王盼盼，田德橋

（軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院，北京 100071）

1958 年美國(guó)建立了國(guó)防高級(jí)研究計(jì)劃局（Defense Advanced Research Projects Agency，DARPA），其使命和宗旨是對(duì)國(guó)家安全相關(guān)的突破性技術(shù)進(jìn)行關(guān)鍵性投資。自成立以來(lái)，DARPA 通過與美國(guó)乃至全球的高水平科研院所、軍工企業(yè)展開多元化合作，創(chuàng)新發(fā)展了大量先進(jìn)武器技術(shù)和軍民兩用技術(shù)，如互聯(lián)網(wǎng)、隱形戰(zhàn)機(jī)、全球定位系統(tǒng)和腦控假肢等。近30 年來(lái)，隨著生物科技的不斷發(fā)展和生物恐怖主義、突發(fā)傳染病以及生物技術(shù)濫用等生物威脅加劇，DARPA 在生命科學(xué)領(lǐng)域，特別是生物防御領(lǐng)域進(jìn)行了戰(zhàn)略性投入，部署了大量相關(guān)科研項(xiàng)目[1-2]。2014 年DAPRA 成立生物技術(shù)辦公室（Biological Technologies Office，BTO），其生命科學(xué)相關(guān)研究緊緊圍繞美軍作戰(zhàn)需求，瞄準(zhǔn)未來(lái)科技前沿，布局合成生物學(xué)、感染性疾病應(yīng)對(duì)和神經(jīng)科學(xué)3 個(gè)領(lǐng)域的研究體系，并取得了大量研究成果[1,3-4]。

本文梳理分析了DARPA 生物防御研究戰(zhàn)略布局的發(fā)展脈絡(luò)和2000—2019 年的生物防御科研項(xiàng)目部署情況，分析了DARPA 生物防御科研項(xiàng)目的主要特點(diǎn)。

1 DARPA生物防御科研項(xiàng)目形成背景及相關(guān)發(fā)展戰(zhàn)略

自冷戰(zhàn)開始以來(lái)，美國(guó)國(guó)防部和DARPA 對(duì)于影響戰(zhàn)爭(zhēng)形勢(shì)和國(guó)家安全的武器技術(shù)的研究一直聚焦于物理和數(shù)學(xué)科學(xué)方向，且一直延續(xù)到了20 世紀(jì)90 年代。冷戰(zhàn)結(jié)束以后，受蘇聯(lián)生物武器計(jì)劃、伊拉克生物武器計(jì)劃以及東京沙林毒氣事件等生物恐怖事件影響，美國(guó)國(guó)防部意識(shí)到其面臨的生物戰(zhàn)威脅與日俱增，開始部署大量的生物武器防御項(xiàng)目[5-7]。在此背景下，DARPA 開始將生物戰(zhàn)防御與生物恐怖應(yīng)對(duì)納入其科研項(xiàng)目體系中：1996 年，DARPA 新增設(shè)了非常規(guī)對(duì)策計(jì)劃辦公室，開始布局應(yīng)對(duì)生物戰(zhàn)威脅的科研項(xiàng)目[5]；1997 年，正式啟動(dòng)了“生物戰(zhàn)防御”（Biological Warfare Defense）項(xiàng)目單元，當(dāng)年的年度經(jīng)費(fèi)預(yù)算為6 160 萬(wàn)美元，主要用于開發(fā)進(jìn)行生物武器襲擊后果管理的計(jì)算機(jī)軟件工具、檢測(cè)環(huán)境中病原體和生物毒素的傳感器、快速鑒別疾病成因的診斷技術(shù)以及預(yù)防感染或增強(qiáng)人體抵御病原體或毒素能力的新方法[6]。1997 年DARPA 啟動(dòng)“生物戰(zhàn)防御”項(xiàng)目時(shí)，時(shí)任DARPA 主任拉里·林恩（Larry Lynn）要求相關(guān)科研人員要為了革命性的目標(biāo)而努力，并將DARPA 在生物學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展目標(biāo)確定為創(chuàng)造一個(gè)“生物星球大戰(zhàn)”（Star Wars of Biology）[8]。

DARPA 重視發(fā)展以生物防御能力建設(shè)為核心的生物技術(shù)研究還體現(xiàn)在其歷次發(fā)布的戰(zhàn)略規(guī)劃中。2003 年2 月，DARPA 發(fā)布的《戰(zhàn)略計(jì)劃》（Strategic Plan）詳細(xì)描述了DARPA 八大重點(diǎn)研究領(lǐng)域。其中第一個(gè)重點(diǎn)研究領(lǐng)域?yàn)榉纯郑–ounter-Terrorism），其中包括部分生物戰(zhàn)防御相關(guān)內(nèi)容。在該戰(zhàn)略計(jì)劃中DARPA 首次提出“生物學(xué)革命”（Bio-Revolution）重點(diǎn)研究領(lǐng)域，旨在廣泛而全面地利用現(xiàn)代生物科技，使美國(guó)軍隊(duì)更健康、安全和高效，該領(lǐng)域包括“保護(hù)軍人人力資本”（Protecting Human Assets）、“增強(qiáng)系統(tǒng)效能”（Enhanced System Performance）、“增強(qiáng)人員表現(xiàn)”（Enhanced Human Performance）和開發(fā)上述3 個(gè)領(lǐng)域未包含的“工具”（Tools）4 個(gè)部分?！氨Ｗo(hù)軍人人力資本”主要是指生物戰(zhàn)防御和戰(zhàn)傷救治。2007 年2 月，DARPA 發(fā)布的《國(guó)防高級(jí)研究計(jì)劃局戰(zhàn)略計(jì)劃》（Defense Advanced Research Projects Agency Strategic Plan）將2003 版《戰(zhàn)略計(jì)劃》中“反恐”戰(zhàn)略重點(diǎn)的生物戰(zhàn)防御部分融入“生物學(xué)革命”戰(zhàn)略重點(diǎn)的“保護(hù)軍人人力資本”部分。2015 年3 月，DARPA 發(fā)布的《服務(wù)于國(guó)家安全的突破性技術(shù)》（Breakthrough Technologies for National Security）報(bào)告中設(shè)定DARPA 4 項(xiàng)主要戰(zhàn)略投資領(lǐng)域的第3 個(gè)領(lǐng)域?yàn)椤榜{馭生物系統(tǒng)”。在這個(gè)領(lǐng)域中，DARPA 的工作包括加速合成生物學(xué)研究進(jìn)步、應(yīng)對(duì)感染性疾病和掌握新的神經(jīng)生物學(xué)技術(shù)。其應(yīng)對(duì)感染性疾病工作的目標(biāo)包括發(fā)展遺傳和免疫技術(shù)來(lái)探測(cè)、診斷和治療感染性疾病、研究病毒的進(jìn)化、預(yù)測(cè)突變方式和開發(fā)藥品疫苗等。2019 年8 月，DARPA 發(fā)布的2019 戰(zhàn)略框架文件《面向國(guó)家安全創(chuàng)建技術(shù)突破和新能力》（Creating Technology Breakthroughs and New Capabilities for National Security）中確定了其未來(lái)創(chuàng)新的4 個(gè)戰(zhàn)略方向：維護(hù)國(guó)家安全、威懾并戰(zhàn)勝高端對(duì)手、開展維穩(wěn)工作和推動(dòng)科技領(lǐng)域的基礎(chǔ)性研究，其中主動(dòng)生物監(jiān)測(cè)和生物威脅應(yīng)對(duì)是維護(hù)國(guó)家安全戰(zhàn)略方向的重要組成部分[9]。

