閆亞如 謝建平

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)引起的呼吸道傳染病,目前已影響了世界上1/4的人口?！?022年全球結(jié)核病報(bào)告》顯示,2021年全球新發(fā)結(jié)核病患者1060萬例,與2020年相比增加了4.5%。結(jié)核病的發(fā)病率(每年每10萬人口新發(fā)患者例數(shù))在2020至2021年期間上升了3.6%[1]。

結(jié)核分枝桿菌作為一種胞內(nèi)病原體,通過氣溶膠傳播至一個(gè)新的宿主體內(nèi)后,首先被駐留在肺部的肺泡巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞吞噬[2-3]。結(jié)核分枝桿菌表面的病原相關(guān)分子模式刺激宿主細(xì)胞,激活下游炎癥反應(yīng)。作為先天性免疫反應(yīng)過程中的前線細(xì)胞,巨噬細(xì)胞在免疫監(jiān)視、維持組織完整性及穩(wěn)態(tài)、創(chuàng)傷修復(fù)、病原體防御和調(diào)節(jié)炎癥性免疫應(yīng)答等方面發(fā)揮重要作用[4-5]。結(jié)核分枝桿菌感染時(shí),巨噬細(xì)胞根據(jù)刺激的不同極化為經(jīng)典激活的“M1”型或選擇性激活的“M2”型,或者是介于兩者之間[6-8]。關(guān)于免疫代謝的最新研究表明,巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)與代謝密切相關(guān)。巨噬細(xì)胞感染的早期階段以M1型極化為標(biāo)志,依賴糖酵解進(jìn)行能量供應(yīng),并伴隨著氧化/抗氧化防御應(yīng)答、精氨酸代謝、生物活性脂質(zhì)合成等通路的上調(diào)[9]。M2型巨噬細(xì)胞則利用氧化磷酸化和脂肪酸氧化來維持其功能[10]。那么巨噬細(xì)胞代謝重編程是如何影響炎癥性反應(yīng)的呢?目前巨噬細(xì)胞應(yīng)對(duì)結(jié)核分枝桿菌的免疫反應(yīng)和各種細(xì)胞因子所起的作用愈加清楚。已有證據(jù)表明,結(jié)核分枝桿菌感染部位代謝的改變可改變細(xì)胞因子的產(chǎn)生[11]。白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1)作為先天性免疫的有效調(diào)節(jié)劑對(duì)代謝十分敏感。筆者主要綜述了在結(jié)核分枝桿菌感染過程中,IL-1在巨噬細(xì)胞抗結(jié)核分枝桿菌免疫應(yīng)答和代謝重編程中的作用。

一、IL-1概述

白細(xì)胞介素包括一系列的細(xì)胞因子,其中一些已經(jīng)被證明在宿主-病原體相互作用的過程中起關(guān)鍵作用。在IL-1家族的11個(gè)成員(表1)中,IL-1已經(jīng)成為越來越多的全身性和局部性炎癥性疾病的治療靶點(diǎn)。

