李凱，桂定清，戚瑞虹

達(dá)州市中心醫(yī)院婦科，四川達(dá)州 635000

子宮內(nèi)膜異位癥以下腹部疼痛、盆腔占位性病變?yōu)榕R床特征，其致病機(jī)制尚無(wú)定論，以往研究認(rèn)為主要與自身免疫功能紊亂、子宮內(nèi)膜種植異常、炎癥反應(yīng)、異常血管生成等因素相關(guān)，遷延不愈可能導(dǎo)致不孕［1-2］。腹腔鏡手術(shù)是子宮內(nèi)膜異位癥患者的主要治療方法，特別是伴有下腹部、盆腔包塊的患者，但研究發(fā)現(xiàn)單純接受手術(shù)治療的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率較高［3］。因此，臨床常在患者術(shù)后聯(lián)合性激素及相關(guān)制劑輔助治療［4］。促性腺激素釋放激素（GnRH）可通過(guò)作用于下丘腦—垂體—性腺軸抑制排卵，促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位病灶萎縮、壞死及吸收［5］。亮丙瑞林作為一種GnRH激動(dòng)劑，可在一定程度上降低子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡手術(shù)后的疾病復(fù)發(fā)率［6］。但亮丙瑞林是否可以改善患者的生殖道免疫炎癥反應(yīng)、血管生成情況尚未可知。本研究探討了皮下注射亮丙瑞林輔助腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床效果，及其對(duì)患者陰道灌洗液中炎癥、血管生成相關(guān)指標(biāo)的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次診斷且符合《子宮內(nèi)膜異位癥診治指南》中的子宮內(nèi)膜異位癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；②年齡＞18歲；③擬行全麻下腹腔鏡手術(shù)，且經(jīng)術(shù)后病理檢查確診為子宮內(nèi)膜異位癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并任何部位、任何類型的惡性腫瘤；②合并嚴(yán)重肝、腎、心、肺、腦等器官功能障礙或嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；③入組前接受過(guò)宮腔手術(shù)或放化療；④入組前接受過(guò)激素類藥物治療；⑤對(duì)亮丙瑞林過(guò)敏；⑥入組后合并任何類型的急、慢性感染性疾??；⑦孕婦或哺乳期婦女。選擇2020年7月—2022年7月我院收治并符合上述標(biāo)準(zhǔn)的子宮內(nèi)膜異位癥患者110 例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組55 例。觀察組年齡（29.16 ± 2.13）歲、BMI（21.94 ± 1.29）kg/m2，病程（3.51 ± 1.17）年，美國(guó)生育學(xué)會(huì)子宮內(nèi)膜異位癥分期標(biāo)準(zhǔn)（r-AFS）分期Ⅰ期10 例、Ⅱ期17 例、Ⅲ期18 例、Ⅳ期10例，合并高血壓8例、糖尿病9例，吸煙史23 例、飲酒史16 例；對(duì)照組年齡（29.62 ± 2.65）歲、BMI（22.29 ± 1.43）kg/m2，病程（3.38 ± 1.06）年，r-AFS 分期Ⅰ期12 例、Ⅱ期11 例、Ⅲ期20 例、Ⅳ期12 例，合并高血壓9例、糖尿病7例，吸煙史24 例、飲酒史17 例。兩組上述資料均具有可比性（P均＞0.05）。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核（K20200619176），患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 腹腔鏡手術(shù)及術(shù)后亮丙瑞林皮下注射方法兩組均在月經(jīng)干凈后進(jìn)行全麻下腹腔鏡手術(shù)，方法如下：于臍下1 cm 處作10 mm 戳孔、麥?zhǔn)宵c(diǎn)水平作2 個(gè)5 mm 戳孔，構(gòu)建氣腹并置入腹腔鏡器械。腹腔鏡下探查并尋找黑色、紫藍(lán)色結(jié)節(jié)病灶或巧克力囊腫，進(jìn)行剝除或直接電凝灼燒，使用0.9%生理鹽水沖洗盆腔。對(duì)照組術(shù)后給予米非司酮片口服，25 mg/次，1 次/天，治療12 周。觀察組術(shù)后首次月經(jīng)來(lái)潮時(shí)給予注射用醋酸亮丙瑞林微球3.75 mg 皮下注射，每隔4周注射1次，共注射3次。

1.3 指標(biāo)觀察方法

1.3.1 臨床療效 兩組治療12 周評(píng)價(jià)臨床療效，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥狀及體征完全消失，經(jīng)超聲檢查提示盆腔包塊消失判定為顯效；臨床癥狀及體征較治療前顯著緩解，經(jīng)超聲檢查提示盆腔包塊較治療前縮小判定為有效；臨床癥狀及體征較治療前無(wú)明顯緩解或加重，超聲檢查提示盆腔包塊較治療前未縮小或增大判定為無(wú)效?？傆行?= （顯效 + 有效）例數(shù)/總例數(shù) × 100%。