2 DARPA生物防御科研項(xiàng)目概況

DARPA 自啟動(dòng)“生物戰(zhàn)防御”項(xiàng)目以來(lái)，部署了大量生物防御科研項(xiàng)目。本文從DARPA 官網(wǎng)、美國(guó)基金資助查詢系統(tǒng)、生物防御相關(guān)新聞報(bào)道網(wǎng)站以及部分承擔(dān)機(jī)構(gòu)的官方網(wǎng)站等來(lái)源梳理分析了2000—2019 年DARPA 部署的47 項(xiàng)生物防御科研項(xiàng)目情況。

2.1 2000—2019 年DARPA 生物防御科研項(xiàng)目年度立項(xiàng)數(shù)及經(jīng)費(fèi)投入情況

2000—2019 年，DARPA 共部署生物防御科研項(xiàng)目47 項(xiàng)，經(jīng)費(fèi)投入至少11.3 億美元。其中2018 年立項(xiàng)數(shù)最多且投入經(jīng)費(fèi)最多，共立項(xiàng)6 項(xiàng)，投入經(jīng)費(fèi)約1.8 億美元。如圖1 所示，從年度立項(xiàng)數(shù)趨勢(shì)看，DARPA 生物防御科研年度立項(xiàng)數(shù)呈現(xiàn)一定的波動(dòng)性，結(jié)合相關(guān)年度生物安全領(lǐng)域發(fā)生的標(biāo)志性事件及DARPA 自身的戰(zhàn)略規(guī)劃可以發(fā)現(xiàn)，DARPA 生物防御科研項(xiàng)目部署與一些重要事件有所關(guān)聯(lián)。如2001 年“炭疽郵件”事件、2009 年H1N1 流感暴發(fā)后DARPA 均有針對(duì)性地部署了多個(gè)相關(guān)科研項(xiàng)目。2014 年生物技術(shù)辦公室成立后，生物防御類科研項(xiàng)目呈現(xiàn)出年度立項(xiàng)數(shù)增多的態(tài)勢(shì)。從項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)資助看，DARPA 多數(shù)生物防御科研項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)投入較大，如“兼具預(yù)防和治療的自動(dòng)診斷技術(shù)”項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)接近1.8 億美元。其他獲得經(jīng)費(fèi)資助較多的項(xiàng)目還有“建筑物免疫”“大流行病預(yù)防平臺(tái)”“預(yù)言（病毒進(jìn)化預(yù)測(cè)）”等項(xiàng)目（見表1）。

表1 2000—2019 年DARPA 生物防御科研項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)投入前20 名的情況

圖1 2000—2019 年DARPA 生物防御科研項(xiàng)目立項(xiàng)及經(jīng)費(fèi)投入情況

2.2 DARPA 生物防御科研項(xiàng)目各研究領(lǐng)域立項(xiàng)情況

從研究領(lǐng)域布局看，DARPA 生物防御研究注重全鏈條應(yīng)對(duì)，部署涵蓋了預(yù)測(cè)、預(yù)防、診斷和治療等生物防御研究的主要環(huán)節(jié)。在2000—2019 年部署的47 個(gè)項(xiàng)目中，預(yù)測(cè)類項(xiàng)目共6 項(xiàng)，包括藥物疫苗安全性與有效性類3 項(xiàng)和病原體毒力類3 項(xiàng)；預(yù)防類項(xiàng)目共19 項(xiàng)，包括疫苗及免疫類5 項(xiàng)、生物監(jiān)測(cè)類14 項(xiàng)；診斷類項(xiàng)目4 項(xiàng)；治療類項(xiàng)目8 項(xiàng)，包括治療方法類5 項(xiàng)和規(guī)?；苽漕? 項(xiàng)；其他類項(xiàng)目10 項(xiàng)（見表2）。DARPA 部署最多的生物防御科研項(xiàng)目為生物監(jiān)測(cè)類項(xiàng)目。

表2 2000—2019 年DARPA 生物防御科研項(xiàng)目概覽

2.3 DARPA 生物防御科研項(xiàng)目主要研究階段

根據(jù)DARPA 生物防御科研項(xiàng)目研究目標(biāo)和研究?jī)?nèi)容的側(cè)重點(diǎn)不同，以2009 年H1N1 流感暴發(fā)和2014 年生物技術(shù)辦公室成立為兩個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)，將DARPA 生物防御科研項(xiàng)目分為以下3 個(gè)階段。