表1 白細(xì)胞介素-1家族成員比較

(一)結(jié)核分枝桿菌感染過程中IL-1的產(chǎn)生的調(diào)控

結(jié)核分枝桿菌感染期間IL-1的釋放對(duì)宿主層面的病原體免疫防御至關(guān)重要。先天性免疫細(xì)胞,如炎癥性單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞是IL-1的主要來源[20-21]。IL-1β起初以pro-IL-1β前體的形式分泌,之后通過炎癥小體和caspase-1的激活裂解為活性形式[22]。但I(xiàn)L-1α不需要caspase-1的處理。結(jié)核分枝桿菌感染細(xì)胞后,有多種途徑可引起IL-1β的產(chǎn)生。免疫細(xì)胞表面模式識(shí)別受體和細(xì)菌的病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMP)結(jié)合引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)。細(xì)胞表面的多種受體如TLR(toll-like receptors)、NLR(nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat-containing receptors)、CLRs(C-type lectin receptors)、cGAS等已被證明可分別與結(jié)核分枝桿菌表面成分相互作用。細(xì)胞表面Toll樣受體、細(xì)胞因子受體(IL-1R、TNFα、IFNAR)識(shí)別病原相關(guān)分子模式或被內(nèi)源性細(xì)胞因子誘導(dǎo),從而激活核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)途徑導(dǎo)致NLRP3(NOD-like receptor protein 3, NLRP3)、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD,ASC)、Pro-IL-1β、Pro-caspase-11、Pro-IL-18的激活。在結(jié)核分枝桿菌感染的過程中,caspase-1不是介導(dǎo)IL-1產(chǎn)生的唯一途徑[23-25]。在樹突狀細(xì)胞等其他類型的細(xì)胞中,結(jié)核分枝桿菌可激活caspase-8依賴性炎癥小體[24]。Dectin-1作為胞外傳感器被結(jié)核分枝桿菌誘導(dǎo)后,導(dǎo)致Sky-依賴性的CARD9-Bcl-10-MALT1復(fù)合體的形成從而導(dǎo)致IL-1β的轉(zhuǎn)錄,并伴隨著介導(dǎo)pro-IL-1β加工的MALT1-caspase-8-ASC復(fù)合體的形成與激活[26]。同樣也有其他研究顯示結(jié)核分枝桿菌臨床菌株采用獨(dú)特的獨(dú)立于caspase-1的途徑刺激巨噬細(xì)胞分泌IL-1β[25]。因此,IL-1β的處理和分泌是一個(gè)依賴于多個(gè)傳感器和效應(yīng)器的復(fù)雜過程。

(二)IL-1的加工處理和翻譯后修飾

IL-1α和IL-β在基因組上相鄰,位于2號(hào)染色體的長(zhǎng)臂上,分別由不同的基因編碼。根據(jù)同源序列比對(duì)發(fā)現(xiàn)其DNA序列的相似性為45%[27]。IL-1α和IL-1β的晶體結(jié)構(gòu)已經(jīng)確定。都有12個(gè)β-strand 形成的三折對(duì)稱結(jié)構(gòu)(β-trefoil fold)[28]。但與IL-1β不同的是,IL-1α在其N端有一個(gè)額外的β-strand,進(jìn)一步穩(wěn)定了整個(gè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)[29]。因此,高度相似的空間折疊方式使它們都能與相同的受體結(jié)合并傳輸信號(hào)。IL-1α/β均以前體的形式(pro-IL-1α/β)產(chǎn)生。與前體形式相比,其切割后的成熟形式具有更高的活性[30]。Pro-IL-1α和pro-IL-1β的切割位點(diǎn)如圖1所示。除上述切割位點(diǎn)外,IL-1β在第133、第200、第269位絲氨酸處和140位酪氨酸處發(fā)生磷酸化;在第132位賴氨酸處發(fā)生泛素化。與IL-1β相比,IL-1α有其他幾個(gè)翻譯后修飾位點(diǎn):(1)pro-IL-1α在第82位賴氨酸處發(fā)生乙?；?影響其亞細(xì)胞定位[31];(2)pro-IL-1α在第90位絲氨酸處發(fā)生磷酸化[32];(3)pro-IL-1α同樣在第82位賴氨酸處發(fā)生N-豆蔻?；痆33],有助于其對(duì)膜的特異性靶向。IL-1α和β的加工處理方式如圖1所示。

注 人源IL-1α由271個(gè)氨基酸組成,可以被鈣蛋白酶(calpain)、彈性蛋白酶(elastase)、顆粒酶B(granzyme B,GzmB)、凝血酶(thrombin)、糜蛋白酶(chymase)、組織蛋白酶G(cathepsin G)和caspase-5切割。IL-1β由269個(gè)氨基酸組成,可被caspase-1、彈性蛋白酶、糜蛋白酶、蛋白酶3(proteinase 3)切割[32,34]圖1 IL-1的加工方式及切割位點(diǎn)

