田明月 覃琬婷 朱 晶 邵水金 （上海中醫(yī)藥大學中西醫(yī)結合學院人體解剖教研室，上海 201203）

炎癥是機體對有害刺激做出的一種宿主反應，涉及免疫細胞向組織局部浸潤與聚集，參與介導宿主對病原體的防御、損傷組織修復及機體內穩(wěn)態(tài)，普遍認為超過50%非傳染性疾病死亡與炎癥有關［1-2］。巨噬細胞是參與炎癥反應的主要細胞，在炎癥介質參與下被廣泛激活［3］。炎癥狀態(tài)下，激活的常駐巨噬細胞通過釋放各種細胞因子招募循環(huán)中的單核細胞來源巨噬細胞迅速向炎癥局部聚集、浸潤，并通過表型轉化參與疾病炎癥反應調節(jié)［4-5］。

電針具有針刺治療可客觀控制、電針參數(shù)可量化復制、臨床療效顯著等優(yōu)勢，廣泛用于臨床實踐和基礎研究。多項研究證實電針治療可抑制過度炎癥反應，并伴隨巨噬細胞募集和極化調節(jié)過程（附表1，www.immune99.com）［6］。本文將綜述電針調控巨噬細胞募集、極化的潛在機制。

1 巨噬細胞募集及極化

單核/巨噬細胞募集主要由入侵病原體和損傷或死亡細胞釋放的損傷相關分子啟動，以應對感染和組織損傷。此外，抗原激活組織中駐留的巨噬細胞，通過分泌各種炎癥細胞因子和趨化因子促發(fā)巨噬細胞募集，如單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）是一種有效的單核細胞趨化因子，通過與單核細胞膜CC 趨化因子受體2（CC chemokine receptor 2，CCR2）相互作用促發(fā)單核/巨噬細胞趨化和募集［7］。

巨噬細胞是一種極具可塑性的細胞，能夠對遇到的微環(huán)境刺激和信號做出特定表型和功能反應。根據(jù)表面標志物表達、特定因子產生和生物活性，主要將巨噬細胞分為經典激活M1型和交替激活M2型［8］。其中，M1 型巨噬細胞通常由Th1 型細胞因子（如IFN-γ或LPS）誘導，分泌較高水平的促炎細胞因子，如TNF-α、IL-1β 和IL-6等，除具有強大的抗微生物和抗腫瘤活性外，還參與介導疾病炎癥反應［9-10］。M2 型巨噬細胞則被Th2 型細胞因子IL-4 和IL-10誘導極化，分泌高水平的IL-10 和轉化生長因子β（transforming growth factor β，TGF-β）等抗炎細胞因子，具有強大的抗炎效應，協(xié)調促進組織重塑、血管生成、免疫調節(jié)等過程［11-12］。破譯巨噬細胞募集和極化過程可能為開發(fā)抗炎療法提供新的見解。

2 電針調控巨噬細募集和極化

2.1 組織損傷修復 組織損傷后，單核/巨噬細胞經歷了顯著的表型和功能變化，在組織修復啟動、維持和解決階段發(fā)揮關鍵作用。脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）后觸發(fā)的局部炎癥反應是導致繼發(fā)性損傷的主要原因。其中SCI部位的免疫效應細胞尤其是巨噬細胞，是炎癥反應的主要參與者。ZHAO 等［13］研究發(fā)現(xiàn)電針除顯著下調M1 型巨噬細胞表達外，還可促進巨噬細胞向M2 型極化，改善損傷炎癥微環(huán)境，促進SCI 修復。除SCI 外，研究報道電針也可抑制腦損傷區(qū)巨噬細胞M1 型極化，改善“炎癥損傷”狀態(tài)，并顯著誘導損傷局部巨噬細胞向M2 型極化，增強“抗炎修復”作用，改善腦損傷后認知功能［14-15］。

巨噬細胞介導的炎癥反應在受損心肌瘢痕形成/重塑中起關鍵作用。電針預處理可減少急性心肌缺血小鼠脾臟、心臟中的巨噬細胞數(shù)，誘導心肌巨噬細胞向M2 型極化，促進心肌損傷修復并改善心功能［16-17］。HAN等［18］報道電針可促進骨骼肌損傷區(qū)巨噬細胞從M1 型轉化為M2 型，增強骨骼肌損傷后的抗炎修復作用，與YAN 等［19］研究結果一致。此外，電針傍刺能加快巨噬細胞募集并發(fā)揮吞噬作用，為褥瘡愈合修復創(chuàng)造良好的微環(huán)境［20］。

