包括強(qiáng)度、頻率、持續(xù)時(shí)間、方式、進(jìn)展以及注意事項(xiàng)。RT種類多樣,包括:自身抗重力、啞鈴、RT器械、沙袋、彈力帶和彈力管等。因CHF合并肌少癥患者的肌力、肌肉量下降,建議其早期選擇彈力帶、小啞鈴或抬腿等克服自身體重的訓(xùn)練。每周對(duì)每個(gè)肌群進(jìn)行2～3次RT(2次鍛煉至少間隔48 h),以提高患者各肌群的肌力與耐力。每次訓(xùn)練8～10個(gè)肌群,每組10～15次,目標(biāo)為每個(gè)肌群訓(xùn)練1～3組,組間休息2～3 min。

對(duì)于急性冠脈綜合征早期、惡性心律失常、血壓未控制、急性全身性疾病、空腹血糖>16.7 mmol/L、血糖波動(dòng)較大等情況下不建議進(jìn)行RT。CHF合并肌少癥患者多為中老年人,基礎(chǔ)疾病多,身體情況較差。運(yùn)動(dòng)過(guò)程中,應(yīng)由專業(yè)心臟康復(fù)團(tuán)隊(duì)人員全程陪護(hù)和指導(dǎo),運(yùn)動(dòng)過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的血壓、心率和心電圖動(dòng)態(tài)變化,以保障RT的安全性及療效。

5 總結(jié)與展望

受性別、年齡和種族的影響,肌少癥尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。而CHF作為心血管領(lǐng)域最常見(jiàn)的一類臨床綜合征,其發(fā)病率長(zhǎng)期處于上升趨勢(shì)。CHF合并肌少癥的患者日益增多,目前雖無(wú)針對(duì)性治療措施,但越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)RT可通過(guò)各種分子機(jī)制促進(jìn)骨骼肌蛋白合成,提高肌肉質(zhì)量及功能。在臨床工作中,可通過(guò)心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)等方式評(píng)估患者具體病情,制定個(gè)體化的RT治療方案,有效延緩CHF患者肌少癥的進(jìn)展,改善患者預(yù)后。