汪怡婷 鄭凱旋 李茂全▲

1.成都醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院，四川成都 610500；2.成都市青白江區(qū)中醫(yī)醫(yī)院中藥房，四川成都 610300

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，占所有老年癡呆病例的60%～80%。全世界目前估計有超過5000萬癡呆患者，到2050年該患病數(shù)量可能會達到1.3億，給社會帶來巨大負擔[1]。AD患者最常見的表現(xiàn)是認知障礙和精神行為癥狀，主要病理機制為β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）異常沉積，tau蛋白過度磷酸化導致神經(jīng)元纏結和氧化應激等[2]。腸道和大腦之間雙向交流的途徑被稱為微生物-腸-腦軸（microbiota-gut-brain axis，MGBA），AD患者腸道微生物失調可破壞免疫功能、加劇炎癥反應并誘導Aβ沉積。飲食、益生菌和糞便微生物移植（fecal microbial transplantation，F(xiàn)MT）等以微生物為靶點的治療方式有助于改善AD癥狀[3]。本文從AD的腸道菌群變化，微生物對神經(jīng)內分泌、免疫和代謝的影響以及潛在的以微生物為靶點的治療方式等方面對MGBA在AD中的作用與機制進行綜述。

1 AD患者腸道菌群變化

人體微生物組由各種細菌、真核生物和病毒構成，它們之間以及與宿主之間相互作用，影響消化、腸道微生物合成、新陳代謝和炎癥等。人體中定植的微生物至少有100萬億，遠超人體細胞的數(shù)量，其中大部分能夠在胃腸道中發(fā)現(xiàn)[4]。人體腸道由平衡的微生物群組成，主要有厚壁菌門和擬桿菌門，占總數(shù)的90%。腸道微生物群處于不斷變化中，受到許多因素影響，如飲食不均衡、心理壓力、抗生素過度使用、疾病等。

微生物群與AD病理的關系已得到證明，患者認知功能的改變可能與腸道促炎性菌群引起的外周系統(tǒng)性炎癥存在密切聯(lián)系。Vogt等[5]研究發(fā)現(xiàn)AD患者腸道中的厚壁菌門和放線菌門豐度降低，擬桿菌門豐度升高，可能會促進神經(jīng)炎癥和Aβ斑塊的形成。AD小鼠腸道中擬桿菌門升高且雙歧桿菌喪失了保護性，同時大腦中炎性體和白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）的表達更高，表明腸道菌群可通過神經(jīng)炎癥觸發(fā)AD病理[6]。纖維缺乏喂養(yǎng)的小鼠腸道中擬桿菌顯著減少且變形菌增加，損害了腸道屏障并減少了短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）的產(chǎn)生，造成小鼠認知能力下降[7]?？傊當M桿菌豐度增加而放線菌豐度減少的AD患者更可能具有較低的整體認知和記憶功能，其作用機制為促進Aβ沉積、神經(jīng)炎癥和氧化應激等，這表明腸道微生物變化可能是AD的潛在病理。

2 MGBA的神經(jīng)內分泌作用

神經(jīng)遞質是一種化學物質，分為興奮性和抑制性神經(jīng)遞質，通過突觸在神經(jīng)元之間傳遞，可傳遞信息來調節(jié)人體運動、情緒、記憶等行為。腸道菌群既可以產(chǎn)生神經(jīng)遞質前體，也可以通過飲食代謝催化神經(jīng)遞質的合成，或兩者結合通過神經(jīng)內分泌途徑影響MGBA。興奮和抑制性神經(jīng)遞質的不平衡導致神經(jīng)活動異常，可能是促成AD病理的機制。

2.1 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）

胃腸道中產(chǎn)生的5-HT由腸嗜鉻細胞從膳食蛋白質中攝取色氨酸作為底物合成，占人體總量的90%以上。腸道微生物可通過與宿主結腸內皮細胞相互作用調節(jié)結腸和血清中5-HT，還通過調節(jié)腸嗜鉻細胞中限速酶色氨羥化酶1的基因表達來影響5-HT合成[8]。植物乳桿菌能夠減輕壓力和焦慮，改善記憶和認知能力，其機制為增加色氨羥化酶2的表達，色氨羥化酶2可在大腦中將色氨酸轉化為5-HT[9]。5-HT對AD患者認知功能有正向作用，將5-HT直接注入小鼠海馬可降低腦間質液中Aβ水平[10]。5-HT傳導與Aβ沉積以及淀粉樣前體蛋白的表達相關聯(lián)，通過神經(jīng)內分泌途徑介導AD病理。