2.3.1 側(cè)重生物戰(zhàn)及生物恐怖主義應(yīng)對(duì)階段（1997—2009 年）

該階段為1997 年“生物戰(zhàn)防御”項(xiàng)目啟動(dòng)至2009 年H1N1 流感暴發(fā)，DARPA 生物防御研究主要目的是應(yīng)對(duì)來(lái)自敵對(duì)國(guó)家的潛在生物戰(zhàn)威脅和恐怖組織的生物恐怖主義威脅。

DARPA 生物防御研究源于1997 年啟動(dòng)的“生物戰(zhàn)防御”項(xiàng)目，主要包括6 個(gè)研究重點(diǎn)，即治療措施、高級(jí)傳感器、高級(jí)診斷方法、生物武器襲擊后果管理工具、空氣和水凈化設(shè)備以及潛在生物威脅劑的基因測(cè)序。該項(xiàng)目單元具體部署了“非常規(guī)病原體應(yīng)對(duì)”（Unconventional Pathogen Countermeasures）、“環(huán)境生物傳感器”（Environmental Biosensors）、“基于組織的傳感器”（Tissue-Based Sensors）、“高級(jí)醫(yī)學(xué)診斷”（Advanced Medical Diagnostics）、“高級(jí)后果管理”（Advanced Consequence Management）、“空氣與水凈化”（Air and Water Purification）和“病原體基因組測(cè)序”（Pathogen Genomic Sequencing）等項(xiàng)目。2001 年“9·11”恐怖襲擊事件和隨后發(fā)生的“炭疽郵件”事件，導(dǎo)致美國(guó)國(guó)防戰(zhàn)略轉(zhuǎn)向全球反恐，其中“炭疽郵件”事件也被認(rèn)為是國(guó)際生物安全形勢(shì)的“分水嶺”，由此美國(guó)及全球各國(guó)開始加強(qiáng)生物防御研究[10]。在戰(zhàn)略規(guī)劃層面，DARPA“生物戰(zhàn)防御”項(xiàng)目被歸屬到“反恐”研究領(lǐng)域。與此同時(shí)，該階段DARPA 生物防御研究的整體框架逐漸形成。

該階段DARPA 生物防御科研項(xiàng)目主要包括以下5 個(gè)類別。（1）襲擊前情報(bào)獲取或人群免疫。具有代表性的研究有免疫佐劑類項(xiàng)目，如CpG（胞嘧啶-磷酸-鳥苷酸）相關(guān)研究。（2）襲擊中生物監(jiān)測(cè)類項(xiàng)目。這類項(xiàng)目主要包括各類生物威脅傳感器研究。代表性研究包括：2001 年部署的“風(fēng)險(xiǎn)基因評(píng)估”項(xiàng)目，旨在開發(fā)一種能夠檢測(cè)任何類型病原體的通用傳感器；2003 年部署的“生物氣溶膠的光譜傳感”項(xiàng)目,旨在利用生物威脅劑的光學(xué)特征，開發(fā)一種響應(yīng)時(shí)間小于1 min、具有良好靈敏度和低誤報(bào)率的生物威脅劑檢測(cè)傳感器；2004 年部署的“手持式等溫銀標(biāo)準(zhǔn)傳感器”項(xiàng)目，旨在開發(fā)一種手持式傳感器，以快速鑒定細(xì)菌、病毒、毒素等生物威脅劑。（3）襲擊后基于建筑物的人員保護(hù)。主要包括2001 年部署的“建筑物防護(hù)”（Immune Building）項(xiàng)目及后續(xù)部署的數(shù)項(xiàng)項(xiàng)目，主要致力于開發(fā)基于建筑物基礎(chǔ)設(shè)施的抵御生物或化學(xué)戰(zhàn)劑在建筑內(nèi)部擴(kuò)散的技術(shù)。（4）襲擊后醫(yī)學(xué)應(yīng)對(duì)措施研究。這類研究是由“生物戰(zhàn)防御”項(xiàng)目單元部署的“非常規(guī)病原體應(yīng)對(duì)”項(xiàng)目發(fā)展而來(lái)的，主要致力于廣譜生物戰(zhàn)劑治療方式相關(guān)研究。其他相關(guān)項(xiàng)目包括：2003 年部署的“快速疫苗評(píng)估”項(xiàng)目，旨在通過構(gòu)建一種人工免疫系統(tǒng)，在體外快速、可靠地評(píng)估生物威脅劑在人類免疫系統(tǒng)中引起的反應(yīng)；2006 年部署的“加速藥品生產(chǎn)”項(xiàng)目，旨在利用植物新型生產(chǎn)平臺(tái)，在12 周內(nèi)生產(chǎn)出300 萬(wàn)劑符合良好生產(chǎn)規(guī)范（good manufacturing practice，GMP）的疫苗或單克隆抗體。（5）襲擊后環(huán)境處理類研究。這類研究致力于生物襲擊后針對(duì)受污染環(huán)境的去污處理。相關(guān)研究包括：2004 年部署的“自潔凈表面”項(xiàng)目，旨在開發(fā)一種具有自我清潔功能、可以消殺微生物的涂層材料；2002 年部署的“基于二氧化氯的建筑物生物戰(zhàn)劑污染清除”項(xiàng)目，旨在開發(fā)基于二氧化氯的氣體洗消技術(shù)。

2.3.2 開始注重大規(guī)模感染性疾病應(yīng)對(duì)階段（2009—2014 年）

2009 年H1N1 流感在美國(guó)暴發(fā)，并迅速發(fā)展為全球性大流感，造成大量人員感染死亡。H1N1 流感暴發(fā)后，DARPA 生物防御研究開始注重大規(guī)模感染性疾病應(yīng)對(duì)相關(guān)研究，并部署了一系列相關(guān)項(xiàng)目。