(三)IL-1的分泌方式

蛋白質(zhì)的分泌是細(xì)胞間進(jìn)行信息傳遞的重要步驟。分泌蛋白N端通常具有信號(hào)肽,經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體-質(zhì)膜的常規(guī)途徑被釋放到細(xì)胞外。而IL-1α/β缺乏信號(hào)肽,以非常規(guī)途徑進(jìn)行分泌。Fettelschoss 等[35]提出位于細(xì)胞表面的IL-1α和分泌型的IL-1α分別受到不同的調(diào)節(jié)。膜IL-1α只需要NF-κB的激活,而分泌型的成熟IL-1α還額外需要炎癥小體和caspase-1的激活。盡管炎癥小體和caspase-1被證明與IL-1α的分泌有關(guān),但是IL-1α從細(xì)胞質(zhì)分泌到細(xì)胞外的途徑仍然不清楚。有研究認(rèn)為在IL-1β缺陷的小鼠中不能分泌IL-1α,體外實(shí)驗(yàn)證明了,IL-1α和IL-1β直接結(jié)合共同進(jìn)行分泌[35]。Mandinova等[36]發(fā)現(xiàn)IL-1α的分泌依賴于Cu2+結(jié)合蛋白S100A13。S100A13被認(rèn)為與fibroblast growth factor 1 (FGF1)相關(guān)。FGF1與IL-1α具有高度的蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)[37],因此IL-1α的釋放,可能與FGF1相似,可能通過涉及Cu2+依賴性S100A13的蛋白復(fù)合物的形成,這些復(fù)合物以熔球態(tài)的形式在膜上易位[38]。與IL-1α不同,IL-1β可以以多種途徑離開細(xì)胞:如分泌溶酶體介導(dǎo)的胞吐作用[39-40];質(zhì)膜微囊泡的脫落,轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的直接釋放、含有外泌體的多泡體[41]。 Evavold等[42]證實(shí)了在被激活的吞噬細(xì)胞中,GSDMD可作為成熟IL-1分泌的孔道。在GSDMD缺陷的細(xì)胞中依賴于caspase-1的IL-1β的加工過程可以正常進(jìn)行,但成熟的IL-1β不能被釋放到細(xì)胞外。研究顯示GSDMD孔主要帶負(fù)電荷,有利于成熟的IL-1通過,這說明了GSDMD除調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)之外的重要作用[43]。

二、IL-1信號(hào)途徑在結(jié)核分枝桿菌感染中的作用

IL-1在結(jié)核分枝桿菌感染過程中對(duì)宿主細(xì)胞主要起保護(hù)性作用。在結(jié)核分枝桿菌感染期間,IL-1α 和IL-1β協(xié)作使宿主防御結(jié)核分枝桿菌,并與IL-1RⅠ結(jié)合后觸發(fā)下游生物學(xué)反應(yīng)。IL-1α/β及其受體IL-1R在結(jié)核分枝桿菌感染過程中的作用首先通過在小鼠中的敲除實(shí)驗(yàn)被證明[44-45]。當(dāng)IL-1信號(hào)缺陷時(shí),結(jié)核分枝桿菌感染導(dǎo)致宿主體內(nèi)的細(xì)菌載量及被感染的細(xì)胞的數(shù)目增加,不可控的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)[45-47]。在IL-1RⅠ缺失的條件下,被結(jié)核分枝桿菌感染的髓系巨噬細(xì)胞中TNF-RI的表達(dá)及ROS的產(chǎn)生受到限制,細(xì)胞控制病原體生長(zhǎng)的能力降低[47]。此外,IL-1信號(hào)還可以介導(dǎo)β-葡聚糖在結(jié)核分枝桿菌感染期間誘導(dǎo)訓(xùn)練性免疫的作用,保護(hù)小鼠免受結(jié)核分枝桿菌的侵害[48]。肺泡巨噬細(xì)胞向肺間質(zhì)遷移是肉芽腫形成過程中的關(guān)鍵步驟,由結(jié)核分枝桿菌的ESX-1分泌系統(tǒng)介導(dǎo)[3]。IL-1R信號(hào)在啟動(dòng)適應(yīng)性T細(xì)胞反應(yīng)和肉芽腫形成過程中發(fā)揮獨(dú)特作用。其可以通過控制肺泡巨噬細(xì)胞遷移間接影響結(jié)核分枝桿菌傳播到肺間質(zhì),并進(jìn)一步激活T細(xì)胞應(yīng)答,從而限制病原體的生長(zhǎng)[49]。肉芽腫是結(jié)核分枝桿菌在宿主體內(nèi)存活和擴(kuò)散的部位,但I(xiàn)L-1α缺陷的小鼠經(jīng)結(jié)核分枝桿菌感染后不能在肺部形成肉芽腫。因此,有觀點(diǎn)認(rèn)為IL-1α在結(jié)核分枝桿菌感染的背景下對(duì)細(xì)菌有利[47]。