2.2 代謝性疾病 肥胖是一種脂肪組織介導的低度炎癥性代謝疾病，巨噬細胞參與影響脂肪組織分解代謝。WANG 等［21］研究顯示電針作用于天樞、足三里等穴，通過調節(jié)M1/M2 型巨噬細胞極化水平改善肥胖。也有研究報道電針可顯著減少肥胖大鼠脂肪組織巨噬細胞和神經相關巨噬細胞募集，促進脂肪組織分解代謝，減輕機體炎癥狀態(tài)［22-25］。

糖尿病腎功能不全與糖尿病引起的腎間質炎癥密切相關，電針通過調節(jié)腎臟循環(huán)中的單核細胞向巨噬細胞分化抑制糖尿病腎病炎癥反應，進而改善糖尿病腎功能不全［26］。胃輕癱也是糖尿病較常見的并發(fā)癥，表現(xiàn)為胃內容物排空延遲。M2型巨噬細胞中上調的血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）被認為是糖尿病胃輕癱的關鍵保護因素。TIAN等［27］研究發(fā)現(xiàn)電針通過誘導巨噬細胞向M2型極化增強HO-1 介導的抗氧化應激和抗炎作用，改善糖尿病小鼠胃輕癱。

2.3 炎癥性疾病 炎癥是許多慢性疼痛持續(xù)存在并進行性加重的主要原因，巨噬細胞參與炎癥疼痛發(fā)病過程［28］。電針通過促進CXCR3+巨噬細胞與CXCL10 結合產生抗炎鎮(zhèn)痛效應，廣泛阻斷CXCL10則消除了電針的鎮(zhèn)痛效應［29］。NLRP3 炎癥小體過度激活誘發(fā)機體炎癥疼痛。電針治療通過增加巨噬細胞大麻素CB2 受體表達抑制NLRP3 激活，減輕完全弗氏佐劑誘導的炎癥性疼痛［30-31］。

過敏性皮炎是由免疫細胞介導的遲發(fā)性超敏反應。電針可抑制局部免疫細胞如巨噬細胞等浸潤，并提高M2 型巨噬細胞極化水平，改善過敏性皮炎癥狀［32］。潰瘍性結腸炎是以直腸和結腸黏膜彌漫性炎癥為特征的慢性疾病。電針足三里穴通過調節(jié)M1/M2 型巨噬細胞極化水平抑制炎癥反應治療該疾?。?3］。過度炎癥引起的器官衰竭是急性胰腺炎早期死亡的主要原因，電針足三里穴通過調節(jié)巨噬細胞介導的炎癥反應避免急性胰腺炎引發(fā)的器官衰竭［34］。除這些常見炎癥性疾病外，電針也能夠抑制LPS誘導的巨噬細胞炎癥反應，促進M1型巨噬細胞向M2 型極化，治療心功能障礙和痛風性關節(jié)炎等疾?。?5-37］。

2.4 神經系統(tǒng)疾病 小膠質細胞激活誘導的神經炎癥可能是神經元進行性死亡的原因。LIU 等［38］研究發(fā)現(xiàn)，與內側前腦束切斷誘導的對照組相比，持續(xù)反復電針刺激可使黑質致密部小膠質細胞激活減少47%，保護損傷的多巴胺能神經元免于變性。陸方等［39］采用超微超順磁性氧化鐵增強MRI 成像技術證實電針能夠抑制腦卒中亞急性期巨噬細胞募集介導的炎癥反應。HUANG 等［40］也發(fā)現(xiàn)電針能抑制小膠質/巨噬細胞增殖減輕炎癥反應，改善腦缺血再灌注大鼠運動和記憶功能障礙。

偏頭痛是一種反復發(fā)作的難治性疾病，基于抗炎作用的方法是目前最主要的治療策略。ZHAO等［41］采用電針風池和陽陵泉穴治療偏頭痛大鼠，可顯著降低巨噬細胞數(shù)量及血清炎癥因子水平，改善偏頭痛大鼠痛敏反應。