H1N1 流感暴發(fā)初期，DARPA 通過審查其既往研究項(xiàng)目，以2006 年部署的“加速藥品生產(chǎn)”項(xiàng)目為基礎(chǔ)，于2009年5月發(fā)起了“藍(lán)天使（H1N1加速）”計(jì)劃，旨在提升美軍快速靈活應(yīng)對(duì)自然發(fā)生或人為制造的大流行性疾病的能力。該計(jì)劃包括3 個(gè)子項(xiàng)目：健康與疾病預(yù)測(cè)（Predicting Health and Disease）項(xiàng)目，旨在預(yù)測(cè)疾病的過程、癥狀的嚴(yán)重程度、患者的傳染性等，由美國(guó)斯坦福國(guó)際研究院承擔(dān)；體外分子免疫構(gòu)建（Modular Immune In vitro Constructs）項(xiàng)目，為“快速疫苗評(píng)估”項(xiàng)目的一部分，由Pasteur-VaxDesign 公司承擔(dān)；“加速藥品生產(chǎn)”項(xiàng)目，主要由得克薩斯農(nóng)工大學(xué)和Medicago 公司承擔(dān)，2012 年Medicago 公司利用基于植物的生產(chǎn)平臺(tái)在1 個(gè)月內(nèi)生產(chǎn)了1 000 萬(wàn)支H1N1 流感疫苗。

H1N1 流感暴發(fā)以后，DARPA 意識(shí)到全球具有高度傳染性的新發(fā)突發(fā)病原體出現(xiàn)的頻率正在不斷增加，且人工合成生物威脅劑成為可能，這對(duì)部署在全球各地的美軍形成了較大威脅。2009年6月，DARPA 宣布開展“七天生物防御”項(xiàng)目。該項(xiàng)目旨在尋求高度創(chuàng)新的方法應(yīng)對(duì)任何已知或未知、自然發(fā)生或人為蓄意產(chǎn)生的生物劑威脅，主要技術(shù)領(lǐng)域包括廣譜抗病毒藥物、中和抗體和其他創(chuàng)新性醫(yī)療應(yīng)對(duì)措施開發(fā)等；從2010 年開始，DARPA 圍繞核酸疫苗技術(shù)、生物威脅劑即時(shí)檢測(cè)和新型靶向給藥工具等技術(shù)陸續(xù)部署了一系列項(xiàng)目，并形成了一個(gè)綜合性的項(xiàng)目——“兼具預(yù)防和治療的自動(dòng)診斷技術(shù)”。該項(xiàng)目取得了大量研究成果，并成為日后數(shù)個(gè)DARPA 感染性疾病應(yīng)對(duì)相關(guān)項(xiàng)目的基礎(chǔ)。2006 年DARPA 部署的“加速藥品生產(chǎn)”項(xiàng)目開展的研究證明，基于植物的新型生產(chǎn)平臺(tái)能夠加速疫苗的生產(chǎn)，然而在缺乏臨床前安全性和有效性數(shù)據(jù)的支撐及對(duì)疫苗或藥物的毒理學(xué)廣泛認(rèn)知的情況下，無(wú)法啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。因此，DARPA于2011年9月啟動(dòng)了“微生理系統(tǒng)”項(xiàng)目，旨在開發(fā)一種工程化的體外人體組織模擬平臺(tái)，以模擬藥物或疫苗與人類生理系統(tǒng)的相互作用，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)藥物或疫苗的安全性、有效性和藥代動(dòng)力學(xué)。

2.3.3 多元化生物防御研究階段（2014 年至今）

2014 年生物技術(shù)辦公室的成立標(biāo)志美軍已深刻認(rèn)識(shí)到生物技術(shù)在國(guó)防安全層面的巨大價(jià)值。生物技術(shù)辦公室的任務(wù)重點(diǎn)是融合生物學(xué)、工程學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等學(xué)科，將生物技術(shù)的巨大潛力應(yīng)用于國(guó)家安全領(lǐng)域。在該階段DARPA 生物防御科研項(xiàng)目呈現(xiàn)出多元化的發(fā)展趨勢(shì)，除了繼續(xù)強(qiáng)化大規(guī)模感染性疾病應(yīng)對(duì)的相關(guān)研究外，DARPA 生物防御研究開始布局抗生素耐藥、農(nóng)業(yè)生物防御以及生物技術(shù)安全等領(lǐng)域，在技術(shù)層面注重合成生物學(xué)、基因編輯技術(shù)在生物防御研究中的應(yīng)用。

為了應(yīng)對(duì)多重耐藥病原體帶來(lái)的生物威脅，2014 年DARPA 部署了病原體捕食者（Pathogen Predators）項(xiàng)目，旨在研究以噬菌蛭弧菌（Bdellovibrio）和Micavibrio 菌作為耐藥性病原體和生物威脅病原體引發(fā)感染的治療方法；2015 年DARPA 部署了“宿主耐受技術(shù)”（Technologies for Host Resilience，THoR）項(xiàng)目，旨在通過耐受的生物學(xué)機(jī)制，開發(fā)突破性干預(yù)措施，以提高患者自身耐受多種病原體的能力；針對(duì)農(nóng)業(yè)領(lǐng)域面臨的生物威脅，2016 年DARPA 部署了“昆蟲聯(lián)盟”項(xiàng)目，旨在利用昆蟲攜帶的植物病毒對(duì)成熟植物進(jìn)行基因治療；針對(duì)基因編輯技術(shù)濫用或誤用帶來(lái)的潛在威脅，為提高基因編輯技術(shù)的安全性和有效性，確保美國(guó)在基因編輯領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，2016 年DARPA部署了“安全基因”項(xiàng)目；為應(yīng)對(duì)經(jīng)蚊蟲傳播登革熱、瘧疾等疾病對(duì)美軍作戰(zhàn)人員造成的威脅，2019 年DARPA 部署了“重新引導(dǎo)”（ReVector）項(xiàng)目，旨在通過精確安全地修飾人體皮膚微生物組改變皮膚氣味，以降低人體對(duì)蚊蟲媒介的吸引。