巨噬細(xì)胞特異性IL-1β的產(chǎn)生在結(jié)核分枝桿菌感染的不同階段以及在不同嚴(yán)重程度的結(jié)核病患者中存在差異[49-50]。使用結(jié)核分枝桿菌特異性抗原刺激人單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞發(fā)現(xiàn),活動(dòng)性肺結(jié)核患者和結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者之間存在不同程度的IL-1β應(yīng)答。與活動(dòng)性肺結(jié)核相比,IL-1β在結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者和未感染者中高表達(dá)[50]。分離自輕度結(jié)核病患者的菌株在刺激來自其他多個(gè)供體的巨噬細(xì)胞后可持續(xù)誘導(dǎo)強(qiáng)烈的細(xì)胞因子反應(yīng)[51]。因此,IL-1的分泌水平可以作為區(qū)分不同結(jié)核病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。IL-1是先天性免疫的重要介質(zhì),但也能夠促進(jìn)炎癥組織損傷。過量的IL-1與中性粒細(xì)胞的流入和肺部炎癥的增加有關(guān),進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)菌負(fù)荷和病亡率升高[52-53]。在結(jié)核病等慢性感染期間,IL-1對(duì)宿主有益的抗細(xì)菌作用必須與預(yù)防免疫病理的需要相平衡。

三、IL-1與代謝重編程

IL-1β作為宿主防御結(jié)核病過程中的關(guān)鍵細(xì)胞因子對(duì)代謝十分敏感[54-55]。在宿主抵抗結(jié)核分枝桿菌感染的過程中,宿主的代謝水平會(huì)發(fā)生重大變化,以便為胞內(nèi)抗感染通路提供腺嘌呤核苷酸三磷酸(ATP)、還原型輔酶Ⅱ(NADPH)等能量。研究顯示,由糖酵解驅(qū)動(dòng)、miR-21靶向的IL-1β的產(chǎn)生過程可影響巨噬細(xì)胞對(duì)結(jié)核分枝桿菌的承載能力[56]。細(xì)胞表面Toll樣受體(TLR2/4)被結(jié)核分枝桿菌相關(guān)成分激活后在24 h內(nèi)可引起代謝途徑從氧化磷酸化向糖酵解的轉(zhuǎn)變[57-58],以及三羧酸循環(huán)(TCA)中間產(chǎn)物的積累。在小鼠來源的巨噬細(xì)胞中已證明代謝向糖酵解的轉(zhuǎn)變對(duì)于IL-1β的轉(zhuǎn)錄是必要的。糖酵解過程的進(jìn)行可驅(qū)動(dòng)缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)的激活;胞內(nèi)累積的琥珀酸鹽能夠增加HIF-1α的穩(wěn)定性并促使其轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核,促進(jìn)IL-1β后期轉(zhuǎn)錄的增加,進(jìn)而限制胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的生長(zhǎng)[59-62]。此外,線粒體中的琥珀酸被琥珀酸脫氫酶氧化后,電子傳遞鏈反向流動(dòng),導(dǎo)致線粒體活性氧的產(chǎn)生,同時(shí)也誘導(dǎo)HIF-1α介導(dǎo)的IL-1β的轉(zhuǎn)錄[63]。HIF-1α的活性同樣受到谷氨酰胺代謝的調(diào)控。巨噬細(xì)胞表面TLR4受體活化后會(huì)增加細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺的攝取[64]。谷氨酰胺作為一種非必須氨基酸能夠增強(qiáng)免疫細(xì)胞的活化[65],是巨噬細(xì)胞M1樣極化以及應(yīng)對(duì)結(jié)核分枝桿菌感染所必須的[66]。其進(jìn)入細(xì)胞后可以分解產(chǎn)生谷氨酸和α-酮戊二酸,后者進(jìn)入三羧酸循環(huán)導(dǎo)致衣康酸和琥珀酸鹽的產(chǎn)生。如上所述,進(jìn)一步穩(wěn)定HIF-1α的活性。衣康酸在巨噬細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)過程中具有雙重性。在結(jié)核分枝桿菌感染的早期階段,衣康酸鹽通過抑制琥珀酸脫氫酶的產(chǎn)生來增加琥珀酸的濃度[67-68],進(jìn)而導(dǎo)致HIF-1α的表達(dá)增加,發(fā)揮促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用。隨著感染的進(jìn)一步發(fā)展,衣康酸鹽濃度升高而行使抗炎癥反應(yīng)的功能。衣康酸鹽的衍生物如衣康酸二甲酯(dimethyl itaconate,DI)和4-辛基衣康酸(4-octyl itaconate,4-OI)均可抑制pro-IL-1β或HIF-1α的活性以發(fā)揮抗炎作用[69-70]。當(dāng)巨噬細(xì)胞處于無谷氨酰胺的環(huán)境中時(shí),IL-1β的釋放減少[71]。因此,谷氨酰胺的分解代謝是結(jié)核分枝桿菌感染期間巨噬細(xì)胞代謝重編程的一個(gè)重要組成部分,影響免疫功能。