2.2 γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）

GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）最主要的抑制性神經(jīng)遞質，雙歧桿菌和乳酸桿菌等多種細菌能夠產(chǎn)生GABA[11]。GABA與認知相關，其在正常衰老過程中呈下降趨勢，在AD患者中趨勢更明顯[12]。維生素A缺乏會導致小鼠的認知障礙并降低GABA受體的表達，這可能是由于長期缺乏維生素A后乳酸菌屬豐度下降造成的[13]。海馬是AD中進行性記憶障礙的主要靶點，前額葉皮層和海馬兩個區(qū)域都支持認知功能，而GABA傳遞不足導致的前額葉和海馬神經(jīng)去抑制可導致認知衰退。持續(xù)暴露于海馬過度活躍可能導致發(fā)作性記憶喪失、Aβ/tau積累和萎縮，最終導致癡呆發(fā)生的可能性增加[14]，證明GABA功能障礙是AD特征的神經(jīng)異常以及隨后記憶障礙的先兆。

3 微生物分泌和代謝產(chǎn)物對免疫功能的影響

腸道微生物對于免疫十分重要，超過70%的免疫細胞存在于腸道中[15]。微生物及其代謝物可誘導外周免疫激活并促進全身免疫反應，調節(jié)免疫細胞向大腦的遷移。腸道微生物產(chǎn)生的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和SCFA與小膠質細胞的成熟和功能有關[16]。腸道微生物及其產(chǎn)物和免疫系統(tǒng)相互作用，可導致系統(tǒng)性循環(huán)炎癥和屏障受損，最終導致神經(jīng)炎癥和AD發(fā)生。

3.1 LPS

擬桿菌屬是腸道微生物組中最大的革蘭氏陰性菌門，其產(chǎn)生的LPS等內毒素可激活外周免疫系統(tǒng)，促進外周免疫細胞向腦內浸潤，從而引發(fā)CNS炎癥。在大腦發(fā)育過程中注射LPS可增強小膠質細胞活性，并導致IL-1β等水平升高，海馬區(qū)Aβ升高并出現(xiàn)認知障礙[17]。從人類大腦研究中發(fā)現(xiàn)，與正常年齡對照組的灰質和白質腦樣本相比，AD患者LPS水平更高[18]。LPS可激活Toll樣受體，隨后誘導細胞因子產(chǎn)生炎癥、吞噬作用和先天免疫防御反應，還可誘導星形膠質細胞轉化為具有神經(jīng)毒性的A1星形膠質細胞，進而誘導神經(jīng)元和少突膠質細胞死亡[19]。而給小鼠服用長雙歧桿菌能夠抑制腸道菌群失調和LPS產(chǎn)生，并通過調節(jié)LPS介導的核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）活化來減輕認知能力下降[20]。LPS能夠通過小膠質細胞誘導神經(jīng)炎癥來導致AD，而益生菌的干預對其具有保護作用。

3.2 SCFA

SCFA中最豐富的是乙酸、丙酸和丁酸，均由腸道厭氧細菌把未消化的碳水化合物或膳食纖維糖酵解產(chǎn)生的，在AD患者中含量較低。SCFA能調節(jié)免疫反應，其具有誘導中性粒細胞凋亡的能力，可降低巨噬細胞和樹突狀細胞中腫瘤壞死因子、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和白細胞介素-12（interleukin-12，IL-12）等炎性因子的表達[21]。丁酸鹽由分布于革蘭氏陽性厚壁菌門的細菌產(chǎn)生，可作為組蛋白去乙?；敢种苿┮约巴ㄟ^G蛋白受體信號發(fā)揮作用，這兩種方式都可以抑制NF-κB信號通路。乙?；概cAD發(fā)病機制中的突觸可塑性缺陷有關，而丁酸鹽和丙酸鹽可抑制乙?；竅22]。SCFA對AD病理的影響機制還可能是維持血腦屏障的穩(wěn)定性[16]。這些研究表明SCFA能通過誘導免疫耐受、減少炎癥和抑制屏障通透性來影響AD發(fā)生發(fā)展。

4 微生物對血腦屏障和腸上皮屏障的影響

血腦屏障和腸上皮屏障在腸道和CNS中都發(fā)揮著重要作用，它們限制有害物質的滲透，對免疫識別和維持體內平衡有重要影響，微生物可通過調節(jié)屏障穩(wěn)定性從而在MGBA中發(fā)揮作用。