2.4 DARPA 生物防御科研項(xiàng)目主要承擔(dān)機(jī)構(gòu)

2000—2019 年，有來(lái)自全球的232 個(gè)機(jī)構(gòu)參與承擔(dān)了DARPA 生物防御科研項(xiàng)目，從承擔(dān)機(jī)構(gòu)類型看，包含企業(yè)、高校、研究院所和醫(yī)院等各類機(jī)構(gòu)。一些大型企業(yè)與國(guó)際知名高校或研究院獲得了較多的經(jīng)費(fèi)。獲得資助經(jīng)費(fèi)最多的5 家機(jī)構(gòu)為：莫德納公司，獲資助9 370 萬(wàn)美元，承擔(dān)了兼具預(yù)防和治療的自動(dòng)診斷技術(shù)和全球核酸按需制備 2 項(xiàng)項(xiàng)目的研究；哈佛大學(xué)，獲資助6 601 萬(wàn)美元，承擔(dān)了微生理系統(tǒng)和預(yù)言（病毒進(jìn)化預(yù)測(cè)）等8 項(xiàng)項(xiàng)目的研究；亞利桑那州立大學(xué)，獲資助4 119 萬(wàn)美元，承擔(dān)了表觀遺傳特征與監(jiān)測(cè)和“七天生物防御”2 項(xiàng)項(xiàng)目的研究；G-Con 公司，獲資助4 000 萬(wàn)美元，承擔(dān)了H1N1 加速項(xiàng)目的研究；巴特爾紀(jì)念研究所，獲資助3 527 萬(wàn)美元，承擔(dān)了建筑物免疫和SIGAMA +傳感器項(xiàng)目2 項(xiàng)項(xiàng)目的研究。其他獲得經(jīng)費(fèi)資助較多的機(jī)構(gòu)還有范德堡大學(xué)、麻省理工學(xué)院和加拿大Abcellera 公司等。

3 DARPA生物防御科研項(xiàng)目特點(diǎn)

DARPA 的科研項(xiàng)目凝聚了來(lái)自全球高水平科研院所、大型企業(yè)等力量，注重開展創(chuàng)新性研究以形成對(duì)其他國(guó)家的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，促進(jìn)相關(guān)研究領(lǐng)域的革命性與顛覆性進(jìn)步。生物防御研究作為DARPA近年來(lái)重點(diǎn)關(guān)注的領(lǐng)域之一，其相關(guān)科研項(xiàng)目研究主要呈現(xiàn)出以下特點(diǎn)。

3.1 強(qiáng)調(diào)防御關(guān)口前移，提高生物監(jiān)測(cè)能力

新發(fā)突發(fā)感染性疾病及生物恐怖主義等生物威脅能夠在短時(shí)間內(nèi)造成大量人員傷亡，因此及時(shí)、有效的生物監(jiān)測(cè)能夠?yàn)樯锓烙鶛C(jī)構(gòu)快速反應(yīng)贏得寶貴時(shí)間，國(guó)家層面強(qiáng)大的生物監(jiān)測(cè)體系也可對(duì)潛在生物戰(zhàn)或生物恐怖襲擊起到震懾作用[11-12]。DARPA 歷來(lái)重視以生物傳感器技術(shù)為代表的生物監(jiān)測(cè)類項(xiàng)目的部署，以提高美國(guó)生物防御體系的預(yù)警監(jiān)測(cè)能力。早在1997 年“生物戰(zhàn)防御”項(xiàng)目單元啟動(dòng)時(shí)，生物傳感器技術(shù)就是DARPA 生物防御科研項(xiàng)目的重點(diǎn)研究領(lǐng)域之一，2000 年以前DARPA 部署有“生物傳感器技術(shù)”和“基于組織的生物傳感器”等項(xiàng)目。2000—2019 年，DARPA生物防御科研項(xiàng)目共立項(xiàng)47 項(xiàng)，其中生物監(jiān)測(cè)相關(guān)項(xiàng)目有14 項(xiàng)，約占所有項(xiàng)目的1/3。如2004 年DARPA 部署的“威脅戰(zhàn)劑云戰(zhàn)術(shù)攔截與應(yīng)對(duì)”項(xiàng)目，旨在1 min 內(nèi)遠(yuǎn)距離探測(cè)、鑒別和識(shí)別空中化學(xué)或生物戰(zhàn)劑威脅，并在威脅云團(tuán)到達(dá)目標(biāo)之前實(shí)施干預(yù)措施并及時(shí)清除；2009 年8 月，DARPA 宣布開展“抗體技術(shù)項(xiàng)目”以開發(fā)能夠在惡劣環(huán)境條件下工作的基于抗體的傳感器，2012 年該項(xiàng)目取得一定研究成果，之后將該技術(shù)移交到了美國(guó)國(guó)防部的“關(guān)鍵試劑計(jì)劃”，在成果展示階段，該項(xiàng)目研發(fā)的抗體傳感器能夠在70 ℃條件下連續(xù)正常工作48 h；2017 年及2018 年DARPA 相繼部署的“先進(jìn)植物技術(shù)”和“持續(xù)性水生生物傳感器”項(xiàng)目，希望分別利用陸生生物（在該項(xiàng)目中專指植物）和海洋生物實(shí)現(xiàn)對(duì)來(lái)自陸地和海洋環(huán)境中的包含生物威脅在內(nèi)的各種環(huán)境威脅的探測(cè)預(yù)警。