2.5 其他 動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是心腦血管疾病的主要危險因素，巨噬細胞介導的炎癥參與AS 病理進程。電針“豐隆”穴能顯著降低腹腔巨噬細胞炎癥因子IL-1β、TNF-α 及IL-6 等表達，抑制巨噬細胞聚集及巨噬細胞向泡沫細胞轉化，對AS防治有一定作用［42］。此外，電針可抑制慢性阻塞性肺疾病大鼠肺部巨噬細胞向M1 型極化，緩解慢性阻塞性肺疾病炎癥［43］。抑制胃腸肌巨噬細胞向M1 型極化，提高胃腸運輸動力，增強皮膚組織巨噬細胞向M2型極化，減輕瘙癢癥狀［44-46］。

3 電針調控巨噬細胞募集和極化的機制

3.1調節(jié)細胞因子釋放 電針對巨噬細胞募集和極化的影響多數(shù)由調節(jié)上游細胞因子產生介導。研究表明電針通過抑制Th1 細胞因子，如IFN-γ 和TNF-α 釋放抑制巨噬細胞向M1 型極化［14，17，22］；研究表明電針通過促進Th2 細胞因子如IL-4 和IL-10 分泌促進巨噬細胞向M2型極化［27，32］。也有研究報道，電針既能通過減少IFN-γ 釋放抑制巨噬細胞向M1型極化，又能通過上調IL-4和IL-10分泌促進巨噬細胞向M2型極化［19］。

循環(huán)細胞的趨化因子受體與其配體相互作用使巨噬細胞募集和極化成為可能，如MCP-1 刺激下，循環(huán)中的單核細胞被募集并分化為促炎M1 型巨噬細胞。研究發(fā)現(xiàn)，電針通過降低MCP-1 表達抑制巨噬細胞浸潤募集及向M1型極化［22-23，42，47］。

3.2調節(jié)信號通路激活 核轉錄因子kappa B（nuclear factor kappa B，NF-κB）是調節(jié)疾病炎癥反應的關鍵轉錄因子，參與影響巨噬細胞介導的炎癥反應。電針可抑制NF-κB 信號通路激活，減輕巨噬細胞誘導的炎癥反應，改善患者病情［26，43，46］。

信號轉導和轉錄激活因子（signal transduction and transcriptional activators，STAT）家族成員在細胞增殖、免疫和炎癥中發(fā)揮關鍵作用［48］。JAK 激酶（Janus kinase，JAK）家族激酶和STAT 家族轉錄因子組成一個快速從細胞膜到細胞核的信號模塊，影響機體免疫系統(tǒng)各方面［49］。其中，STAT1 促進巨噬細胞激活并向M1 型極化，STAT3/6 促進巨噬細胞向M2 型極化［50］。研究報道電針可激活巨噬細胞JAK2/STAT3 信號通路，增強M2 型巨噬細胞介導的抗炎效應［51-52］。

缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF）是低氧激活的異源二聚體轉錄因子，HIF-α 亞基穩(wěn)定性在巨噬細胞極化過程中起重要作用。研究表明HIF-1α 主要參與巨噬細胞M1 極化，而HIF-2α 影響M2 型極化［53-54］。WEN 等［55］研究發(fā)現(xiàn)電針通過調節(jié)HIF-1α/NF-κB通路活化減少巨噬細胞浸潤與極化。

TGF-β1 可促進M1 型巨噬細胞轉化為M2 型。HAN 等［18］研究表明電針可能通過調節(jié)TGF-β1/Smad3/p38/ERK1/2 信號通路促進巨噬細胞從M1 型轉化為M2 型，改善骨骼肌損傷導致的炎癥和膠原沉積。

4 結語

電針在許多疾病中能夠發(fā)揮有效抗炎作用，包括組織損傷、代謝、慢性炎癥等，并參與調節(jié)巨噬細胞及相關信號分子，表明調控巨噬細胞可能是電針抗炎機制的重要一環(huán)。但電針對巨噬細胞募集和極化的調控仍有一些問題需明確。首先，電針對巨噬細胞募集的影響是否與疾病類型有關；此外，電針究竟是直接誘導巨噬細胞向M2 型極化，還是促進M1 型向M2 型轉化，這一問題仍懸而未決。未來隨著實驗技術改進和檢測手段創(chuàng)新，巨噬細胞極化表型相關問題有待深入研究，進一步揭示電針對巨噬細胞極化的調節(jié)作用。

電針調控巨噬細胞的相關機制研究大多停留于動物層面，電針調節(jié)巨噬細胞遷移和極化的機制仍缺少確切證據(jù)，值得進一步研究。除巨噬細胞外，T 細胞等其他免疫細胞也是針灸靶點，這些免疫細胞群體的相互作用有待進一步研究。