血腦屏障控制循環(huán)系統(tǒng)和腦實質之間分子和營養(yǎng)物質的交換，并確保CNS穩(wěn)態(tài)。腸道微生物是血腦屏障完整性的潛在調節(jié)劑，缺乏微生物的無菌小鼠血腦屏障的通透性增加，其機制可能為緊密連接蛋白的表達降低[23]。微生物代謝物能影響血腦屏障通透性[16]，LPS可能通過全身免疫激活損傷血腦屏障。無菌小鼠在生產(chǎn)丁酸鹽的酪丁酸梭菌定植后，通過上調緊密連接蛋白降低血腦屏障通透性[24]。腸上皮屏障由黏液層、腸上皮和固有層組成。這種屏障的障礙導致滲透性增加，細菌易位和有害物質進入血液而導致神經(jīng)退行性變。微生物群組成決定了影響其滲透性的黏液層特性，大腸桿菌和幽門螺桿菌等微生物可改變緊密連接蛋白的表達[25]。微生物組成還會影響免疫系統(tǒng)的發(fā)育并調節(jié)免疫介質，進而影響腸道屏障，增加疾病易感性。

5 以腸道微生物為靶點的治療方式

5.1 益生菌

攝入益生菌后能夠改變腸內微生物群、調節(jié)免疫功能和改善腸道屏障功能。長期口服復合益生菌制劑可顯著改善老年小鼠的MGBA缺陷和認知功能[26]。Ton等[27]運用混合益生菌對AD患者進行干預，患者認知功能明顯改善，炎癥的細胞因子及氧化應激標志物明顯減少。益生菌在改善認知方面的潛在能力，可能是通過降低AD中氧化和炎癥標志物的水平，且其有效性可能受劑量、菌株比例、患者嚴重程度等影響。

5.2 食物

飲食是影響腸道微生物組成和豐度的關鍵因素，因此通過改變飲食結構來改善腸道微生物進而延緩AD癥狀是一種可行的治療方式。地中海生酮飲食能夠顯著降低輕度認知障礙人群放線菌門豐度，還能使包括丁酸鹽在內的有益SCFA略有增加[28]。中藥巴戟天的寡糖能通過增加轉基因小鼠腸道乳桿菌和異芽孢桿菌的豐度，下調Aβ表達來改善小鼠模型記憶障礙[29]。未來研究應側重于什么飲食結構與有效成分能影響MGBA，從而提高干預有效性。

5.3 FMT

FMT可通過直接改變腸道微生物群組成來治療疾病，是最有效的微生物干預方法。對小鼠進行FMT治療后變形桿菌減少，擬桿菌增加并刺激SCFA的產(chǎn)生，從而降低認知缺陷并減少Aβ沉積[30]。對AD小鼠進行紅景天珠菌治療后記憶改善，再將治療后小鼠的糞便通過FMT轉移到無菌小鼠中，記憶缺陷改善，證明了紅景天珠菌對AD的治療效果以及FMT的有效性[31]。人體實驗安全性是目前FMT研究的主要問題，需要接受潛在致病細菌、病毒和寄生蟲等檢查來保障治療的安全性，且待移植糞便樣品的最佳微生物組成需要進一步研究。

6 總結

腸道微生物失調會通過MGBA加重AD的Aβ沉積和神經(jīng)炎癥，因此恢復和重塑腸道微生物群組成可能會使治療出現(xiàn)重大突破。微生物分泌的5-HT和GABA等神經(jīng)遞質，主要通過影響神經(jīng)信號傳導和氧化應激來介導AD發(fā)生發(fā)展。革蘭氏陰性菌可產(chǎn)生LPS，陽性菌產(chǎn)生SCFA，前者通過小膠質細胞活化誘導神經(jīng)炎癥，后者誘導免疫耐受從而減少炎癥，且都能夠影響血腦屏障和腸上皮屏障通透性導致AD的發(fā)生。通過益生菌、飲食和FMT調節(jié)能夠改變腸道微生物組成并改善系統(tǒng)炎癥、氧化應激和細胞損傷，可減輕AD病理減緩疾病進程。目前研究還存在許多局限性，大多數(shù)臨床研究樣本量較小，缺乏對微生物組成和功能的全面分析。另外每個人的腸道微生物存在差異，未來研究應基于對個體的影響，進一步提高微生物干預的有效性。