費(fèi)雪
2022年底,一則由“子宮工廠”EctoLife發(fā)布的8分鐘短片,曾以驚世駭俗的藍(lán)圖“世界首個(gè)人造子宮設(shè)施”,成為彼時(shí)Facebook上極具爭(zhēng)議性的話題之一,引發(fā)了全球關(guān)注。
今年9月19日至20日,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA)召開為期2天的獨(dú)立顧問(wèn)會(huì)議,討論是否應(yīng)該批準(zhǔn)全球首個(gè)涉及人造子宮技術(shù)的人體臨床試驗(yàn),這再度在世界范圍內(nèi)備受矚目。
隨后,《自然》雜志首頁(yè)以《人造子宮的人體試驗(yàn)可能很快就會(huì)啟動(dòng)》為題,發(fā)表專題報(bào)道,更將這種走向人體試驗(yàn)的技術(shù)評(píng)價(jià)為“令人興奮”。
種種動(dòng)向看來(lái),機(jī)器化孕育生命的時(shí)代似將呼之欲出。在可預(yù)見(jiàn)的未來(lái),“人造子宮”這一概念,是否真的要從科幻小說(shuō)走向現(xiàn)實(shí)生活?
EctoLife概念片中,也門分子生物學(xué)家兼電影制片人Hashem Al-Ghaili如此刻畫人造子宮技術(shù):75個(gè)最先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室,每個(gè)有多達(dá)400個(gè)人造子宮,每年可以“孵化”3萬(wàn)名嬰兒。他宣稱,這樣的“流水線”,可以幫助女性解決生育的各種問(wèn)題,避免分娩之痛。
但現(xiàn)實(shí)發(fā)展卻有著截然不同的走向。人造子宮領(lǐng)域的技術(shù)先驅(qū)費(fèi)城兒童醫(yī)院(CHOP),將模擬自然子宮的根本目的指向了超早產(chǎn)兒救治。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)定義,妊娠37周之前出生為早產(chǎn),而超早產(chǎn)兒則是指妊娠28周之前未足月出生的胎兒。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科臨床統(tǒng)計(jì)顯示,嬰兒死亡率與出生胎齡密切相關(guān)—胎兒在子宮內(nèi)安全停留的時(shí)間越長(zhǎng),長(zhǎng)期存活和健康的概率就越高。
28周以上的未足月兒,在大量的生命支持下,大多數(shù)可以存活;但28周以下的超早產(chǎn)兒成活率不足50%;小于24周出生,迄今則沒(méi)有幸存下來(lái)的案例。
EctoLife視頻截圖
擺脫宮腔束縛后,胎兒的手術(shù)位置也會(huì)變得靈活,手術(shù)時(shí)間也將得到延長(zhǎng)。
“人體發(fā)育就像蓋樓,超早產(chǎn)兒雖然已經(jīng)搭好了骨骼和器官的‘架子,但是心肺功能尚不完善?!编嵵荽髮W(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科副主任醫(yī)師楊蕾,如此形容缺少母體支持帶來(lái)的負(fù)面影響。
一方面,雖然現(xiàn)有醫(yī)療技術(shù)可以通過(guò)機(jī)械輔助、藥物催發(fā)等方式提升呼吸功能,但挽救過(guò)程長(zhǎng)達(dá)數(shù)月,期間嬰兒仍面臨呼吸衰竭、心臟驟停等巨大風(fēng)險(xiǎn)。
另一方面,即使產(chǎn)后長(zhǎng)期存活,后續(xù)并發(fā)癥也如影隨形,且早產(chǎn)兒胎齡越小,并發(fā)癥越多。據(jù)《自然》雜志報(bào)道,瑞典一項(xiàng)對(duì)250萬(wàn)人的研究證明,78%孕28周前分娩的超早產(chǎn)兒,在成年后患有哮喘、高血壓和癲癇等疾病,而足月出生者中,此患病比例僅為37%。
此外,臨床還常見(jiàn)早產(chǎn)兒發(fā)生視網(wǎng)膜病變、壞死性小腸結(jié)腸炎、肺部感染等癥;更有甚者,一些認(rèn)知、行為問(wèn)題,要到孩子兩三歲后才會(huì)顯現(xiàn)。
模擬人體子宮的一大優(yōu)勢(shì),恰好在于可以促進(jìn)心肺功能發(fā)育,降低并發(fā)疾病風(fēng)險(xiǎn)。該技術(shù)對(duì)超早產(chǎn)兒群體健康發(fā)育的潛在裨益,正是FDA專家一致公認(rèn)的“用武之地”。
在費(fèi)城兒童醫(yī)院的紀(jì)錄片中,早產(chǎn)胎羊的肺泡尚未發(fā)育完全,無(wú)法自主呼吸以維持生命。進(jìn)入人造子宮進(jìn)行體外氧合四周后,實(shí)驗(yàn)胎羊的肺泡發(fā)育明顯。