有研究顯示,結(jié)核病的嚴(yán)重程度與IL-1,一型干擾素和類二十烷酸的變化相關(guān)。類二十烷酸是源自花生四烯酸的脂質(zhì)介質(zhì),包括前列腺素(prostaglandin,PG)、消退素(resolvins)、脂氧素(lipoxins,LX)和白三烯(leukotriene,LT)[72]。已有研究表明,前列腺素E合成酶(ptges)缺陷的小鼠對(duì)結(jié)核分枝桿菌感染更為敏感[73]。IL-1可通過誘導(dǎo)“類二十烷酸”抑制Ⅰ型干擾素的過度產(chǎn)生和促進(jìn)對(duì)細(xì)菌的遏制,從而賦予宿主對(duì)細(xì)菌的抗性。在沒有IL-1信號(hào)的情況下,在結(jié)核分枝桿菌感染的IL-1r1-/-小鼠的肺泡灌洗液中前列腺素E2(PGE2)和前列腺素F2α(PGF2α)顯著減少。因此,抑制Ⅰ型IFN及其促細(xì)菌活性是IL-1和PGE2介導(dǎo)宿主抗結(jié)核的主要機(jī)制[54]。綜上所述,IL-1作為細(xì)胞代謝與免疫之間的橋梁,在宿主對(duì)結(jié)核分枝桿菌感染的免疫中起關(guān)鍵作用(圖2)。

注 TCA(tricarboxylic acid cycle,TCA cycle):三羧酸循環(huán);OXPHOS(oxidative phosphorylation):氧化磷酸化;GDH(glutamate dehydrogenase):谷氨酸脫氫酶;PGE2(Prostaglandin E2):前列腺素E2;TLR:Toll樣受體圖2 結(jié)核分枝桿菌感染期間巨噬細(xì)胞代謝重編程對(duì)IL-1的調(diào)控[53]