3.2 強(qiáng)調(diào)研究的廣譜性，提高抵御未知威脅能力

DARPA 科研項(xiàng)目追求以最低的技術(shù)成本實(shí)現(xiàn)最高的目標(biāo)需求。隨著人類社會(huì)與自然環(huán)境的接觸日益頻繁，生物技術(shù)進(jìn)步帶來(lái)的技術(shù)濫用誤用風(fēng)險(xiǎn)不斷升級(jí)，結(jié)合美軍在全球各地部署的實(shí)際情況，DARPA 認(rèn)為美國(guó)未來(lái)面臨的生物威脅很可能是未知且復(fù)雜多變的。如何以廣譜性研究抵御各類已知或未知生物威脅一直是DARPA 的技術(shù)追求之一。例如，其“生物戰(zhàn)防御”項(xiàng)目單元最開始部署的“非常規(guī)病原體應(yīng)對(duì)”項(xiàng)目旨在打破“一菌一藥”（One bug-One drug）的模式，實(shí)現(xiàn)生物威脅病原體的廣譜應(yīng)對(duì)；“基于組織的生物傳感器”項(xiàng)目旨在創(chuàng)造能夠?qū)θ魏斡泻Σ≡w發(fā)出警告的傳感器，而不是針對(duì)單一特定的病原體。針對(duì)病毒類病原體存在較高突變率、易對(duì)現(xiàn)有療法產(chǎn)生耐藥性的問題，2015年DARPA 部署了“干擾和共同預(yù)防及治療”項(xiàng)目，旨在使用治療性干擾顆粒（Therapeutic Interfering Particles，TIPs）作為應(yīng)對(duì)快速進(jìn)化的病毒類病原體的療法，從而為埃博拉、寨卡和基孔肯亞等快速進(jìn)化的病毒提供新的廣譜療法，并提供一種可隨時(shí)應(yīng)對(duì)經(jīng)過基因工程改造的病毒威脅的平臺(tái)技術(shù)。

3.3 強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)化立項(xiàng)、注重平臺(tái)化研發(fā)

系統(tǒng)化立項(xiàng)是DARPA 應(yīng)對(duì)生物威脅的重要手段，具有創(chuàng)新性、可按需配置的技術(shù)平臺(tái)研發(fā)是DARPA 生物防御研究的核心要求。例如，2001 年前后，為應(yīng)對(duì)生物恐怖分子對(duì)軍隊(duì)及重要機(jī)構(gòu)建筑設(shè)施造成的威脅，DARPA 部署了“建筑物防護(hù)”項(xiàng)目，以改進(jìn)建筑物的基礎(chǔ)設(shè)施（如空調(diào)系統(tǒng)等），提高建筑物對(duì)化學(xué)和生物戰(zhàn)劑氣溶膠攻擊的抵御能力?！疤烤亦]件”事件發(fā)生后，針對(duì)該事件暴露的美國(guó)在生物威脅應(yīng)對(duì)行動(dòng)中的不足，DARPA 陸續(xù)部署了與“建筑物防護(hù)”項(xiàng)目配套的數(shù)項(xiàng)項(xiàng)目，包括2002 年部署的“基于二氧化氯的建筑物生物戰(zhàn)劑污染清除”項(xiàng)目、用于應(yīng)對(duì)郵件系統(tǒng)可能發(fā)生的生物戰(zhàn)劑污染的“高級(jí)門戶安全”項(xiàng)目、“建筑物保護(hù)工具包”項(xiàng)目和2004 年部署的“建筑物防護(hù)傳感器”項(xiàng)目等。

2010 年，為控制天然或人工合成生物威脅劑的傳播，DARPA 圍繞“兼具預(yù)防和治療的自動(dòng)診斷技術(shù)”項(xiàng)目陸續(xù)部署了涵蓋核酸疫苗技術(shù)平臺(tái)、靶向給藥工具、即時(shí)診斷技術(shù)、便攜式診斷平臺(tái)和大規(guī)模被動(dòng)免疫技術(shù)平臺(tái)的一系列項(xiàng)目。具體包括以下5 個(gè)項(xiàng)目。（1）2010 年部署的“控制細(xì)胞機(jī)制-疫苗”項(xiàng)目旨在研發(fā)基于核酸疫苗的通用技術(shù)平臺(tái)。2011 年，由In-Cell-Art、賽諾菲·巴斯德（Sanofi Pasteur）和 CureVac 3 家公司組成的RNArmor Vax團(tuán)隊(duì)承擔(dān)了該項(xiàng)目的研究工作，并獲得了3 310 萬(wàn)美元資助。（2）2010 年部署的“控制細(xì)胞機(jī)制-診斷與治療”項(xiàng)目旨在研發(fā)基于哺乳動(dòng)物的細(xì)胞工程化，從而研發(fā)靶向給藥和活體診斷的新型工具。同年，由麻省理工學(xué)院、BBN 科技公司、科羅拉多大學(xué)博爾德分校和波士頓大學(xué)的研究人員組成的團(tuán)隊(duì)參與了該項(xiàng)目的研究；2014 年，美國(guó)懷海德生物醫(yī)學(xué)研究所的研究人員在該項(xiàng)目的資助下，開展研究了紅細(xì)胞攜帶遞送技術(shù)，可以使人的紅細(xì)胞遞送解毒劑等藥物到達(dá)全身[13]。（3）2011 年部署的“兼具預(yù)防和治療的自動(dòng)診斷技術(shù)：按需診斷-即時(shí)診斷”項(xiàng)目旨在研發(fā)一種集生物樣本采集與存儲(chǔ)、高效分子識(shí)別的診斷平臺(tái)；2013 年，在該項(xiàng)目的資助下，加拿大多倫多大學(xué)的研究人員開發(fā)了一種用于病原體檢測(cè)的芯片，并證明了其能夠成功分析未純化的樣本，并準(zhǔn)確鑒別病原體[14]。（4）2011 年部署的“兼具預(yù)防和治療的自動(dòng)診斷技術(shù)：按需診斷-有限資源配置”項(xiàng)目旨在開發(fā)一種可以讓作戰(zhàn)人員在資源有限的環(huán)境中使用的便攜式診斷平臺(tái)；2013 年3 月，加州理工學(xué)院獲得了該項(xiàng)目1 515 萬(wàn)美元的資助，用于研發(fā)數(shù)字化滑動(dòng)芯片平臺(tái)，以實(shí)現(xiàn)在資源有限地區(qū)進(jìn)行生物威脅劑的分析。（5）2012 年部署的“兼具預(yù)防和治療的自動(dòng)診斷技術(shù)：預(yù)防環(huán)境和傳染病威脅措施”項(xiàng)目探索具有創(chuàng)新性的大規(guī)模被動(dòng)免疫策略，開發(fā)基于核酸治療劑或疫苗遞送的平臺(tái)技術(shù)。2014 年，美國(guó)圣迭戈Ichor Medical Systems 公司獲得了2 020 萬(wàn)美元的資助，以進(jìn)行TriGrid 電穿孔系統(tǒng)的開發(fā)和臨床評(píng)估，該電穿孔系統(tǒng)基于DNA 的抗體遞送平臺(tái)，用于生產(chǎn)基于被動(dòng)免疫預(yù)防的保護(hù)性抗體；2013 年，莫德納公司獲得了2 500 萬(wàn)美元的資助，用于研究和建立其mRNA 疫苗開發(fā)平臺(tái)。