密歇根大學(xué)的“人造胎盤”裝置異曲同工,試驗(yàn)胎羊也在成功存活的16天內(nèi),發(fā)育出了肺和大腦的功能。以體外膜肺氧合器(ECMO)替代呼吸機(jī)向肺部提供氣壓,還可以避免機(jī)械通氣對(duì)早產(chǎn)兒脆弱的肺部造成組織損傷,降低疤痕和炎癥風(fēng)險(xiǎn)引發(fā)的支氣管肺發(fā)育不良(BPD)等病癥。
在用作新生兒重癥監(jiān)護(hù)的一種替代治療方案之外,人造子宮的另一項(xiàng)應(yīng)用前景則是胎兒體外手術(shù)。
2020年年底,在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的外科學(xué)總論實(shí)驗(yàn)室中,胸外科主任趙高峰所帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)?wèi){借一個(gè)生物袋和一臺(tái)ECMO,構(gòu)建起類似母體宮腔內(nèi)羊膜囊的環(huán)境,已成功使早產(chǎn)胎羊在體外設(shè)備中存活7天,期間各項(xiàng)發(fā)育正常。
他們的實(shí)驗(yàn)初衷,是想為患有先天性疾病、不及分娩就有流產(chǎn)危險(xiǎn)的胎兒,探索孕期手術(shù)干預(yù)的可能性。
在現(xiàn)有技術(shù)條件下,為患病胎兒做宮內(nèi)手術(shù)僅限于體表,無(wú)法打開胎兒的胸腔、腹腔等部位。但諸如先天性肺囊腺瘤等疾病,有5%的概率(每年過(guò)百病例),必須在胎中即行對(duì)畸形部位或缺陷開腔處理。
一種應(yīng)對(duì)的構(gòu)思是,短暫切開子宮而不取出胎兒,以維持母體循環(huán)為前提,通過(guò)調(diào)整胎兒在宮內(nèi)的體位,來(lái)暴露術(shù)野位置。在小切口手術(shù)完成后,縫合子宮讓胎兒繼續(xù)在母親體內(nèi)發(fā)育。
但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)了難以逾越的瓶頸:切開子宮會(huì)導(dǎo)致宮內(nèi)壓下降,調(diào)整胎位和手術(shù)動(dòng)作會(huì)導(dǎo)致羊水外溢,這都會(huì)對(duì)胎兒和母體造成不可逆的損傷;并且,胎兒在子宮羊水內(nèi)處于浮動(dòng)狀態(tài),體位很難固定,也無(wú)形中增加了手術(shù)的難度。
面對(duì)棘手的難題,人造子宮提供了另辟蹊徑的方案—索性剪斷臍帶,讓胎兒在人工裝置中繼續(xù)生長(zhǎng)發(fā)育。如此,一來(lái)不會(huì)傷及母體健康,二來(lái)擺脫宮腔束縛后,胎兒的手術(shù)位置也會(huì)變得靈活,手術(shù)時(shí)間也將得到延長(zhǎng)。
目前,趙高峰團(tuán)隊(duì)的人造子宮胎羊體外培育實(shí)驗(yàn),已為中國(guó)填補(bǔ)了該領(lǐng)域醫(yī)學(xué)研究的空白。但與費(fèi)城兒童醫(yī)院團(tuán)隊(duì)開發(fā)的“新生兒發(fā)育子宮外環(huán)境”(EXTEND)相比,國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)P蜕写娓纳瓶臻g。
在人造羊水的成分、恒溫的調(diào)控方式、人造子宮袋的材料等技術(shù)細(xì)節(jié)上,EXTEND都更為適應(yīng)長(zhǎng)時(shí)間研究—CHOP團(tuán)隊(duì)的早產(chǎn)胎羊活到了第28天,而國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)的人造子宮只能維持生命到一周左右。
帶來(lái)差距的根本原因是,前者裝置的ECMO供氧效率,尤其是營(yíng)養(yǎng)和排泄循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定性,實(shí)現(xiàn)了更為先進(jìn)的感染防范能力。故而,要進(jìn)行早產(chǎn)兒體外手術(shù)和保育,這條路還任重道遠(yuǎn)。
盡管“外生”之說(shuō)甚囂塵上,但FDA會(huì)議最終未能按照既定日程投票,意味著EXTEND這個(gè)目前最接近人體試驗(yàn)的方案,也仍欠缺成熟。FDA官員表示,現(xiàn)在無(wú)法確認(rèn)胎兒是否真的可以從EXTEND受益,且受益程度是否高于當(dāng)前臨床投入使用的護(hù)理方案。