四、IL-1與其他細(xì)胞因子之間的串?dāng)_

干擾素是宿主細(xì)胞響應(yīng)病原體或腫瘤細(xì)胞的存在而釋放的細(xì)胞因子[74]。干擾素根據(jù)其受體種類、基因序列的相似程度和染色體位置而分為以下3種類型:Ⅰ型干擾素(IFN-α、IFNβ/ε/κ/ω)、Ⅱ型干擾素(IFN-γ)和Ⅲ型干擾素[ IFN-λ1 (IL-29)、IFN-λ2 (IL-28A)、IFN-λ3 (IL-28B)、IFN-λ4 ][75-77]。在結(jié)核分枝桿菌感染過程中,Ⅰ型干擾素被認(rèn)為主要起抗炎作用,促進(jìn)病原體在體內(nèi)的發(fā)展。IFNα/β一方面抑制iNOS、IL-12p40、IL-1 α和IL-1 β的產(chǎn)生,另一方面誘導(dǎo)免疫抑制介質(zhì)IL-10和IL1Ra (又稱“Il1rn基因”)的產(chǎn)生,從而破壞宿主細(xì)胞對(duì)結(jié)核分枝桿菌的防御功能[78]。經(jīng)結(jié)核分枝桿菌感染的小鼠使用Ⅰ型干擾素的誘導(dǎo)劑Poly-ICLC處理后,肺部表現(xiàn)出病理上的惡化及細(xì)菌負(fù)荷的增加[79]。有研究表明,經(jīng)結(jié)核分枝桿菌感染的IL-1R-/-小鼠肺部,IFN-β的mRNA水平及蛋白水平均顯著升高。在IL-1r-/-BMDM中阻斷Ⅰ型干擾素信號(hào)后,胞內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌載量顯著降低。上述IL-1對(duì)Ⅰ型IFN的抑制作用由前列腺素E2介導(dǎo)[54]。腫瘤壞死因子是調(diào)節(jié)胞內(nèi)促進(jìn)炎癥反應(yīng)環(huán)境的主要細(xì)胞因子之一。在結(jié)核分枝桿菌感染期間,TNF在維持肉芽腫形成方面起著至關(guān)重要的作用[80]。TNF或其受體缺失導(dǎo)致炎癥過程加劇,細(xì)菌清除受損,最終導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌在體內(nèi)的傳播及宿主的死亡[81]。IL-1 可與腫瘤壞死因子發(fā)揮協(xié)同作用。結(jié)核分枝桿菌感染過程中,IL-1和TNF-α的相互依賴,控制TNF-α依賴的效應(yīng)因子的功能[47]。在沒有IL-1信號(hào)缺陷的情況下,結(jié)核分枝桿菌感染過程中新募集的具有Ly6Ghigh標(biāo)記的髓系細(xì)胞不能上調(diào)腫瘤壞死因子受體Ⅰ (TNF-RI)和產(chǎn)生活性氧,導(dǎo)致病原體控制受損,TNF的存在對(duì)細(xì)胞沒有保護(hù)性作用。上述IL-1與干擾素、TNF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)之間的相互依賴影響結(jié)核分枝桿菌在宿主內(nèi)的結(jié)局,了解IL-1與其他細(xì)胞因子之間的相互串?dāng)_在觸發(fā)宿主對(duì)結(jié)核分枝桿菌耐受的先天機(jī)制中的作用可以為開發(fā)通過調(diào)節(jié)先天免疫途徑來限制活動(dòng)性結(jié)核病發(fā)病率和結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率的方法和藥物提供基本原理。

五、結(jié)論

IL-1是結(jié)核病免疫應(yīng)答過程的基本參與者。其最大的特點(diǎn)就是其在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)水平的復(fù)雜調(diào)控。IL-1應(yīng)答的失調(diào)將導(dǎo)致多種免疫病理性和自身免疫性疾病的發(fā)生。目前對(duì)于結(jié)核分枝桿菌與宿主代謝之間的相互作用的深入了解,使我們意識(shí)到巨噬細(xì)胞代謝的激活和轉(zhuǎn)變對(duì)于控制結(jié)核分枝桿菌感染至關(guān)重要。IL-1作為免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵效應(yīng)因子,在結(jié)核分枝桿菌感染過程中對(duì)機(jī)體起保護(hù)作用。同時(shí)由于IL-1對(duì)代謝敏感的特殊性,將代謝重編程與免疫反應(yīng)聯(lián)系起來。這對(duì)于了解宿主應(yīng)對(duì)結(jié)核分枝桿菌的防御機(jī)制具有較大意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)閆亞如:文獻(xiàn)檢索、撰寫論文;謝建平:指導(dǎo)和完善論文