3.4 強(qiáng)調(diào)快速反應(yīng)，可按需配置能力

生物防御類治療劑及疫苗的快速和大規(guī)模生產(chǎn)是抵御生物威脅的直接手段，是生物防御能力建設(shè)的重要組成部分[15]。DARPA 高度重視生物防御藥物和疫苗的快速大規(guī)模生產(chǎn)和按需配置的能力。2006 年部署的“加速藥品生產(chǎn)”項(xiàng)目旨在利用基于植物的新型生產(chǎn)平臺(tái)，在12 周內(nèi)生產(chǎn)出300 萬(wàn)劑符合良好生產(chǎn)規(guī)范的疫苗或單克隆抗體。2013 年5 月，DARPA 啟動(dòng)的“快速威脅評(píng)估”項(xiàng)目，旨在開發(fā)新型高通量方法和工具，在30 d 內(nèi)闡明生物威脅劑、藥物或疫苗影響細(xì)胞功能的分子機(jī)制，以縮短評(píng)估藥物療效和毒性所需的時(shí)間，從而加快新型治療劑或疫苗的審批。2016 年部署的“普羅米修斯”項(xiàng)目旨在患者接觸病原體后的24 h 內(nèi)確定特異性生物標(biāo)志物，以預(yù)測(cè)個(gè)體是否具有傳染性。2017 年部署的“大流行病預(yù)防平臺(tái)”項(xiàng)目旨在開發(fā)一個(gè)綜合技術(shù)平臺(tái)，在病原體識(shí)別后60 d 內(nèi)實(shí)現(xiàn)有效的基于核酸的治療劑或疫苗的快速研發(fā)、生產(chǎn)、測(cè)試和分發(fā)。2019 年部署的“全球核酸按需制備”項(xiàng)目旨在24 h 內(nèi)快速生產(chǎn)、配制和包裝數(shù)百種核酸治療劑。2019 年部署的“利用基因編輯技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)”項(xiàng)目計(jì)劃將基因編輯元件整合到分布式生物檢測(cè)器中，針對(duì)新發(fā)突發(fā)病原體進(jìn)行快速診斷，開發(fā)一種能夠一次性篩查10 種病原體或宿主生物標(biāo)志物的手持式檢測(cè)設(shè)備和一個(gè)能同時(shí)篩查超過1 000 個(gè)臨床和環(huán)境樣本的大規(guī)模多重檢測(cè)平臺(tái)，并要求兩個(gè)部分的研究均可以快速重新配置，以適應(yīng)不斷變化的生物威脅。2019 年部署的“個(gè)性化保護(hù)生物系統(tǒng)”項(xiàng)目旨在開發(fā)一種輕便、靈活的防護(hù)裝備，以抵御美軍在不同環(huán)境中遇到的生物化學(xué)威脅。

3.5 強(qiáng)調(diào)場(chǎng)景化試驗(yàn)、基地化測(cè)試

復(fù)雜的作戰(zhàn)環(huán)境和多元化的生物威脅對(duì)于生物防御研究提出了更高的要求，在研究中如何模擬遭受生物襲擊的實(shí)際場(chǎng)景，并在實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行有效測(cè)試是DARPA 生物防御研究的關(guān)注點(diǎn)之一?；诟黝愋蛨?chǎng)景化試驗(yàn)和基地化測(cè)試的研究方式源自DARPA 科研項(xiàng)目緊貼作戰(zhàn)和生物防御實(shí)際的研究理念。在大部分項(xiàng)目的預(yù)先計(jì)劃中，DARPA 均明確了項(xiàng)目研發(fā)過程中各階段的里程碑指標(biāo)以及場(chǎng)景化試驗(yàn)與相關(guān)定量化指標(biāo)演示，部分項(xiàng)目還確立了基地化的實(shí)地測(cè)試點(diǎn)。例如，2001 年部署的“建筑物免疫”項(xiàng)目包含4 個(gè)技術(shù)領(lǐng)域，分別為“集成系統(tǒng)試驗(yàn)”“技術(shù)開發(fā)”“全尺寸演示”“建筑保護(hù)工具箱”。其中，“集成系統(tǒng)試驗(yàn)”技術(shù)領(lǐng)域致力于在全尺寸搭建的試驗(yàn)平臺(tái)中設(shè)計(jì)、開發(fā)、實(shí)施、測(cè)試和優(yōu)化整個(gè)系統(tǒng)架構(gòu)。該技術(shù)領(lǐng)域研究在美國(guó)能源部下屬的內(nèi)華達(dá)試驗(yàn)場(chǎng)和亞拉巴馬州的麥克萊倫堡陸軍基地進(jìn)行了測(cè)試?！叭叽缪菔尽奔夹g(shù)領(lǐng)域在美國(guó)密蘇里州的倫納德伍德堡陸軍訓(xùn)練基地進(jìn)行演示。2018 年部署的“SIGMA +傳感器”項(xiàng)目旨在開發(fā)探測(cè)生物、化學(xué)和爆炸物威脅的新型傳感器網(wǎng)絡(luò)，2019 年，該項(xiàng)目以印第安納波利斯賽車場(chǎng)為測(cè)試基地進(jìn)行了數(shù)次測(cè)試，2020 年在美國(guó)猶他州陸軍杜格威試驗(yàn)場(chǎng)和新澤西州的機(jī)場(chǎng)、汽車站、火車站和碼頭等地實(shí)現(xiàn)了各種場(chǎng)景的項(xiàng)目試驗(yàn)。