難點(diǎn)之一是,這一關(guān)鍵之問(wèn)的答案,無(wú)法通過(guò)外推現(xiàn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)獲得。美國(guó)堪薩斯城兒童慈善中心新生兒醫(yī)生斯蒂芬妮·庫(kù)科拉指出,選擇羔羊作為試驗(yàn)?zāi)P?,主要是因?yàn)橄嚓P(guān)發(fā)育階段的胎羊可以模擬人類在妊娠22-24周時(shí)的肺部發(fā)育情況,且可操作性較高。
美國(guó)費(fèi)城兒童醫(yī)院研究人員在2017年進(jìn)行的人造子宮實(shí)驗(yàn)中的胎羊
1997年2月,蘇格蘭愛(ài)丁堡,羅斯林研究所,克隆羊多莉向媒體開放參觀
要進(jìn)行早產(chǎn)兒體外手術(shù)和保育,這條路任重道遠(yuǎn)。
但迥異之處更多:羔羊的妊娠周期與人類并不相同,且器官發(fā)育的時(shí)間節(jié)點(diǎn)也不盡相似。即使在有共通性的可實(shí)驗(yàn)階段,胎羊的個(gè)頭也比人類胎兒要大2-3倍,并且它們的大腦發(fā)育階段與同期的人類胎兒亦不同步。
若換選其他動(dòng)物模型,結(jié)果也難臻理想—胎豬與人類胎兒的大小更為相似,但其實(shí)驗(yàn)處理難度卻比羊羔更大;非人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物因生理指標(biāo)與人類相似,本是臨床前試驗(yàn)的黃金動(dòng)物模型,但它們的胎兒又比人類的胎兒還要小。所以EXTEND并沒(méi)有把握,能夠在人體試驗(yàn)中復(fù)制當(dāng)下動(dòng)物試驗(yàn)獲得的成功。
而更“致命”的缺陷,則直指長(zhǎng)期培養(yǎng)技術(shù)的不足。愛(ài)荷華大學(xué)研究員愛(ài)德華·貝爾團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了2013年至2018年美國(guó)多地的病例數(shù)據(jù)集,統(tǒng)計(jì)出妊娠24周出生的超早產(chǎn)兒,在當(dāng)前臨床技術(shù)下,能存活到1歲的概率高達(dá)71.4%。這一長(zhǎng)期生存率,即便在目前已成功的人造子宮實(shí)驗(yàn)中,也根本無(wú)法企及。
10月3日,日本《朝日新聞》報(bào)道稱,沖繩某企業(yè)自2017年開始研究人造鯊魚子宮裝置,于今年成功培育出細(xì)尾燈籠鯊的幼體,并進(jìn)行了“人工分娩”。但該團(tuán)隊(duì)也承認(rèn),人造子宮孵化出的鯊魚在放入海水箱培養(yǎng)后,幾天內(nèi)全部因產(chǎn)后無(wú)法及時(shí)適應(yīng)海水環(huán)境而死亡。
直到研究者開發(fā)出海水適應(yīng)方案,“產(chǎn)前”就讓鯊魚寶寶們?cè)谌嗽熳訉m內(nèi)逐步轉(zhuǎn)向海水環(huán)境,新一批試驗(yàn)中才有一只存活超7個(gè)月—這是該物種目前最長(zhǎng)的圈養(yǎng)紀(jì)錄。
這一研究結(jié)果說(shuō)明,較之目前單純的“孵育”目標(biāo),要通過(guò)人造子宮實(shí)現(xiàn)胎兒出生后的存活和存續(xù),技術(shù)層面還有更高的山峰留待攀越。
但科研的道德范疇,卻成為了橫亙?cè)谔剿鏖L(zhǎng)期培養(yǎng)方案前的一大障礙。目前,EXTEND維持胎羊存活的28天時(shí)長(zhǎng),已經(jīng)達(dá)到了學(xué)界公認(rèn)的倫理上限,研究人員不得不終止試驗(yàn),對(duì)這些本可繼續(xù)在人造子宮中發(fā)育的胎羊進(jìn)行安樂(lè)死處理,導(dǎo)致根本無(wú)從觀察其后續(xù)生命發(fā)展情況。
受限于此,連動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的成功性尚需要打一個(gè)大大的問(wèn)號(hào),人體試驗(yàn)無(wú)法獲批,也就在意料之內(nèi)、情理之中。
1996年,世界上第一只體細(xì)胞克隆動(dòng)物綿羊多莉誕生,“無(wú)性繁殖”的成功預(yù)言著生物技術(shù)時(shí)代的來(lái)臨。該研究被美國(guó)《科學(xué)》雜志評(píng)為1997年世界十大科技進(jìn)步的第一項(xiàng),但同時(shí)也遭遇了極為激烈的倫理爭(zhēng)議。
無(wú)疑,人造子宮代表著又一個(gè)巨大的轉(zhuǎn)型飛躍。但研究的走向是造福更多人,還是異化為“批發(fā)人類”的“潘多拉魔盒”,從技術(shù)發(fā)展到倫理論證,現(xiàn)在都只是個(gè)開頭。
責(zé)任編輯吳陽(yáng)煜 wyy@nfcmag.com