1.3.2 陰道灌洗液炎癥相關(guān)指標(biāo)及血管生成相關(guān)指標(biāo) 采用ELISA法。兩組分別于手術(shù)治療前和治療12 周結(jié)束時(shí)收集陰道灌洗液，室溫下1 000 r/min離心10 min，收集上清。采用ELISA 法檢測(cè)陰道灌洗液白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、γ 干擾素（IFN-γ）等炎癥相關(guān)指標(biāo)，以及可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子1（sFlt-1）、趨化因子配體2（CCL2）、胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、抗子宮內(nèi)膜抗體（EMAb）等血管生成相關(guān)指標(biāo)，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書操作。

1.3.3 不良反應(yīng) 記錄兩組治療12 周內(nèi)皮疹、發(fā)熱、肝功能異常、陰道干澀、陰道出血、腹痛、盜汗等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采用K-S 正態(tài)性檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布以表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組顯效28 例、有效25例、無(wú)效2例，總有效率為96.36%，對(duì)照組分別為17、30、8例及85.45%，兩組總有效率比較P＜0.05。

2.2 兩組治療前后陰道灌洗液炎癥相關(guān)指標(biāo)比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后陰道灌洗液IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α及IFN-γ水平比較（）

表1 兩組治療前后陰道灌洗液IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α及IFN-γ水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療12周比較，#P＜0.05。

?

2.3 兩組治療前后陰道灌洗液血管生成相關(guān)指標(biāo)比較 與治療前比較，兩組治療12 周陰道灌洗液sFlt-1水平升高而CCL2、IGF-Ⅰ、MMP-9、EMAb 水平均降低，且觀察組變化更明顯（P均＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后陰道灌洗液sFlt-1、CCL2、IGF-Ⅰ、MMP-9及EMAb水平比較（）

表2 兩組治療前后陰道灌洗液sFlt-1、CCL2、IGF-Ⅰ、MMP-9及EMAb水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療12周比較，#P＜0.05。

?

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組發(fā)生皮疹2例、發(fā)熱1例、肝功能異常1例、陰道干澀1例、腹痛2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.91%；對(duì)照組發(fā)生皮疹1 例、陰道干澀2 例、陰道出血1 例、腹痛1 例、盜汗1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.73%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較P＞0.05。

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥好發(fā)于30～40歲女性，近年來(lái)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，大部分患者以月經(jīng)失調(diào)、痛經(jīng)、腹部包塊等為主要臨床特征，部分患者可能出現(xiàn)不孕［8］。目前研究認(rèn)為，免疫功能紊亂、炎癥反應(yīng)、血管異常增生等與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［9］。外科手術(shù)是子宮內(nèi)膜異位癥的重要治療方法，但若術(shù)后不聯(lián)合性激素類藥物治療，患者術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)40%［10］?？诜约に赜欣诋愇粌?nèi)膜的萎縮，亮丙瑞林是一種十肽類GnRH激動(dòng)劑，可通過(guò)阻礙垂體、卵巢功能治療子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥等［11］。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；這提示子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡手術(shù)后聯(lián)用亮丙瑞林會(huì)提高治療效果，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