3.6 強(qiáng)調(diào)項(xiàng)目研發(fā)的延續(xù)性

DARPA 生物防御科研項(xiàng)目的部署致力于滿足具體作戰(zhàn)任務(wù)需求或應(yīng)對(duì)特定生物威脅，但各個(gè)項(xiàng)目之間并不是完全獨(dú)立的，而是具有延續(xù)性。這種延續(xù)性主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：一方面體現(xiàn)在項(xiàng)目資助的延續(xù)性。以DARPA 資助莫德納公司開展mRNA 疫苗為例，莫德納公司成立于2010 年，主要專注于mRNA 疫苗技術(shù)的研究。2013 年，莫德納公司獲得了DARPA 部署的“兼具預(yù)防和治療的自動(dòng)診斷技術(shù)：預(yù)防環(huán)境和傳染病威脅措施”項(xiàng)目2 500 萬(wàn)美元的資助，用于研究和開發(fā)其mRNA疫苗開發(fā)平臺(tái)；2019 年，莫德納公司陸續(xù)公布了其研發(fā)的針對(duì)寨卡病毒的mRNA-1893 疫苗和針對(duì)基孔肯雅病毒的mRNA-1944 疫苗的研究進(jìn)展[16]；2020 年該公司研發(fā)的針對(duì)新型冠狀病毒的mRNA-1273 疫苗在美國(guó)獲批上市；2020 年10 月，該公司又獲得了DARPA“全球核酸按需制備”項(xiàng)目5 600 萬(wàn)美元的資助，以開發(fā)快速移動(dòng)式核酸疫苗生產(chǎn)平臺(tái)。這些研究成果的背后均有來(lái)自DARPA 的支持。另一方面體現(xiàn)在各個(gè)項(xiàng)目部署之間的延續(xù)性。DARPA 在之前部署的“復(fù)雜環(huán)境下的生物魯棒性”項(xiàng)目取得一定研究進(jìn)展的情況下，于2016 年啟動(dòng)了針對(duì)農(nóng)業(yè)領(lǐng)域合成生物學(xué)應(yīng)用以及生物威脅的“加速農(nóng)業(yè)工程”項(xiàng)目。該項(xiàng)目后來(lái)演化形成了3 個(gè)項(xiàng)目，分別為2016 年部署的“昆蟲聯(lián)盟”項(xiàng)目、2017 年部署的“先進(jìn)植物技術(shù)”項(xiàng)目和2018 年部署的“持續(xù)性水生生物傳感器”項(xiàng)目。

4 結(jié)語(yǔ)

作為美國(guó)國(guó)防部下屬重要軍事技術(shù)研究項(xiàng)目資助管理機(jī)構(gòu)，DARPA 從20 世紀(jì)90 年代著眼影響國(guó)家安全與軍事安全的重大生物威脅，聚焦生物防御相關(guān)領(lǐng)域的前沿技術(shù)，部署了一系列涵蓋生物防御研究的前瞻性、創(chuàng)新性科研項(xiàng)目，經(jīng)過20 余年的不斷發(fā)展，形成了布局全面、特點(diǎn)鮮明和日趨成熟的生物防御研究體系，逐漸成為美國(guó)生物防御科技支撐體系的重要一環(huán)。

當(dāng)前，中國(guó)面臨的生物安全風(fēng)險(xiǎn)因素眾多，生物安全面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，但生物安全領(lǐng)域科技創(chuàng)新能力發(fā)展存在短板與不足。面向未來(lái)，中國(guó)亟須結(jié)合自身國(guó)情和生物防御實(shí)際，加強(qiáng)生物防御相關(guān)研究，以生物防御能力建設(shè)為牽引，以生物防御關(guān)鍵核心技術(shù)攻關(guān)為抓手，科學(xué)構(gòu)建中國(guó)生物防御科技支撐體系。DARPA 研究被譽(yù)為全球科技創(chuàng)新的“風(fēng)向標(biāo)”，中國(guó)生物防御科研項(xiàng)目管理部門和相關(guān)科研人員應(yīng)及時(shí)關(guān)注DARPA 生物防御科研項(xiàng)目的立項(xiàng)動(dòng)態(tài)，密切跟蹤其相關(guān)技術(shù)與產(chǎn)品的研究進(jìn)展，科學(xué)研判DARPA 生物防御研究的未來(lái)走向和重點(diǎn)技術(shù)領(lǐng)域，同時(shí)結(jié)合中國(guó)生物防御需求，積極借鑒DARPA 生物防御科研項(xiàng)目在創(chuàng)新資助機(jī)制、先進(jìn)研發(fā)理念和顛覆性科研思路等方面的經(jīng)驗(yàn)，促進(jìn)中國(guó)生物防御研究創(chuàng)新性發(fā)展，不斷完善中國(guó)生物防御科技支撐體系。

美國(guó)DARPA 生物防御科研項(xiàng)目部署情況與管理模式值得中國(guó)參考與借鑒，但其部署的一些項(xiàng)目存在較高的生物安全風(fēng)險(xiǎn)，包括實(shí)驗(yàn)室生物安全風(fēng)險(xiǎn)以及被蓄意利用的風(fēng)險(xiǎn)，如2016 年部署的“安全基因”項(xiàng)目、“昆蟲聯(lián)盟”項(xiàng)目和2018 年部署的“預(yù)防新發(fā)病原體威脅”項(xiàng)目等，需要對(duì)其生物安全風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行認(rèn)真分析與研判。