炎癥反應(yīng)是子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生的重要致病因素。IL-1β主要來(lái)源于巨噬細(xì)胞，其血清水平與雌激素水平呈正相關(guān)關(guān)系，可能參與子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖［12］。以往研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β 可通過(guò)激活環(huán)氧化酶2間接提高前列腺素生成及成纖維細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)異位內(nèi)膜細(xì)胞遷移、黏附［13］。此外，IL-1β還可通過(guò)調(diào)節(jié)趨化因子促進(jìn)巨噬細(xì)胞的遷移及神經(jīng)血管生成，促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位病灶范圍擴(kuò)大［14］。IL-6可通過(guò)誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶分解正常子宮內(nèi)膜基質(zhì)的膠原纖維，導(dǎo)致組織重塑及滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲［15］。研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥患者血清IL-6 水平升高，提示IL-6 可能促進(jìn)了異位內(nèi)膜細(xì)胞的增殖［16］。此外，IL-6可通過(guò)與其他細(xì)胞因子的協(xié)同作用，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子合成及分泌，進(jìn)而間接促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位病灶的侵襲。IL-8可由上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞分泌，募集并刺激中性粒細(xì)胞分泌大量生長(zhǎng)因子，參與機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)的發(fā)生及多種細(xì)胞的增殖與黏附。研究發(fā)現(xiàn)，異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞可通過(guò)整合素依賴通路誘導(dǎo)IL-8 大量分泌，進(jìn)而導(dǎo)致異位灶內(nèi)膜細(xì)胞增殖，加重患者病情［17］。同時(shí)，子宮內(nèi)膜異位癥患者血清IL-8 水平升高會(huì)促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)，持續(xù)的炎癥刺激可能會(huì)激活異位病灶附近內(nèi)皮組織向子宮內(nèi)膜樣組織轉(zhuǎn)化。IFN-γ是Th1細(xì)胞分泌的標(biāo)志性細(xì)胞因子，可參與調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞的增殖。研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ 可促進(jìn)子宮內(nèi)膜中的血管生成及重塑，并增加血管通透性［18］。子宮內(nèi)膜異位癥患者IFN-γ水平升高，通過(guò)刺激細(xì)胞黏附分子分泌、增強(qiáng)異位內(nèi)膜細(xì)胞活性等方式促進(jìn)異位內(nèi)膜生長(zhǎng)。TNF-α可促進(jìn)多種炎癥細(xì)胞因子分泌、血管生成及滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖與分化，低水平的TNF-α 具有抗病原微生物感染的作用，但高水平的TNF-α 可通過(guò)間接誘導(dǎo)環(huán)氧合酶2過(guò)表達(dá)，而促進(jìn)前列腺素大量分泌，進(jìn)而促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥的炎癥反應(yīng)。以往研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者血清TNF-α水平與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，可能是由于持續(xù)炎癥刺激促進(jìn)了異位內(nèi)膜細(xì)胞的增殖［19］。本研究結(jié)果顯示，兩組治療12 周陰道灌洗液IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α 及IFN-γ水平均較治療前降低，且觀察組降低更明顯。分析其原因：亮丙瑞林作為GnRH激動(dòng)劑，能通過(guò)消耗垂體中的GnRH受體，使機(jī)體呈現(xiàn)藥物性去垂體狀態(tài)，進(jìn)而通過(guò)下丘腦—垂體—性腺軸間接抑制T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞參與異位子宮內(nèi)膜的發(fā)生發(fā)展；當(dāng)免疫細(xì)胞在陰道、宮腔及卵巢的趨化、增殖及激活受到抑制后，白細(xì)胞介素、TNF-α及IFN-γ等相關(guān)炎癥細(xì)胞因子水平下降，改變了原本有利于異位內(nèi)膜細(xì)胞增殖的炎癥微環(huán)境，進(jìn)而間接抑制了子宮內(nèi)膜異位病灶的擴(kuò)大及轉(zhuǎn)移。

血管異常增生可能是子宮內(nèi)膜異位癥的另一重要致病因素。sFlt-1廣泛分布于子宮內(nèi)膜組織中，可通過(guò)抑制血管生長(zhǎng)因子分泌，抑制子宮內(nèi)膜組織中的血管異常增生。研究表明，合并不孕癥的子宮內(nèi)膜異位癥患者異位組織中sFlt-1 轉(zhuǎn)錄水平及蛋白表達(dá)均較低，這為異位灶內(nèi)膜細(xì)胞的黏附、種植及新病灶形成提供了有利的微環(huán)境［20］。CCL2 屬于免疫炎癥相關(guān)趨化因子家族，其水平升高可趨化過(guò)度激活的巨噬細(xì)胞，并促進(jìn)異位灶內(nèi)膜細(xì)胞的黏附作用，導(dǎo)致病灶向周圍侵襲。IGF-Ⅰ是一種結(jié)構(gòu)與胰島素相似的多肽類物質(zhì)，與異位內(nèi)膜細(xì)胞中免疫炎癥相關(guān)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等相關(guān)，間接參與異位內(nèi)膜細(xì)胞的增殖及血管生成。研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9 在子宮內(nèi)膜異位癥患者異位內(nèi)膜組織及血清中的表達(dá)均高于正常人群，且在疾病初期升高更明顯，提示MMP-9可能參與了異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖及疾病初期異常血管生成［21］。本研究結(jié)果顯示，兩組治療12 周陰道灌洗液sFlt-1 水平較治療前升高，而CCL2、IGF-Ⅰ、MMP-9、EMAb 水平均較治療前降低，且觀察組變化更明顯。分析原因，一方面亮丙瑞林可能通過(guò)與異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞上的GnRH 受體結(jié)合，直接抑制MMP-9、CCL2 等血管生長(zhǎng)相關(guān)因子的分泌；另一方面，亮丙瑞林通過(guò)下丘腦—垂體—性腺軸抑制患者體內(nèi)雌激素水平，降低了雌激素誘導(dǎo)的異位內(nèi)膜細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，間接抑制了患者生殖道內(nèi)異常血管增生，保護(hù)了患者生殖道血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性及血管微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而抑制了患者術(shù)后子宮內(nèi)膜異位病灶的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。

綜上所述，皮下注射亮丙瑞林輔助腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床療效較好、安全性較高，同時(shí)有助于抑制患者陰道內(nèi)的炎癥反應(yīng)及異常血管生成。本研究最終納入研究的病例數(shù)較少，且缺少對(duì)疾病遠(yuǎn)期療效及復(fù)發(fā)率的評(píng)估，未來(lái)需擴(kuò)大樣本量并延長(zhǎng)觀察時(shí)間，深入觀察遠(yuǎn)期治療效果。